陳江紅，張錚，孫述昱，黨晶藝，張薇

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病的終末階段，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，同時預(yù)后差，是導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一[1]。因此，心力衰竭（心衰）是心血管領(lǐng)域重要的公共衛(wèi)生問題。前期研究證實：心率增快與心衰患者不良預(yù)后，甚至死亡密切相關(guān)，因此，控制心率被認為是治療心衰的一個重要方面。β-受體阻滯劑通過降低心率、減少心肌耗氧量，發(fā)揮改善心衰患者預(yù)后，減少死亡率的作用，被認為是心衰藥物治療的“金三角”[2]。但心衰患者可能合并哮喘、慢性阻塞性肺病，導(dǎo)致β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用受到限制。伊伐布雷定是目前唯一用于臨床的竇房結(jié)起搏電流（If）抑制劑，能減低竇房結(jié)舒張期去極化曲線的斜率，從而降低靜息及運動心率。與β受體阻滯劑不同，伊伐布雷定不具有負性肌力作用，不影響心輸出量，可應(yīng)用于合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者[3]。因此我們探討伊伐布雷定對慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭患者的療效，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組連續(xù)入選2016年8月～2017年2月空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院門診及住院治療的慢性阻塞性肺疾病合并心力衰竭患者62例，其中男性43例，女性19例，年齡58～76（67.9±1.9）歲，合并冠心病28例，高血壓31例，瓣膜性心臟病8例，擴張性心肌病12例。病例納入標準：①所有CHF患者均符合2007年美國心臟病學(xué)會和美國心臟病協(xié)會（ACC/AHA）修訂的診斷和治療指南；②NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級；③既往慢性阻塞性肺疾病，無法耐受β-受體阻滯劑；④竇性心律，靜息心率＞70 次/min。排除標準：急性冠狀動脈綜合征、急性心衰、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、嚴重肝腎功能不全。根據(jù)是否使用伊伐布雷定治療，隨機分為治療組（32例）及對照組（30例）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有患者均按指南要求予以標準化抗心衰治療，包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、利尿劑、地高辛、和螺內(nèi)酯等。治療組患者接受伊伐布雷定（法國施維雅公司）治療：初始劑量2.5 mg，2/d，根據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量至7.5 mg，2/d，監(jiān)測心率：控制患者靜息心率在55～60 次/min。

1.2.2 血漿N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）測定患者空腹抽取外周靜脈血3 ml，搖勻，放入離心機中以4000 轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速離心5 min，采用酶聯(lián)熒光分析技術(shù)檢測NT-proBNP水平（miniVIDAS，梅里埃公司）。

1.2.3 超聲心動圖檢查采用Vivid7彩色超聲儀（美國GE公司）進行心臟超聲檢測，受試者左側(cè)臥位，于標準胸骨左緣左室長軸切面測量左室舒張末內(nèi)徑及左房內(nèi)徑，并采用Simpson雙平面法計算左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.2.4 6分鐘步行試驗（6MWD）應(yīng)用6 min步行試驗對患者運動耐力進行評估。在平坦的地面劃出一段長達30.5 m的直線距離，患者在其間往返走動，監(jiān)測人員每2 min報時一次，并記錄患者可能發(fā)生的氣促、胸痛等不適，6 min后試驗結(jié)束，監(jiān)護人員統(tǒng)計患者步行距離進行結(jié)果評估。

1.2.5 隨訪情況治療3個月時，對患者進行隨訪。記錄患者靜息心率，心臟超聲記錄患者心臟功能，進行6 min步行試驗，同時檢測患者NT-proBNP水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料分析兩組患者年齡、性別、心力衰竭基礎(chǔ)疾病史、患者心功能及基礎(chǔ)用藥情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線資料

2.2 兩組患者基礎(chǔ)心率及心臟功能比較兩組患者基線水平的靜息心率、LVEF、6 min步行試驗距離、NT-proBNP均無顯著差異。通過3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，治療組及對照組患者靜息心率分別為62.3±1.8 次/min，77.3±2.1 次/min，均低于治療前水平，且治療組患者心率低于對照組（P均＜0.05）。同樣，治療3個月后兩組患者LVEF、6 min步行距離均較治療前有所提高，而NT-proBNP水平均低于治療前（P均＜0.05），提示心衰治療有效；且治療組患者的LVEF及6 min步行距離均顯著高于對照組，NT-proBNP水平則低于對照組（P均＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后心功能變化情況對比

2.3 兩組患者臨床事件比較治療組患者的平均住院時間顯著低于對照組（8.5±1.7 vs. 10.2±2.1，P＜0.05）。隨訪3個月結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組患者有癥狀心動過緩及無癥狀心動過緩、心房纖顫、低血壓、哮喘、失代償心力衰竭及呼吸困難發(fā)生率均無顯著差別 （P均＞0.05）（表3）。

3 討論

表3 兩組患者臨床事件比較

該研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可顯著減少無法耐受β-受體阻滯劑心衰患者的心率，提高患者的LVEF及6 min步行試驗距離。同時，伊伐布雷定還可以顯著減少患者的NT-proBNP水平，縮短平均住院時間。結(jié)果提示對于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并心衰患者，伊伐布雷定可以有效控制靜息心率，進一步改善患者心臟功能。

