張蕾，李躍，何立娟，劉美清，曾小莉，袁慧

慢性心力衰竭（心衰）指心肌損傷引起心臟結(jié)構(gòu)和功能異常改變，導(dǎo)致心排出量減少引起周圍組織器官低灌注的臨床綜合征，是心肌病、心肌梗死等多種心血管疾病的終末階段[1,2]。慢性心衰致殘率和致死率較高，其5年生存率低于卵巢癌、乳腺癌等多數(shù)惡性腫瘤[3]。早期診斷慢性心衰并及時制定針對性治療方案，對改善患者病情，提高預(yù)后有著重要意義。心室重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生的主要病理機制，而炎癥反應(yīng)參與了心衰的發(fā)生、發(fā)展過程[4,5]，尋找與心室重構(gòu)及炎癥細胞因子相關(guān)的指標，對輔助早期診斷慢性心衰及評估病情嚴重程度有重要的臨床價值。總膽汁酸（TBA）是由肝細胞合成并分泌的含多種成份的有機酸，參與了機體膽固醇代謝、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和吸收等生理過程。研究發(fā)現(xiàn)，TBA介導(dǎo)了機體的炎癥反應(yīng)，與動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。而對TBA在慢性心衰發(fā)病過程中的作用，目前相關(guān)研究比較少。本研究通過測定患者血清TBA水平，來探討其與心室重構(gòu)及炎癥反應(yīng)的關(guān)系，以期找到一種可早期輔助臨床評估慢性心衰患者病情嚴重程度的指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年8月～2018年2月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院收治的123例慢性心力衰竭患者為病例組。納入標準：①臨床癥狀和體征符合《內(nèi)科學(xué)》中慢性心衰的診斷標準[7]，心臟彩超提示為慢性心衰；②進入研究前1個月內(nèi)未服用抗感染藥物及其它可能影響本研究結(jié)果的藥物。排除標準：①急性心肌梗死、急性心力衰竭、縮窄性心包炎等心臟疾??；②肝、腎功能障礙者；③急、慢性感染性疾??；④自身免疫性疾??；⑤惡性腫瘤。按照美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）[8]標準將患者分為NYHA Ⅱ級組（n=47）、NYHA Ⅲ級組（n=41）、NYHA Ⅳ級組（n=35）。其中，NYHA Ⅱ級組47例，男性25例，女性22例；年齡53～80歲，平均（64.9±5.3）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23～30）kg/m2，平均（24.7±3.0）kg/m2；基礎(chǔ)疾?。簲U張型心肌病16例，冠心病22例，心臟瓣膜病9例。NYHA Ⅲ級組41例，男性23例，女性18例；年齡46～79歲，平均（63.2±6.1）歲；BMI（22～31）kg/m2，平均（23.9±3.6）kg/m2；基礎(chǔ)疾?。簲U張型心肌病10例，冠心病24例，心臟瓣膜病7例。NYHA Ⅳ級組35例，男性19例，女性16例；年齡49～77歲，平均（64.2±6.0）歲；BMI（21～30） kg/m2，平均（24.3±3.6）kg/m2；基礎(chǔ)疾?。簲U張型心肌病11例，冠心病19例，心臟瓣膜病5例。三組患者性別構(gòu)成比、年齡、BMI、基礎(chǔ)疾病史比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

同期隨機選取40例健康體檢者為對照組，其中男性23例，女性17例；年齡43～75歲，平均（63.2±6.6）歲；BMI（20～28）kg/m2，平均（23.6±3.1）kg/m2。對照組與慢性心衰各亞組患者性別構(gòu)成比、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準，研究對象及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清TBA檢測于患者入院次日采集其清晨空腹靜脈血5 ml至生化管中，以4000 r/min的速度離心10 min，分離血清置于-80℃保存，留待檢測。采用酶循環(huán)法檢測血清TBA水平，檢測儀器為Beckman Coulter AU5400全自動生化分析儀，嚴格按照試劑盒（邁克生物股份有限公司）說明書進行相關(guān)操作。

1.2.2 血清炎癥細胞因子檢測采用放射免疫法檢測血清炎癥細胞因子水平，包括白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），嚴格按照試劑盒（北京北方生物制劑研究所）說明書進行相關(guān)操作。

