劉春萍，宮彥婷，貢玉苗，崔振雙

心血管疾病及竇性心動(dòng)過速患者往往都存在交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活，從而引起心率加快等一系列癥狀，影響患者生活質(zhì)量及預(yù)后。傳統(tǒng)的β受體阻滯劑在降低心率的同時(shí)，也降低血壓，使得部分患者不能耐受，從而影響病情控制[1]。伊伐布雷定是一種新型降低心率的藥物，為選擇性心臟竇房結(jié)起搏離子流（If）通道阻滯劑，可有效避免傳統(tǒng)β受體阻滯劑對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)及血壓的影響，從而有效控制患者心率[2,3]。本研究觀察對(duì)比門診慢性充血性心力衰竭、持續(xù)性房顫和單純竇性心動(dòng)過速患者使用伊伐布雷定和傳統(tǒng)β受體阻滯劑的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組連續(xù)入選2017年8月～2018年4月就診于陸軍總醫(yī)院心內(nèi)科門診的52例符合使用β受體阻滯劑適應(yīng)癥但血壓偏低的患者，其中男性32例，女性20例，年齡28～81（60.6±14.0）歲，慢性心力衰竭18例（合并房顫者3例），持續(xù)性房顫16例，陣發(fā)性房顫3例，新發(fā)快速房撲1例，單純竇性心動(dòng)過速14例（暫排除器質(zhì)性疾?。?。慢性心衰患者均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》標(biāo)準(zhǔn)[4]，其中心功能NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)者12例，Ⅲ級(jí)者6例，均是在使用利尿劑、ACEI或ARB、地高辛、用或未用β受體阻滯劑。所有患者中有19例正在服用小劑量β受體阻滯劑，其中酒石酸美托洛爾6.25 mg，2/d（12例），富馬酸比索羅爾1.25～2.5 mg，1/d（7例）。所有患者平素基礎(chǔ)血壓＜120/80 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。排除標(biāo)準(zhǔn)：心功能Ⅳ級(jí)患者、甲狀腺功能亢進(jìn)等器質(zhì)性疾病導(dǎo)致心動(dòng)過速、基礎(chǔ)血壓≥120/80 mmHg的患者。將患者隨機(jī)分為予以伊伐布雷定片的觀察組26例（心衰9例，快速房顫9例，快速房撲1例，單純竇速7例）和予以酒石酸美托洛爾的對(duì)照組26例（心衰9例，快速房顫10例，單純竇速7例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方式所有入組患者在原來基礎(chǔ)用藥或未用藥基礎(chǔ)上，觀察組予以伊伐布雷定片，起始劑量5 mg/次，2/d， 最大劑量7.5 mg/次；對(duì)照組予以酒石酸美托洛爾，起始劑量6.25 mg，2/d，能耐受情況下逐漸增加劑量；已經(jīng)使用β受體阻滯劑的繼續(xù)加用酒石酸美托洛爾起始6.25 mg，2/d，最大使用劑量12.5～50 mg，2/d，治療目標(biāo)是將心衰患者靜息心率降至＜65 次/min，快速房顫及單純竇性心動(dòng)過速者靜息心率降至＜80次/min，觀察用藥8周時(shí)療效。

1.2.2 兩組患者一般情況及療效比較記錄所有患者一般情況包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病及就診時(shí)靜息心率和血壓，比較治療前和治療后8周靜息心率和血壓情況。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖慢性心衰患者通過超聲心動(dòng)圖檢查觀察對(duì)比治療前后心功能變化。采用IU22彩色多普勒超聲診斷儀（飛利浦），S5-1經(jīng)胸探頭，探查頻率1～5MHz。受試者左側(cè)臥位，于標(biāo)準(zhǔn)胸骨左緣左室長軸切面測(cè)量左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、左房?jī)?nèi)徑（LAD）、室間隔厚度（VST）、左室后壁厚度（LVPWT）、心尖四腔心切面Simpson法測(cè)量左室舒張末容積（LVEDV）、每搏輸出量（SV）、LVEF。

1.2.4 用藥期間藥物不良反應(yīng)記錄比較兩組患者用藥期間藥物不良反應(yīng)包括低血壓、心動(dòng)過緩、頭暈、乏力等發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較兩組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率等均無明顯差異（P＞0.05）（表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者治療前后靜息血壓、心率的比較兩組患者治療后心率都有顯著下降（P均＜0.05），觀察組靜息心率控制顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）；觀察組治療前后血壓無明顯變化（P＞0.05），但對(duì)照組治療后血壓有明顯下降（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后靜息血壓和心率變化

2.3 兩組慢性充血性心力衰竭患者治療前后心功能比較觀察組治療后LVESDE、LVEDD及LVEF均較治療前有顯著改善（P均＜0.05），但對(duì)照組無明顯改善（P均＞0.05）（表3）。

表3 慢性心力衰竭患者兩組間心功能變化比較

2.4 兩組患者副作用比較對(duì)照組患者頭暈、乏力等副作用顯著高于治療組（P均＜0.05），但低血壓、心動(dòng)過緩發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）（表4）。

