劉 堯，饒坤穎綜述，牟曉玲審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶40006；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科，重慶40006）

子宮肉瘤（US）是一組來源于間質(zhì)細(xì)胞的異構(gòu)性腫瘤，據(jù)估計(jì)其年發(fā)病率為（1.5～3.3）/10萬，約占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的1%，占子宮惡性腫瘤的3%～9%[1]。US包括子宮平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、癌肉瘤、腺肉瘤等，其中最常見的是子宮平滑肌肉瘤。

US的總體特點(diǎn)是病情進(jìn)展快、復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差。目前，手術(shù)是US的主要治療手段，推薦行全子宮及雙附件切除（BSO），盆腔淋巴結(jié)切除或輔助性放、化療尚存在爭議。切除卵巢的目的在于消除潛在的卵巢轉(zhuǎn)移可能性。US有不同病理亞型，大多數(shù)病理標(biāo)本顯示雌激素及孕激素受體表達(dá)呈陽性，手術(shù)切除卵巢可以消除內(nèi)源性類固醇激素刺激的腫瘤生長及復(fù)發(fā)[2]，但年輕及絕經(jīng)前患者手術(shù)切除卵巢形成的醫(yī)源性絕經(jīng)所帶來的圍絕經(jīng)期癥狀更明顯、程度更重，相關(guān)的近、遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增大，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。該病的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)，由于藥物及治療方法的改進(jìn)，年輕患者不僅存活率顯著提高，還有保留生育功能的要求[4]。此外，因US非特異性的臨床特點(diǎn)，術(shù)前診斷非常困難，通常是在術(shù)前診斷為良性疾病行手術(shù)治療后才通過病理明確診斷的，可能需要二次手術(shù)切除卵巢。因此，US患者尤其是國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期早期的年輕US患者保留功能治療的問題逐漸引起了全球的關(guān)注。

保留功能治療指保留卵巢（OP）甚至保留子宮的治療，包括保留功能手術(shù)（FSS），內(nèi)分泌治療，放、化療等，F(xiàn)SS是指手術(shù)保留雙側(cè)或一側(cè)卵巢。目前，早期內(nèi)膜癌患者OP的安全性已被廣泛研究[5]，OP需滿足下列條件：（1）年齡小于 40歲；（2）強(qiáng)烈希望保留生育功能；（3）有生育需求；（4）有生育的能力；（5）在腫瘤控制后盡快妊娠；（6）病理確診為低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（LG-ESS）；（7）根據(jù) 2009年 FIGO 分期為ⅠA 期或高度選擇的ⅠB期；（8）依從性好；（9）沒有高效孕激素或其他激素治療的禁忌。由于US發(fā)病率低，US患者OP的證據(jù)主要來源于一些散在的病例報(bào)道及小樣本病例分析[2，4，6-11]。本文通過回顧性分析 US 患者 OP 的相關(guān)報(bào)道，旨在初步探討絕經(jīng)前US患者OP的安全性。

1 子宮平滑肌肉瘤（LMS）

LMS是最常見的US，占子宮惡性腫瘤的1%～2%，且病情進(jìn)展快，即使在早期診斷，預(yù)后仍然不良[9]。LMS多見于40歲以上女性，常表現(xiàn)為不規(guī)則陰道流血、盆腔腫塊、下腹痛[9]，LMS復(fù)發(fā)率為53%～71%，5年總體生存率（OS）為15%～25%，中位生存期為10個(gè)月。Ⅰ期患者的5年OS為51%，Ⅱ期患者為25%，出現(xiàn)盆腔外轉(zhuǎn)移的患者均于5年內(nèi)死亡。

