高慧 綜述 李春江 審校

(中國(guó)人民解放軍第202醫(yī)院，遼寧沈陽110812)

絕經(jīng)是女性一生中重要的經(jīng)歷階段。絕經(jīng)是指女性隨著年齡的增加，卵巢功能完全衰竭，月經(jīng)永久性停止的生理現(xiàn)象。目前中國(guó)女性的平均壽命為77歲，平均絕經(jīng)年齡為49.5歲。在血液循環(huán)中，雌激素與血壓、血漿內(nèi)皮素、NO的生物活性、動(dòng)脈彈性以及血漿中的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯的濃度密切相關(guān)[1]。

冠心病是炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激導(dǎo)致的一種慢性疾病。它的病理生理基礎(chǔ)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化造成的管腔狹窄，使得心肌缺血缺氧從而引起一系列的臨床癥狀。絕經(jīng)后女性冠心病的發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成往往伴有血脂的異常，女性在絕經(jīng)后，隨著體內(nèi)雌激素的逐漸減少，脂質(zhì)代謝發(fā)生紊亂，表現(xiàn)為總膽固醇、甘油三酯、LDL-C等指標(biāo)的升高，HDL-C等指標(biāo)的降低。

1 雌激素影響血脂的機(jī)制

內(nèi)源性雌激素是脂類代謝和脂質(zhì)氧化的重要調(diào)節(jié)因素。內(nèi)源性雌激素可直接影響脂質(zhì)在肝臟的合成，也可通過降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加NO的生物活性，間接地完成上述調(diào)節(jié)作用。雌激素含有酚類結(jié)構(gòu)，具有強(qiáng)大的抗氧化活性，因此能有效地防止LDL-C和極低密度脂蛋白(VLDL)的氧化[2]。雌二醇可影響LDL受體的雙向性表達(dá),降低LDL-C的修飾及血管的形成[3]。此外，它還可以增加甾醇-27-羥化酶的活性，進(jìn)而降低LDL-C的產(chǎn)生及顆粒大小。

在動(dòng)脈粥樣硬化性血管病發(fā)展的過程中，雌激素可影響脂蛋白的活性和結(jié)構(gòu)[4]。它對(duì)脂蛋白的化學(xué)修飾效果顯著。有學(xué)者認(rèn)為，雌二醇可通過抑制巨噬細(xì)胞攝取乙?；腖DL-C，進(jìn)而影響清道夫受體的功能[4]。雌激素還可通過阻斷黏附分子如血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1等的表達(dá)，直接干擾早期動(dòng)脈粥樣硬化病變，即脂質(zhì)條紋的形成[4]。另外，雌激素刺激腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇也是一種重要的機(jī)制[5]。它還能刺激肝上HDL-C的合成，抑制清道夫受體B1的表達(dá)，進(jìn)而保護(hù)HDL-C不被清除并延長(zhǎng)在循環(huán)中的半衰期[6]。

2 血脂指標(biāo)的分類及特點(diǎn)

2.1 升高的血脂指標(biāo)

2.1.1 總膽固醇與冠心病

總膽固醇是指所有脂蛋白所含膽固醇之和?？偰懝檀寂c年齡、性別、吸煙、收縮壓等均為預(yù)測(cè)心血管事件的主要危險(xiǎn)因素。據(jù)估計(jì)，每年有260萬人因總膽固醇水平的升高而死亡，占全世界總死亡人數(shù)的4.5%[7]。當(dāng)總膽固醇超過5 mmol/L時(shí)通常認(rèn)為存在高總膽固醇血癥。有研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中有1/3死于該病[7]。女性群體中，平均年齡標(biāo)準(zhǔn)化總膽固醇值為4.76 mmol/L[7]。女性絕經(jīng)后總膽固醇水平開始上升，在絕經(jīng)的前4年內(nèi)增加最為明顯，絕經(jīng)后的6年左右維持在較高的水平。一項(xiàng)關(guān)于性別差異與總膽固醇及發(fā)生心血管事件的研究發(fā)現(xiàn)[8]，血液中總膽固醇每增加1 mmol/L，女性發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加1.2倍，男性增加1.24倍，女性是男性的0.96倍。膽固醇每降低1%，冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低2%。國(guó)外研究報(bào)道，絕經(jīng)后女性在65歲時(shí)冠心病的發(fā)生率與男性相等，在75歲時(shí)超越男性[9]。