CHF是各種心臟疾病的終末階段，不僅發(fā)病率高，且嚴重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，7年病死率達75%。雖然CHF的治療已經(jīng)取得重要進展，但心衰仍然是心血管疾病的首要死亡原因，給患者及社會、醫(yī)療、經(jīng)濟帶來巨大負擔[1]。因此，需要尋找治療CHF的新靶點，改善患者心臟功能及預(yù)后。

心率異常為心血管疾病的危險因素，與心血管事件，甚至死亡率呈正相關(guān)。前期研究提示：心率≥70 次/min的冠心病患者心血管病死亡風(fēng)險及入院率較心率＜70 次/min的患者，分別增加34%及53%[4]。不僅如此，大量研究已經(jīng)證實心率與心衰的發(fā)展及預(yù)后緊密相關(guān)，心率增快被認為是心衰患者預(yù)后不佳的獨立危險因素[5,7]，因此，控制心率被認為是治療心衰的主要方法之一。β受體阻滯劑是目前臨床上常用的控制心率的藥物，能夠改善心衰患者預(yù)后，但β受體阻滯劑具有房室傳導(dǎo)阻滯、負性肌力，疲勞和加重阻塞性肺病等不良反應(yīng)，限制其在臨床的應(yīng)用[2]。因此，β受體阻滯劑的最佳劑量在臨床實踐中通常無法達到，在前期臨床研究中，也只有不到三分之二的患者能夠達到β受體阻滯劑的目標劑量[6]。

伊伐布雷定是一種新型減慢心率的藥物，以劑量依賴性的方式選擇性抑制If電流，從而降低竇房結(jié)節(jié)律，減慢心率[7]。但伊伐布雷定對心肌收縮力、心肌細胞傳導(dǎo)和心室復(fù)極等無直接影響，因此其在減慢心率的同時無負性肌力和負性傳導(dǎo)作用，不影響血壓，也不會引起呼吸道收縮或痙攣[3,8]。SHIFT研究通過23個月隨訪發(fā)現(xiàn)：伊伐布雷定可以降低心衰患者心血管死亡風(fēng)險以及心力衰竭入院率[9]。基于前期臨床研究結(jié)果，2012年歐洲心臟病學(xué)會心衰治療指南指出，對于LVEF≤35%、竇性心率持續(xù)≥70 次/min的心衰患者，可考慮加用伊伐布雷定；2014年中國心力衰竭治療指南推薦在竇性心律的心力衰竭患者中聯(lián)合使用伊伐布雷定[10]。隨著伊伐布雷定臨床試驗獲益證據(jù)的逐漸增多，其對心衰患者的有效性逐漸引起重視。2016美國心臟病學(xué)院/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）和美國心力衰竭學(xué)會（HFSA）對心衰指南進行更新，強調(diào)對于已接受標準治療后靜息心率仍＞70 次/min的穩(wěn)定心衰患者，伊伐布雷定具有臨床獲益，并給予Ⅱa級推薦。但前期臨床研究中，伊伐布雷定對心衰的治療獲益均在β受體阻滯劑治療的背景上，而對于合并COPD，無法耐受β受體阻滯劑的心衰患者，伊伐布雷定是否具有臨床獲益，目前仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)：對于合并COPD的心衰患者，伊伐布雷定可以有效控制患者靜息心率，能夠提高患者LVEF以及6 min步行試驗距離，而降低患者NT-proBNP水平，提示伊伐布雷定能夠提高患者心臟功能，改善患者運動耐力。

SHIFT研究雖然證明伊伐布雷定安全、有效，但仍存在房顫和癥狀性心動過緩等副作用[9]。為此，本研究進一步觀察伊伐布雷定治療期間的臨床事件。與SHIFT研究結(jié)果不同，通過3個月的隨訪發(fā)現(xiàn)：伊伐布雷定能夠減少心衰患者的平均住院天數(shù)。但在隨訪期間，伊伐布雷定治療組患者有癥狀心動過緩及無癥狀心動過緩發(fā)生率均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時，伊伐布雷定治療組患者心房纖顫、低血壓、哮喘、失代償心力衰竭的發(fā)生率與對照組相似，提示伊伐布雷定治療合并COPD的心衰患者安全性良好。但該研究入選患者例數(shù)少，且隨訪時間較短，這可能是伊伐布雷定與對照組臨床事件未出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異的原因之一，后續(xù)還需要更大量的病例以及長期隨訪明確伊伐布雷定的治療安全性。

盡管本研究樣本量較小，但伊伐布雷定在COPD合并心衰患者常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，能夠進一步提高心臟功能，減少平均住院天數(shù)，考慮主要與有效控制心衰患者心室率有關(guān)。我們的研究結(jié)果提示：對于合并COPD，無法耐受β受體阻滯劑的心衰患者，伊伐布雷定能夠有效控制患者靜息心率，提高患者心臟功能，安全可行，具有臨床推廣價值。