李明，謝春，賴若梅，楊新平，盧玉華，敖志文

(江西省宜春市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，宜春 336000)

血栓性血小板減少性紫癜 (TTP)是一種嚴重的血栓性微血管疾病，起病急，發(fā)展迅速，若治療不及時，死亡率高達90%，對于急性TTP首選的治療方案為血漿置換（PEX）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素，大多數(shù)患者能達到緩解，但是仍有約10%-20%的患者治療不理想。自身免疫功能紊亂是TTP的發(fā)病基礎(chǔ)，因此在血漿置換的基礎(chǔ)上尋求免疫抑制治療可有望進一步提高療效?，F(xiàn)就我院1例使用利妥昔單抗治療的病例并復(fù)習相關(guān)文獻，探討利妥昔單抗在TTP中的使用劑量、使用時機及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料 患者，女，44歲，急性起病，因皮膚瘀點、瘀斑1周入院，1周來出現(xiàn)皮膚瘀斑，感乏力明顯，無發(fā)熱、畏寒、頭痛、腹痛、黃疸及骨關(guān)節(jié)疼痛等，外院查血小板計數(shù)為11×109/L，為進一步診治入院，入院2h后始出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.0℃并伴意識紊亂，行為失常，表現(xiàn)為自訴缺氧，呼吸急促，胸悶，煩躁不安，處于慌張狀態(tài)，言語混亂及一過性視力喪失，持續(xù)數(shù)分鐘后上述癥狀緩解。頭顱CT未見出血征象，血常規(guī)示白細胞4.5×109/L、血紅蛋白 90g/L、血小板 12×109/L，網(wǎng)織紅 5.65%；肝功能總膽紅素 51μmol/L、間接膽紅素 29.6μmol/L、乳酸脫氫酶1588IU/L，肌酐測定138.4μmol/L，尿蛋白++，抗人球蛋白試驗陰性；凝血功能：凝血酶原時間（PT）14.8s、活化部分凝血活酶時間（APTT）43.5s、纖維蛋白原（Fbg）2.5g/L、D 二聚體 50.2ng/ml；ANA，ANA譜及ANCA均陰性、流行性出血熱抗體陰性、骨髓檢查提示紅系增生活躍，巨核細胞數(shù)量增多，綜合患者臨床特點為：⑴溶血性貧血；⑵血小板計數(shù)（PLT）＜100×109/L；⑶發(fā)熱，體溫 38℃；⑷神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；⑸腎臟損害，符合TTP診斷的五聯(lián)征，立即給予連續(xù)行血漿置換4次 （置換量3000ml/次）并給予甲潑尼龍1g/d(1-3d)沖擊治療，患者精神癥狀消失，血小板回升60×109/L，皮膚瘀斑明顯減少，LDH水平下降，腎功能改善，血漿置換改為隔日1次，置換量仍為3000ml/次，隨后患者血小板又很快下降，并出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱表現(xiàn)，隨后又進行10次血漿置換，總量約20500ml，并給予人免疫球蛋白沖擊治療20g/d(共3d)，但患者病情持續(xù)進展，神經(jīng)癥狀加重，由間斷的頭痛到神志模糊，出現(xiàn)肢體偏癱，隨后進入昏迷狀態(tài)并發(fā)癲癇樣發(fā)作性抽搐，血小板計數(shù)始終維持在10-15×109/L，乳酸脫氫酶：1275IU/L，考慮為難治性TTP。

1.2治療方案 誘導(dǎo)緩解：第1，3，7和14d使用，每次劑量為375mg/m2。利妥昔單抗使用24h后行PE。維持治療：利妥昔單抗100mg/次，每周1次，治療4周，此后每3個月1次，期間復(fù)查血常規(guī)、網(wǎng)織紅、肝腎功能及乳酸脫氫酶，作為療效判斷指標。

2　結(jié)果

患者于2013年8月22日起給予利妥昔單抗600mg/次治療，8月 30 日（＋9 日）PLT 升至 34×109/L，9 月 5 日（+15 日）PLT 恢復(fù)至 98.4×109/L），患者神志恢復(fù)，但多次復(fù)查血常規(guī)PLT均波動于50×109/L-90×109/L之間，繼續(xù)給予小劑量利妥昔單維持治療，4周利妥昔單抗治療結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、網(wǎng)織紅、肝腎功能及乳酸脫氫酶均正常，此后血小板計數(shù)仍時有降低，波動于78×109/L-150×109/L之間，每3個月給予利妥昔單抗維持治療1年，復(fù)查血小板計數(shù)正常，未出現(xiàn)相關(guān)后遺癥表現(xiàn)，隨訪至今病情穩(wěn)定未見復(fù)發(fā)。

3　討論

TTP是血液系統(tǒng)急危重癥，主要發(fā)病機制是體內(nèi)廣泛的微血管內(nèi)皮細胞受損，引發(fā)大量的超大分子血管性血友病因子(ul-vWF)多聚體形成，同時vWF裂解蛋白酶活性(ADAM TS13)缺乏從而使超大分子vWF多聚體不能被裂解，導(dǎo)致血小板的粘附與聚集能力顯著增加，形成血小板血栓，造成各重要臟器組織缺氧、壞死及功能障礙，紅細胞通過阻塞的微血管時發(fā)生機械損傷，出現(xiàn)溶血，導(dǎo)致TTP的發(fā)病。