2.1.2 LDL-C與冠心病

LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在動(dòng)脈粥樣硬化形成的初始階段，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷，如變性、壞死甚至脫落及功能障礙，使得LDL-C被氧化并沉積在內(nèi)皮下，導(dǎo)致血管內(nèi)皮增厚。當(dāng)LDL-C高于正常值時(shí)，說明有過量的膽固醇堆積在血管壁上。Grundy等[10]研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C水平的增加與冠心病呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系。LDL-C每改變1個(gè)單位，相關(guān)危險(xiǎn)性隨之變化1%。LDL-C是導(dǎo)致動(dòng)脈硬化最主要的脂蛋白，所以傳統(tǒng)血脂管理都以控制LDL-C為首要目標(biāo)。女性在絕經(jīng)后，雌激素減少導(dǎo)致抗氧化酶類減少。由于超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平的降低，女性體內(nèi)出現(xiàn)較強(qiáng)的氧化應(yīng)激，氧化型LDL-C增多，使得絕經(jīng)后女性更易發(fā)生冠心病。故降低LDL-C水平作為防控動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的首要干預(yù)靶點(diǎn)至關(guān)重要。

小而密的LDL-C是LDL的一種亞型。絕經(jīng)期間，小而密的LDL-C與肝上的LDL-C受體親和力下降，氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生更加頻繁，其更易穿透內(nèi)皮細(xì)胞，沉積在血管壁上。當(dāng)卵巢釋放的雌激素減少時(shí)，可觀察到有15%～25%的女性HDL-C水平出現(xiàn)降低，小而密的LDL升高[11]。女性在絕經(jīng)前血液中小而密的LDL-C占5%～7%，但絕經(jīng)后占14%～30%。

2.1.3 甘油三酯與冠心病

甘油三酯主要儲(chǔ)存在脂肪組織中，是肥胖的標(biāo)志物。高甘油三酯血癥是一種多因素疾病，涉及到飲食、肥胖、激素紊亂等環(huán)境及遺傳因素。女性患者中甘油三酯的增加所致冠心病的危險(xiǎn)程度高于男性[12]。流行病學(xué)和臨床研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與冠心病呈正相關(guān)，但甘油三酯導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制尚不明確，而且目前甘油三酯與冠心病之間的關(guān)系仍備受爭(zhēng)議[13]。升高的甘油三酯通常伴有HDL-C的降低，這種組合形式的血脂異常在2型糖尿病患者中非常常見[14]。甘油三酯與冠心病之間的關(guān)系因?qū)DL-C、血糖增加、體重指數(shù)等的綜合分析而減弱[15]，故不能確定高甘油三酯血癥究竟是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素還是冠心病危險(xiǎn)因素(如高血壓、腹型肥胖)存在的一個(gè)指標(biāo)[16]。

2.1.4 非高密度脂蛋白膽固醇與冠心病

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起著重要的作用。Non-HDL-C包含了幾乎所有致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒，如LDL-C、中間密度脂蛋白(IDL)、VLDL、脂蛋白 a[Lp(a)]、乳糜微粒(CM)及乳糜微粒的殘余物、載脂蛋白B(Apo-B)等。它與冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)，可作為 LDL-C 的補(bǔ)充，因此可用來評(píng)估LDL-C 控制達(dá)標(biāo)患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。絕經(jīng)前女性血液中non-HDL-C低于男性，但絕經(jīng)后明顯升高。Non-HDL-C能直接地反映循環(huán)中促動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白顆粒的水平，精確估計(jì)患者的動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)[17]。近來一些薈萃分析顯示，non-HDL-C預(yù)測(cè)冠心病風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值與LDL-C等同，有時(shí)甚至優(yōu)于LDL-C[18]。Non-HDL-C的水平每升高10 mg，冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)的上升趨勢(shì)越明顯。