LMS的主要治療為經(jīng)腹全子宮切除術(shù)，如果腫瘤累及子宮外，則行減瘤術(shù)，是否切除卵巢及淋巴結(jié)存在爭議，早期LMS患者可以考慮OP[9]。一些小樣本的回顧性研究評(píng)估了LMS患者OP的安全性，認(rèn)為LMS患者附件受累的概率很低，比較了BSO患者及OP患者，發(fā)現(xiàn)兩組患者的復(fù)發(fā)率和OS結(jié)果相似[9]，然而，這些結(jié)果存在偏倚，且樣本量小，所以，該結(jié)論臨床參考價(jià)值不大。最近的一項(xiàng)研究指出，OP患者與更差的OS或癌癥特異性生存曲線（CSS）無關(guān)，并對(duì)LMS患者進(jìn)行了亞組分析，在控制了年齡和FIGO分期后發(fā)現(xiàn)BSO及OP兩組LMS患者的病死率無明顯差異[12]。

當(dāng)子宮平滑肌腫瘤出現(xiàn)一些可疑的組織學(xué)特征，如壞死、核異型或有絲分裂相，但未達(dá)到LMS的全部診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可診斷為惡性潛能未定的平滑肌腫瘤（STUMP），預(yù)后良好，但需密切隨訪[13]。

2 子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤（EST）

EST是一類罕見來源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤，占所有子宮腫瘤的比例低于1%[14]。2014年WHO根據(jù)子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤的最新分子特點(diǎn)將EST分為子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)、低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤和未分化子宮肉瘤[13]。其中，子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)（ESN）為良性病變。

3 ESN

ESN是罕見的子宮良性腫瘤，發(fā)病年齡31～86歲，平均53歲[15]，通常表現(xiàn)為異常陰道流血，或因其他疾病行子宮切除后偶然發(fā)現(xiàn)。迄今為止已發(fā)表的2篇文獻(xiàn)分別對(duì)ESN隨訪了16.0年和17.8年，結(jié)果顯示未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[15]，因此認(rèn)為OP是可行的，但目前尚無相關(guān)病例的回顧性分析，尚缺乏前瞻性的病例對(duì)照研究進(jìn)一步支持該觀點(diǎn)。

4 低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（LG-ESS）

LG-ESS是第2個(gè)最常見的US[13]，約占子宮惡性腫瘤的 0.2%～1.0%，占 US的 6%～26%[16]。LG-ESS的發(fā)病年齡（20～80歲）與ESN類似[1]，主要見于圍絕經(jīng)期女性（40～55歲），50%以上的患者在絕經(jīng)前診斷[14]，有時(shí)也見于年輕女性和青少年。

LG-ESS是一種生長緩慢且臨床病程呈惰性的腫瘤，當(dāng)腫瘤局限于子宮（FIGOⅠ期）時(shí)，預(yù)后良好，但有晚期復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，甚至有患者初始治療后20～30年仍可能復(fù)發(fā)。一項(xiàng)831例ESS患者的研究顯示，年齡、種族、分期、疾病的分化程度與預(yù)后相關(guān)[16]，其中FIGO分期是影響預(yù)后的最重要因素，手術(shù)分期晚于Ⅰ期，提示預(yù)后不良。Ⅰ期患者的5年OS超過90%，但Ⅲ～Ⅳ期患者下降到 50%[14，16]。

目前，全子宮及雙附件切除是Ⅰ～Ⅱ期LG-ESS患者的主要治療手段[2]，晚期ESS即使有難分解的粘連和浸潤也應(yīng)盡量行完整的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。由于LG-ESS的雌激素和孕激素受體表達(dá)一致，LG-ESS被視為激素依賴性腫瘤[2]，因此，BSO對(duì)停止內(nèi)源性激素的生產(chǎn)起著重要作用。盡管高度推薦使用該手術(shù)方法治療LGESS患者，但年輕患者有生育要求，目前，關(guān)于年輕LGESS患者保留功能性治療的研究報(bào)道較多，但結(jié)果有分歧。