3 討論

對(duì)于血壓偏低的心血管病患者，往往難以耐受傳統(tǒng)β受體阻滯劑，使得這部分人群的基礎(chǔ)心率不易控制，而不論對(duì)于健康人群還是有基礎(chǔ)心血管疾病的人群，靜息心率水平均與預(yù)后密切相關(guān)[5-7]。本研究納入的均為基礎(chǔ)心率較快、血壓偏低、難以耐受β受體阻滯劑的患者，包括慢性充血性心力衰竭18例，持續(xù)性房顫16例，陣發(fā)性房顫3例，快速房撲1例，排除器質(zhì)性心臟病的單純竇性心動(dòng)過速14例。我們發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定在不影響血壓的情況下，不僅能降低竇性心動(dòng)過速患者的心率，也能降低持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者的心室率，1例快速房撲患者在用藥后24 h心律轉(zhuǎn)復(fù)竇性。對(duì)慢性心衰患者，在用藥8周后不僅心室率降低，超聲心動(dòng)圖檢測(cè)的左室收縮末內(nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑及左室射血分?jǐn)?shù)較治療前均有明顯改善，效果明顯好于對(duì)照組。

表4 兩組患者副作用比較

傳統(tǒng)β受體阻滯劑是治療心衰的基線用藥，根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]，所有慢性充血性心力衰竭、病情相對(duì)穩(wěn)定以及結(jié)構(gòu)性心臟病且LVEF≤40%者，均必須且終身使用β受體阻滯劑，推薦足量足效使用，除非有禁忌癥或不能耐受。但對(duì)血壓偏低的患者其使用受限，如何長期控制血壓偏低的慢性心衰患者心率，從而減少再住院率和死亡率是多年來臨床的一個(gè)棘手問題。選擇性心臟起搏離子流（If）通道阻滯劑伊伐布雷定可顯著延長心室舒張期時(shí)間且對(duì)心肌收縮力沒有影響，避免傳統(tǒng)β受體阻滯劑對(duì)血壓影響的副作用?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2014》推薦，不能耐受β受體阻滯劑、靜息心率≥70 次/min的有癥狀慢性心衰患者，可給予伊伐布雷定。伊伐布雷定治療慢性心衰（SHIFT）臨床研究顯示，該藥最大劑量（7.5 mg，2/d）平均降低心率10.8次[8]。本研究結(jié)果也顯示對(duì)血壓偏低的慢性心衰患者，由于β受體阻滯劑使用受限，該藥療效優(yōu)于β受體阻滯劑，但是該藥降低心率效果有限，對(duì)部分患者即使使用達(dá)到最大劑量（7.5 mg，2/d），靜息心率仍不能達(dá)到目標(biāo)心率。

既往認(rèn)為伊伐布雷定僅能降低竇性心率，而本研究發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定對(duì)于持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者也可降低其心室率。關(guān)于伊伐布雷定對(duì)房顫患者心率的影響，國外也有相似報(bào)道。 Turley等報(bào)道該藥可降低持續(xù)房顫患者心室率[9]。我們復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，1979年Brown等第一次提出If電流理論，即心臟起博細(xì)胞的緩慢舒張期去極化是心臟自動(dòng)跳動(dòng)的電學(xué)基礎(chǔ)，If是一種當(dāng)達(dá)到起搏電壓時(shí)由負(fù)電壓和細(xì)胞內(nèi)cAMP激活的內(nèi)向電流。If電流抑制劑可選擇性的阻斷這一電流，因此這類藥物可降低靜息及運(yùn)動(dòng)時(shí)的心率，這是伊伐布雷定降低竇性心率的理論基礎(chǔ)。但近期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，整個(gè)心肌都存在超級(jí)化激活的環(huán)核苷酸門控的陽離子通道4（HCN4），HCN4是負(fù)責(zé)If電流表達(dá)的主要基因[10,11]。Verrier和同事在活豬和豚鼠誘發(fā)的房顫模型中發(fā)現(xiàn)使用伊伐布雷定后房室結(jié)傳導(dǎo)和心室率呈顯著的頻率依賴性減慢[12]。

副作用方面，觀察組使用中僅一例心衰患者在服藥過程中出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩，日間最低心率40 次/min，伴有低血壓、胸悶、頭暈等不適癥狀，經(jīng)及時(shí)調(diào)整劑量，靜息心率恢復(fù)至60 次/min左右，不適癥狀消失，考慮該患者存在潛在竇房結(jié)功能障礙，其余患者心率明顯下降的同時(shí)血壓未見明顯影響，也未見其他不良反應(yīng)。酒石酸美托洛爾在使用過程中降低心率的同時(shí)，對(duì)血壓也有降低作用，使患者出現(xiàn)低血壓、頭暈、乏力等副作用，從而難以耐受，不能達(dá)到很好的控制心率效果。

本研究提示，對(duì)于血壓偏低難以難受β受體阻滯劑的快速心律失?；颊撸练ゲ祭锥ㄊ强刂菩氖衣实囊粋€(gè)較好的選擇，但對(duì)于潛在竇房結(jié)功能低下的患者，在使用伊伐布雷定時(shí)仍需密切監(jiān)測(cè)心率情況。由于本研究觀察病例數(shù)較少，結(jié)論有待于今后擴(kuò)大病例數(shù)繼續(xù)驗(yàn)證。