2.1.5 Apo-B與冠心病

Apo-B是一種提供結(jié)構(gòu)完整性的高分子支架的大蛋白，可包裹在動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白的表面。在動(dòng)脈粥樣硬化病理發(fā)展過程中，血漿中的Apo-B是膽固醇的主要來源。包含Apo-B的脂蛋白(直徑最大可達(dá)到70 nm)，除了可以形成乳糜微粒和大的VLDL，還能夠促進(jìn)粥樣斑塊的形成[19]。每個(gè)LDL顆粒包含一個(gè)Apo-B分子，該分子預(yù)測(cè)缺血性冠心病事件的能力強(qiáng)于LDL-C[20]。因此，Apo-B作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病中的一個(gè)重要因素已被廣泛認(rèn)可。國(guó)外一項(xiàng)全國(guó)婦女健康研究結(jié)果顯示，在最后一次月經(jīng)前后的1年時(shí)間內(nèi)，總膽固醇、LDL-C和Apo-B的水平大幅度增加，與絕經(jīng)期引起的相應(yīng)變化較為一致[21]。Choi等[22]研究除發(fā)現(xiàn)上述結(jié)果外，還發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后期體重指數(shù)<23 kg/m2的女性中Apo-B的水平明顯高于體重指數(shù)≥23 kg/m2的女性。針對(duì)這個(gè)有意思的現(xiàn)象目前尚缺乏合理的解釋。

2.1.6 Lp(a)與冠心病

Lp(a)被認(rèn)為是冠心病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與年齡、性別、吸煙、總膽固醇和血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性較弱。它的結(jié)構(gòu)與LDL相似，由LDL樣顆粒組成，與Apo-A共價(jià)連接，有促進(jìn)血栓形成和致動(dòng)脈粥樣硬化的特性[23]。Lp(a)具有的環(huán)狀結(jié)構(gòu)域與平滑肌細(xì)胞增殖、泡沫細(xì)胞形成和抑制血管生成有關(guān)[23]。氧化化合物，如氧化磷脂，與Apo-B100非共價(jià)結(jié)合，也是Lp(a)導(dǎo)致粥樣硬化的重要介質(zhì)[23]。

許多研究表明Lp(a)濃度的增加與絕經(jīng)有關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)通過外科手術(shù)實(shí)現(xiàn)絕經(jīng)的研究[24]發(fā)現(xiàn)，卵巢切除術(shù)后3個(gè)月，Lp(a)顯著增加。有3～6個(gè)月閉經(jīng)史的女性中Lp(a)的濃度高于圍絕經(jīng)期仍有經(jīng)血的女性[24]。一項(xiàng)納入2 763例年齡<80歲的絕經(jīng)女性的大型研究，經(jīng)調(diào)整多因素變量后，發(fā)現(xiàn)Lp(a)是絕經(jīng)后女性復(fù)發(fā)冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。伴有高膽固醇血癥的絕經(jīng)后女性較LDL-C濃度正常的絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性有更高的Lp(a)水平[26]。歐洲動(dòng)脈粥樣硬化協(xié)會(huì)建議在早發(fā)冠心病家族史、Lp(a)升高家族史、家族性高膽固醇血癥、他汀類藥物治療后復(fù)發(fā)冠心病的人群中檢測(cè)并評(píng)估Lp(a)的水平[27]。Lp(a)的濃度在很大程度上由基因決定(尤其是Apo-A亞型)，生活方式干預(yù)的效果往往不明顯，該論點(diǎn)具有爭(zhēng)議性，但積極治療仍可使絕經(jīng)后婦女Lp(a)的濃度趨于降低。

2.2 降低的血脂指標(biāo)

2.2.1 HDL-C與冠心病

HDL-C具有抗炎、維持內(nèi)皮完整性、延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。HDL-C將動(dòng)脈內(nèi)膜里由巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的泡沫細(xì)胞中的脂質(zhì)帶回肝臟，并隨膽汁排泄，這種膽固醇的逆向運(yùn)輸是HDL-C作為心血管保護(hù)因素的作用機(jī)制。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)[28]，HDL-C與絕經(jīng)后的間隔時(shí)間呈正相關(guān)，在圍絕經(jīng)期水平最低，在絕經(jīng)后10年左右其水平保持相對(duì)穩(wěn)定。女性提早發(fā)生絕經(jīng)會(huì)使HDL-C水平提前下降。這一現(xiàn)象的發(fā)生可能會(huì)導(dǎo)致早期動(dòng)脈粥樣硬化形成并隨著年齡的增長(zhǎng)進(jìn)一步加重，這也是絕經(jīng)后婦女心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因。然而Shahid等[29]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者檢測(cè)HDL-C的水平來預(yù)測(cè)心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的作用十分有限。部分早發(fā)冠心病患者未觀察到HDL-C水平和冠心病之間的反比關(guān)系。另外，通過不同作用機(jī)制的藥物升高HDL-C，并不能防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。