BAI等[6]評(píng)估19例接受肌瘤切除術(shù)的LG-ESS患者，予醋酸甲地孕酮（160～320 mg/d）或促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療5～6個(gè)月，在隨訪期間，5例肌瘤切除患者最終成功生育，但19例LG-ESS患者均復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)研究回顧分析了單中心2001—2015年17例Ⅰ期保留功能的LG-ESS患者，隨訪4～106個(gè)月，平均39個(gè)月，所有患者均存活，所有ⅠA期患者均無復(fù)發(fā)，但ⅠB期患者復(fù)發(fā)率高達(dá)91.0%（10/11），8例患者嘗試妊娠，其中5例成功，后代未見異常[17]。在一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)的病例-對(duì)照研究中，LI等[4]比較了12例OP的絕經(jīng)前患者和相匹配的24例BSO患者，兩組在復(fù)發(fā)率、無進(jìn)展生存率及OS等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在另一項(xiàng)回顧性研究中，AMANT等[7]報(bào)道了絕經(jīng)前FIGO I期LG-ESS患者無論進(jìn)行BSO與否，其復(fù)發(fā)率是相似的。

日本研究者報(bào)道了1例保留功能治療的LG-ESS患者10年期間多次腫瘤復(fù)發(fā)、最后死亡的病例[18]。其他研究也顯示，OP患者可能面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。LI等[4]發(fā)現(xiàn)，與BSO患者22.7%[（10/44）]復(fù)發(fā)率相比，OP的ESS 患者的復(fù)發(fā)率為 100.0%（9/9）[8]。GLOOR[19]報(bào)道了37例行子宮切除及BSO的患者，其復(fù)發(fā)率僅為16%，而保留一側(cè)或雙側(cè)卵巢局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率上升到68%。YOON等[2]報(bào)道，與OP患者相比，BSO的絕經(jīng)前患者的復(fù)發(fā)率更低。然而，BSO與更好的OS無相關(guān)性。

目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）臨床實(shí)踐指南建議要考慮對(duì)LG-ESS患者行二次手術(shù)切除卵巢[20]。另一方面，婦科惡性腫瘤協(xié)會(huì)（GCIG）指出腫瘤較小的年輕女性可以考慮OP[21]。同時(shí)歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南指出并未發(fā)現(xiàn)BSO的附加益處，尤其是對(duì)于絕經(jīng)前婦女[22]。鑒于大多數(shù)高質(zhì)量的研究指出，OP患者有較高的復(fù)發(fā)率，在多個(gè)機(jī)構(gòu)研究進(jìn)一步闡明這個(gè)問題之前應(yīng)避免OP。

5 高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（HG-ESS）

HG-ESS的生物學(xué)行為及預(yù)后介于LG-ESS及未分化子宮肉瘤之間，發(fā)病年齡28～67歲，平均50歲[23]。目前，對(duì)HG-ESS的臨床特點(diǎn)、預(yù)后因素和最佳治療方法所知甚少。大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的ESS患者沒有進(jìn)一步區(qū)分LG-ESS、HG-ESS和未分化子宮肉瘤。此外，HG-ESS的分類一直存在爭議，在2003年以前，有研究學(xué)者通過組織學(xué)特點(diǎn)將ESS分為LG-ESS和HG-ESS。2003年WHO修改了ESS分類，將HG-ESS歸類為未分化子宮肉瘤，后來因?yàn)樵贖G-ESS中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)YWHAEFAM22A/B融合基因。2014年WHO重新引入HG-ESS作為單獨(dú)的分類[23]。

與LG-ESS不同，HG-ESS患者復(fù)發(fā)率更高、復(fù)發(fā)時(shí)間更早（通常小于1年），更有可能因該病而死亡[23]，且HG-ESS患者通常表現(xiàn)為晚期疾病（FIGOⅡ～Ⅳ）[14]。數(shù)據(jù)庫1988—2005年評(píng)估了96例HG-ESS患者[24]，F(xiàn)IGOⅠA期患者的5年OS為51.4%，F(xiàn)IGOⅠB的5年OS為43.5%。另一篇文獻(xiàn)報(bào)道，HG-ESS平均無進(jìn)展生存期為 7～11 個(gè)月，OS 為 11～23個(gè)月[25]。HG-ESS 的治療包括子宮切除術(shù)及BSO，目前尚不清楚絕經(jīng)前HG-ESS患者是否可以O(shè)P。