1.2.3 超聲心動圖檢查心室重構(gòu)參數(shù)采用Philips IE33彩色多普勒超聲診斷儀（美國飛利浦公司）檢查心室重構(gòu)參數(shù)，包括左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室后壁舒張末期厚度（PWD）、左心室后壁收縮末期厚度（PWS）、室間隔收縮末期厚度（IVSS），并根據(jù)Simpson法計算左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0軟件錄入本研究數(shù)據(jù)及統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，多組獨立樣本的比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Pearson積矩相關(guān)分析研究TBA與心室重構(gòu)參數(shù)及炎癥因子指標的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清TBA水平比較NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組患者血清TBA水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；并且，隨著患者NYHA分級越高，血清TBA水平越高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05，表1）。

表1 各組血清TBA水平（±s）

表1 各組血清TBA水平（±s）

注：TBA：總膽汁酸；與對照組比較，aP＜0.05；與NYHA Ⅱ級組比較，bP＜0.05；與NYHA Ⅲ級組比較，cP＜0.05

組別 n TBA（μmol/L） F值 P值NYHA Ⅱ級組 47 11.54±2.16a 36.839 ＜0.001 NYHA Ⅲ級組 41 14.25±2.31ab NYHA Ⅳ級組 35 17.38±2.63abc對照組 40 5.94±2.02

2.2 各組心室重構(gòu)參數(shù)比較NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組患者心室重構(gòu)參數(shù)LVPWT、PWD、PWS、IVSS、LVMI均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；并且，隨著患者NYHA分級越高，心室重構(gòu)參數(shù)越大，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05，表2）。

表2 比較各組心室重構(gòu)參數(shù)（±s）

表2 比較各組心室重構(gòu)參數(shù)（±s）

注：LVPWT：左心室后壁厚度；PWD：左心室后壁舒張末期厚度；PWS：左心室后壁收縮末期厚度；IVSS：室間隔收縮末期厚度；LVMI：左室心肌質(zhì)量指數(shù)；與對照組比較，aP＜0.05；與NYHA Ⅱ級組比較，bP＜0.05；與NYHA Ⅲ級組比較，cP＜0.05

組別 n LVPWT（mm） PWD（mm） PWS（mm） IVSS（mm） LVMI（mg/g）NYHA Ⅱ級組 47 9.34±2.04a 13.22±2.49a 10.24±1.39a 11.34±1.95a 2.72±0.58a NYHA Ⅲ級組 41 13.50±2.12ab 17.65±2.14ab 13.35±1.61ab 13.02±1.87ab 3.46±0.67ab NYHA Ⅳ級組 35 17.23±1.89abc 22.23±2.23abc 17.96±1.45abc 15.31±2.02abc 4.29±0.56abc對照組 40 7.28±2.32 10.08±2.34 8.27±1.55 9.00±1.83 1.95±0.62 F值 - 22.395 16.851 18.264 20.609 24.093 P值 - 0.003 0.011 0.009 0.006 0.001

2.3 各組血清炎癥細胞因子水平比較NYHA Ⅱ級組、NYHA Ⅲ級組、NYHA Ⅳ級組患者血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；且隨著患者NYHA分級增加，血清炎癥細胞因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平越高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05，表3）。

表3 比較各組血清炎癥細胞因子水平（±s）

表3 比較各組血清炎癥細胞因子水平（±s）

注：IL-6：白細胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；與對照組比較，aP＜0.05；與NYHA Ⅱ級組比較，bP＜0.05；與NYHA Ⅲ級組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) IL-6（ng/L） TNF-α（ng/L） hs-CRP（mg/L）NYHA Ⅱ級組 47 57.62±15.58a6.57±1.36a 5.18±1.22a NYHA Ⅲ級組 41 82.45±14.91ab10.23±1.07ab 9.62±1.07ab NYHA Ⅳ級組 35 136.89±15.16abc15.68±1.39abc 13.95±1.13abc對照組 40 31.23±13.25 4.01±1.24 3.24±0.98 F值 - 36.816 24.375 22.592 P值 - ＜0.001 0.001 0.003

2.4 慢性心力衰竭患者血清TBA與心室重構(gòu)參數(shù)及炎癥細胞因子相關(guān)性Pearson積矩相關(guān)分析顯示，慢性心力衰竭患者血清TBA與心室重構(gòu)參數(shù)LVPWT、PWD、PWS、IVSS、LVMI呈不同程度的正相關(guān)性（r=0.243～0.392，P＜0.05）；TBA與炎癥細胞因子IL-6、TNF-α、hs-CRP亦呈不同程度正相關(guān)性（r=0.394～0.427，P＜0.05，表4）。