HDL由一系列顆粒大小與結(jié)構(gòu)不均一的脂蛋白組成，病理狀態(tài)下HDL亞組及其組成成分常會(huì)發(fā)生變化。絕經(jīng)導(dǎo)致HDL-C降低，其中主要是HDL2的降低，HDL2對(duì)膽固醇主要起到逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的作用，因此為冠心病的保護(hù)因素；但在絕經(jīng)女性中，這一作用減弱，導(dǎo)致血液中的膽固醇濃度增加。有研究證實(shí)，HDL2的水平越低，冠心病的嚴(yán)重程度越高，病變范圍越廣[30]。HDL3是HDL-C的另一亞型，英國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[31]，絕經(jīng)后的女性血液中HDL-C和HDL2的水平可降低，但HDL3的水平與絕經(jīng)前無明顯差異。

2.2.2 Apo-AI

Apo-AI是Apo-A中含量最多的一種成分，主要由肝臟合成，是HDL主要的載脂蛋白。Apo-AI可反映HDL的水平，其含量的多少與HDL-C水平呈明顯正相關(guān)。它可以促進(jìn)HDL的成熟，激活卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶，還具有吞噬毒性物質(zhì)、抑制炎癥等作用。一項(xiàng)針對(duì)1 015例年齡在34～76歲的女性回顧性研究[32]發(fā)現(xiàn)，與圍絕經(jīng)期女性相比，絕經(jīng)后期總膽固醇、甘油三酯、LDL水平增高，HDL水平降低。在體重指數(shù)<25 kg/m2絕經(jīng)過渡期間的女性中，甘油三酯水平升高明顯，但Apo-AI的水平無顯著變化。體重指數(shù)≥25 kg/m2與體重指數(shù)<25 kg/m2的兩組女性相比，僅Apo-AI和甘油三酯的水平有顯著性差異。

3 激素替代治療

女性體內(nèi)雌激素的受體遍布全身各個(gè)器官，一旦雌激素減少將會(huì)導(dǎo)致一系列的臨床癥狀。因此，對(duì)存在雌激素缺乏的絕經(jīng)后女性補(bǔ)充雌激素、孕激素及雄激素以緩解其更年期癥狀，維持女性生理健康的治療方法即激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)也越來越受到重視[33]。HRT可以增加Lp(a)的濃度[34]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察性研究證實(shí)了HRT的益處[33]。國(guó)外一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與未應(yīng)用激素治療的個(gè)體相比，使用雌激素的患者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)降低了30%，使用雌激素聯(lián)合孕酮治療的患者發(fā)生上述的風(fēng)險(xiǎn)降低了34%[35]，但目前關(guān)于HRT的觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一。一項(xiàng)調(diào)查表明，在非致死性心肌梗死、心絞痛、血運(yùn)重建等心血管事件中，HRT未起到一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的保護(hù)作用，反而腦卒中、靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[36]。綜合大量數(shù)據(jù)，深入分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HRT被建議用在年輕、絕經(jīng)時(shí)間短的女性，且需要聯(lián)合雄激素以適當(dāng)比例小劑量、長(zhǎng)期的經(jīng)皮用藥；并且應(yīng)重視HRT所帶來的不良反應(yīng)[33]。因此，在治療時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把控，綜合考慮HRT的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)，通過適當(dāng)?shù)姆绞?，給予適量的雌激素，使患者受益最大化。

4 總結(jié)

年輕女性由于體內(nèi)雌激素水平較高，故冠心病風(fēng)險(xiǎn)低于男性；但女性絕經(jīng)后發(fā)病率迅速增加，與同齡非絕經(jīng)女性相比，冠心病發(fā)生率增加2倍以上。心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中Framingham是常用的危險(xiǎn)評(píng)分，但該評(píng)分低估了女性心血管病的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的女性。因此這一評(píng)分應(yīng)不斷更新，提升針對(duì)女性心血管事件的判斷。絕經(jīng)女性是冠心病的高危人群，女性在絕經(jīng)后應(yīng)定期檢測(cè)血脂，有針對(duì)性地應(yīng)用調(diào)脂藥物進(jìn)行治療以達(dá)到理想的血脂水平。同時(shí)應(yīng)積極改善生活方式，減少心血管事件的發(fā)生。期待未來有更多的學(xué)者關(guān)注絕經(jīng)女性的血脂健康，制定出針對(duì)女性血脂合理的評(píng)估方法及調(diào)脂治療方案。