6 未分化子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（UUS）

UUS是一類高度惡性的腫瘤，發(fā)病非常罕見，約占US的6%[26]，且由于HG-ESS與UUS之間分類的變化，目前所發(fā)表的多數(shù)文獻(xiàn)中UUS包含了部分HG-ESS。UUS主要見于絕經(jīng)后的老年女性，發(fā)病年齡42～75歲，主要表現(xiàn)為絕經(jīng)后子宮出血或子宮外擴(kuò)散。因此，超過60%～70%的患者診斷時(shí)已處于FIGOⅢ～Ⅳ期[25]，超過50%的患者已得于FIGOⅣ期，預(yù)后非常差（生存期小于 2年）[14]。

UUS缺乏特定的分子特點(diǎn)，需排除性診斷，根據(jù)腫瘤分化程度排除了其他相對(duì)多見的高級(jí)別腫瘤[包括LMS、子宮癌肉瘤（MMMT）、橫紋肌肉瘤、過度生長的子宮腺肉瘤（AS）、未分化子宮內(nèi)膜癌和彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤]后才能診斷UUS。

盡管證據(jù)有限，但建議手術(shù)治療UUS，全子宮切除及BSO，淋巴切除是否對(duì)生存有益目前尚不清楚。如果腫瘤廣泛播散，建議行腫瘤減滅術(shù)，殘留病灶對(duì)預(yù)后有負(fù)面影響[25]，肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移應(yīng)考慮切除。

7 MMMT

MMMT又稱“惡性苗勒管混合瘤”，由惡性上皮性及間葉性2種成分組織混合構(gòu)成，發(fā)病年齡40～90歲，平均70歲，臨床表現(xiàn)類似于子宮內(nèi)膜癌，為絕經(jīng)后陰道流血或?qū)m頸口息肉樣腫物脫出。MMMT預(yù)后很差，5年OS為30%，Ⅰ期患者為 50%[27]。MMMT的擴(kuò)散方式與高級(jí)別子宮內(nèi)膜癌類似，早期腫瘤的治療可參照子宮內(nèi)膜癌的治療，包括全子宮、雙附件及盆腔淋巴結(jié)切除，普遍認(rèn)為手術(shù)分期是MMMT最重要的預(yù)后因素，手術(shù)的徹底程度與OS相關(guān)。出現(xiàn)異源性成分是FIGOⅠ期患者預(yù)后不良的指標(biāo)，由于Ⅰ型Ⅰ級(jí)內(nèi)模樣MMMT和LG-ESS對(duì)黃體酮治療的反應(yīng)是相似的，這些相對(duì)惰性疾病可以考慮保留部分或全部生殖功能[5]。

8 AS

AS是一種相對(duì)罕見的婦科腫瘤，約占US的5%～10%，主要見于絕經(jīng)后女性，平均發(fā)病年齡58歲，但在青春期或年輕女性中也有發(fā)生（約占30%）[28]。AS是由良性上皮和間質(zhì)低級(jí)別肉瘤組成的混合瘤，兼有良性和惡性，除非伴肉瘤過生長和肌層浸潤，AS的惡性潛力普遍偏低外，沒有這2個(gè)病理特征的AS患者預(yù)后良好[29]，但仍有5%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，25%患者病死于該病[28]。

全子宮切除是治療AS的首選，目前尚不清楚BSO或淋巴切除是否應(yīng)被納入AS的管理中。AS患者的卵巢受累率相對(duì)低，一項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)BSO的AS患者有任何卵巢轉(zhuǎn)移[10]。CARROL等[11]報(bào)道早期患者的卵巢轉(zhuǎn)移率為8%（5/60），但未觀察到腫瘤卵巢復(fù)發(fā)。然而，考慮到AS的雌激素和孕激素受體常常呈陽性，即使沒有轉(zhuǎn)移，切除卵巢可能對(duì)患者有益，但需權(quán)衡患者的生育要求和醫(yī)源性絕經(jīng)的利弊。