3 討論

研究顯示，在發(fā)達國家的成年人中，心衰發(fā)病率約2%，在老年人群，發(fā)病率可高達10%[9]。近年來，我國人口老齡化加劇，心血管疾病如冠心病、高血壓等患病率逐年升高，由此引發(fā)的慢性心衰也隨之增加。尋找簡便、快捷、有效的血清學(xué)指標輔助臨床診斷慢性心衰并評估病情嚴重程度，可為制定個體化治療方案，改善患者預(yù)后提供參考依據(jù)。

膽汁酸（BA）是膽固醇分解代謝的最終產(chǎn)物，是膽汁的重要成份。研究表明[10]，慢性心衰患者心輸出量減少，肝臟動脈血流量少且存在肝臟淤血，影響肝功能，阻礙BA排出，最終導(dǎo)致腸肝循環(huán)障礙而使體內(nèi)BA水平顯著升高。另有研究發(fā)現(xiàn)[11]，血清TBA通過影響血脂代謝可損傷血管內(nèi)皮細胞， 與動脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，慢性心衰患者血清TBA水平高于對照組，并且隨著NYHA分級增高，血清TBA水平也越高，提示：血清TBA可能與慢性心衰的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，隨著心衰加劇，機體代謝障礙越嚴重，TBA體內(nèi)蓄積量越高。

心室重塑是慢性心衰發(fā)生發(fā)展的重要病理機制，心室壁增厚、心肌細胞間質(zhì)膠原沉積以及心臟形變能力降低等是心室重構(gòu)的重要體現(xiàn)，在超聲檢查中則以參數(shù)左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室后壁舒張末期厚度（PWD）、左心室后壁收縮末期厚度（PWS）、室間隔收縮末期厚度（IVSS）及左室心肌質(zhì)量指數(shù)（LVMI）明顯升高提示心室重構(gòu)[12,13]。與既往研究結(jié)果一致[14]，本研究結(jié)果顯示，慢性心衰患者心室重構(gòu)參數(shù)均高于對照組，且患者NYHA分級越高，心室重構(gòu)參數(shù)越大，表明心室重構(gòu)可能與慢性心衰患者病情嚴重程度密切相關(guān)，或可作為評估慢性心衰病情嚴重程度的重要指標。

表4 慢性心力衰竭患者血清TBA與心室重構(gòu)參數(shù)及炎癥細胞因子相關(guān)性

炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)內(nèi)分泌等介導(dǎo)了慢性心衰的發(fā)生，多種炎癥細胞因子可使心肌細胞發(fā)生肥大、凋亡以及纖維化，進而促進心衰病情的進展，促進炎癥細胞因子的合并和釋放[15]?？梢?，炎癥反應(yīng)始終貫穿于慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過程中。IL-6由淋巴細胞、巨噬細胞等合成并分泌，是在炎癥免疫反應(yīng)過程中起核心調(diào)節(jié)作用的遞質(zhì)，IL-6與其特異性受體結(jié)合可激活心肌細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體復(fù)合物，起到調(diào)控負性肌力及細胞毒性的功能[16]。TNF-α在急性炎癥級聯(lián)反應(yīng)及炎癥維持過程中發(fā)揮重要功能，TNF-α表達上調(diào)通過刺激NAD(P)H氧化酶活性而介導(dǎo)氧化應(yīng)激對心血管系統(tǒng)的影響，并使心肌細胞肥大和纖維化、發(fā)生功能障礙，最終發(fā)展成為心力衰竭[17]。CRP是在IL-6、TNF-α等炎癥細胞因子刺激下，由活化的巨噬細胞、肝臟細胞等合成和分泌的細胞因子，可作為評估機體炎癥反應(yīng)強度的生化指標，而hs-CRP較CRP而言，反映機體炎癥反應(yīng)更為靈敏[18]。本研究結(jié)果顯示，慢性心衰患者血清炎癥細胞因子IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯高于對照組，且患者NYHA分級增加，血清炎癥細胞因子水平越高，提示炎癥細胞因子是反映慢性心衰病情嚴重程度的重要指標。

Pearson積矩相關(guān)分析顯示，慢性心衰患者血清TBA與心室重構(gòu)參數(shù)、炎癥細胞因子均呈不同程度正相關(guān)性，提示血清TBA可作為評估慢性心衰患者病情嚴重程度的指標而具有重要的臨床參考價值。

綜上所述，慢性心衰患者血清TBA異常升高，且NYHA分級越高，TBA水平也越高，同時血清TBA與心室重構(gòu)及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，早期檢測或可作為輔助診斷慢性心衰及評估病情嚴重程度的重要指標。