目前研究證實，特發(fā)性TTP患者體內(nèi)可檢出ADAMTS13抗體或和VWF-CP抗體，是主要的臨床類型[1]，上述高水平抗體的持續(xù)存在及Th17細胞的失衡可能是TTP患者對血漿置換反應(yīng)不佳及易復(fù)發(fā)的原因之一[2，3]，張榮艷等[4，5]采用血漿置換+大劑量激素方案治療，仍有約10%患者死亡及進展，基于TTP的自身免疫異常是其病理基礎(chǔ)，因此血漿治療的作用可能只是暫時的，給予免疫抑制治療可望提高長期療效及改善預(yù)后。

目前還沒有關(guān)于免疫抑制藥物治療獲得性TTP的隨機對照試驗。無論是人免疫球蛋白、環(huán)孢素、長春新堿還是環(huán)磷酰胺均未顯示出明顯的益處[6-8]。在免疫抑制劑中，利妥昔單抗可抑制和耗竭B淋巴細胞，從而清除體內(nèi)發(fā)生異常免疫反應(yīng)的B淋巴細胞，減少ADAMTS13抗體的產(chǎn)生，已被廣泛應(yīng)用于治療B淋巴細胞功能異常相關(guān)的自身免疫性疾病，在多數(shù)病例報道中，急性難治和/或復(fù)發(fā)TTP經(jīng)利妥昔單抗治療后臨床緩解達到87%-100%，復(fù)發(fā)率約為10%，且復(fù)發(fā)后再次緩解率高[9，10]，Ling等[1]用利妥昔單抗治療TTP患者13例，隨訪13-84個月，緩解率為92%，均未發(fā)生復(fù)發(fā)，未觀察到利妥昔單抗相關(guān)的嚴重不良反應(yīng)，Chemnitz JM等[7]也對10例難治復(fù)發(fā)的TTP患者使用了利妥昔單抗，取得了100%緩解，中位持續(xù)緩解時間30個月，其中2例患者出現(xiàn)2-3次復(fù)發(fā)，再次使用利妥昔單抗并聯(lián)合血漿置換均取得緩解。多數(shù)小樣本分析及病例報道中血小板普遍恢復(fù)時間發(fā)生于首劑給藥后的第6-30d（中位時間14.4d）[3]。

利妥昔單抗的使用的最佳劑量、給藥時間、維持治療方法仍未有明確的共識。目前最常用的治療劑量為375mg/m2/周，共4周，使用這一劑量主要是參考了免疫性血小板減少癥（ITP）和淋巴瘤的治療方案。由于PE治療時，65%的利妥昔單抗會被清除，因此將利妥昔單抗的給藥頻率提高可能會更加有效[8]。基于上述原因，我們采用了更密集的給藥方式，第1，3，7和14d使用利妥昔單抗375 mg/m2并在利妥昔單抗使用后24h再行血漿置換治療，也有個別病例報告采用了上述的治療方案[9]，均顯示出良好的效果及安全性，Scully M等[10]認為如果TTP患者對利妥昔單抗治療反應(yīng)遲緩，且檢測到ADAM TS13抗體，利妥昔單抗使用頻度可增加至8次，即375mg/m2/周，共8周，但因TTP不同于淋巴瘤，體內(nèi)B淋巴細胞負荷低，有國內(nèi)外學(xué)者[11-13]采用較低劑量、較低強度的利妥昔單抗做為治療方案，方法為利妥昔單抗100mg/次，每周1次共4周，再維持治療4周，共使用8次利妥昔單抗，也同樣取得了非常滿意的療效，PLT在利妥昔單抗治療第1周內(nèi)開始回升，2周左右恢復(fù)至正常水平，同時ADAM TS13抗體和VWP-CP抗體轉(zhuǎn)陰，長期隨訪，均未見復(fù)發(fā)，未見明顯不良反應(yīng)。

利妥昔單抗治療TTP通常耐受性及安全性均良好。利妥昔單抗治療的患者發(fā)生罕見嚴重并發(fā)癥，如間質(zhì)性肺炎，進展性多病灶腦白質(zhì)病、帶狀皮疹橫貫性脊髓炎、腦炎、截癱、乙型肝炎再激活和心臟毒性等。這些并發(fā)癥在接受利妥昔單抗治療的TTP病例及隨防中均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥的報告。

Froissart A等[13]把利妥昔單抗做為TTP的一線治療方法，結(jié)果顯示，使用利妥昔單抗患者能縮短緩解時間，血漿置換量也減少，復(fù)發(fā)率明顯降低，另外最近的一項前瞻性多中心的開放式二期臨床研究[14]也對利妥昔單抗做為一線治療進行了安全性和有效評價，研究結(jié)論認為利妥昔單抗可通過提高ADAMTS13活性縮短TTP的治療時間，加或不加美羅華組，在中位血小板恢復(fù)時間，血漿置換量上無明顯差別，1年內(nèi)均無復(fù)發(fā)，但3例病人在21.2±13.8月復(fù)發(fā)，因此認為利妥昔單抗主要優(yōu)勢體現(xiàn)在能防止1年內(nèi)復(fù)發(fā)，但不能預(yù)防長期復(fù)發(fā)，因此是否把利妥昔單抗作為起始的一線治療仍需要進一步研究。

綜上所述，TTP起病快，急速惡化，死亡率高，一旦有微血管病性溶血并發(fā)血小板減少、神經(jīng)精神癥狀，應(yīng)立即行P治療，對于難治復(fù)發(fā)TTP患者可加用利妥昔單抗治療可以取得明顯的效果并降低該病的復(fù)發(fā)率。