韓國最近一項(xiàng)研究回顧了單中心1998—2014年的31例AS患者，7例未生育患者保留子宮，其中3例患者無病生存，2例腫瘤局限于子宮的患者疾病無進(jìn)展，2例患者疾病復(fù)發(fā)但存活。AS總體復(fù)發(fā)率為16.1%（5/31），其中 4例（80.0%）患者在診斷時(shí)伴肉瘤過生長，單變量分析顯示，復(fù)發(fā)與肉瘤過生長相關(guān)（OR=13.3，P=0.027）[30]。美國的一項(xiàng)分析回顧了 162 例 AS 患者[12]，發(fā)現(xiàn)OP和BSO兩組患者之間在OS或CSS上無明顯差異。年輕的AS患者似乎可以選擇OP，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究，尤其是伴肉瘤過生長的患者。

9 結(jié) 語

綜上所述，腫瘤分期是US最重要的預(yù)后因素，早期年輕LMS患者在充分知情同意下可考慮OP，但需密切隨訪。理論上STUMP和ESN可考慮OP，但目前尚無相關(guān)研究。LG-ESS呈惰性，F(xiàn)IGOⅠ期患者預(yù)后良好，雖然內(nèi)分泌治療有緩解作用，但LG-ESS有晚期復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，OP患者似乎有較高的復(fù)發(fā)率，在進(jìn)一步闡明這個(gè)問題之前應(yīng)避免OP，對(duì)已生育患者來說，子宮切除及BSO可能是更好的選擇，若年輕未生育患者有強(qiáng)烈OP意愿，需密切隨訪，在生育后，建議行子宮切除及BSO。由于分類的變更，既往多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的UUS包含部分HG-ESS病例，目前尚無絕經(jīng)前HG-ESS/UUS患者OP的相關(guān)研究，但考慮到HG-ESS/UUS臨床進(jìn)展快，多數(shù)患者在診斷時(shí)已處于疾病晚期，且預(yù)后差，建議不輕易考慮OP。癌肉瘤預(yù)后很差，出現(xiàn)異源性成分是FIGOⅠ期患者預(yù)后不良的指標(biāo)，MMMT主要見于絕經(jīng)后女性，患者對(duì)OP的需求低，且多數(shù)患者在診斷時(shí)已處于晚期，預(yù)后差，不建議采用OP，如果患者確實(shí)有OP的意愿，Ⅰ型Ⅰ級(jí)內(nèi)模樣MMMT對(duì)高效孕激素治療的反應(yīng)較好，這些相對(duì)惰性的早期MMMT可以考慮OP；沒有肉瘤的過生長和肌層浸潤的AS患者預(yù)后良好，年輕的Ⅰ期AS患者似乎可以考慮OP，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究，尤其是伴肉瘤過生長的患者。

目前的研究還存在局限，現(xiàn)有的文獻(xiàn)均是回顧性研究，如果BSO組的患者使用激素替代療法，不能評(píng)估預(yù)后情況。術(shù)中出現(xiàn)的卵巢外觀異?？赡芘cUS無關(guān)，影響是否行BSO/單側(cè)附件切除術(shù)（USO）的決定?；颊呤中g(shù)史和手術(shù)步驟的具體細(xì)節(jié)信息不全，不能從中排除既往經(jīng)歷了BSO或USO的患者。最后，沒有進(jìn)行病理學(xué)檢查核實(shí)，可能存在誤分類。此外，由于疾病罕見，進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究難度大，目前鮮見有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，未來需要多機(jī)構(gòu)、多中心合作進(jìn)一步闡明LMS、LG-ESS或AS患者OP的安全性。