盧錦陽，鄭迪，張權(quán)，李文華

心血管疾病是全球范圍造成死亡的最主要原因，主要的致病機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成[1]。目前動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制暫未具體闡明，越來越多的文獻(xiàn)傾向于慢性炎癥，氧化應(yīng)激反應(yīng)為其顯著特征，動(dòng)脈硬化斑塊的形成是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑牟±砩砘A(chǔ)，冠狀動(dòng)脈（冠脈）粥樣硬化斑塊的破裂、凝血-抗凝系統(tǒng)失衡共同導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生[2]。近年來，諸多研究[3,4]證實(shí)脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）是一種參與冠心病形成的新型炎癥標(biāo)志物，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，促使斑塊不穩(wěn)定性增加，Lp-PLA2水平的增高預(yù)示斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)較大[5-8]，同時(shí)抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）水平降低可能導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)繼而促進(jìn)血栓形成[9,10]。非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）包括不穩(wěn)定型心絞痛（UA）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），是臨床上最常見的冠心病類型之一。本文通過測定NSTE-ACS患者血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）、AT-Ⅲ的水平變化，聯(lián)合全球急性冠脈注冊(cè)事件（GRACE ）評(píng)分觀察對(duì)NSTEACS危險(xiǎn)分層的評(píng)估價(jià)值，并分析二者對(duì)冠脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年2月～2017年2月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)三科收治的以心前區(qū)不適為主訴的住院患者249例，其中男性127例，女性122例，平均年齡（62±7.6）歲。所有入選患者均行冠脈造影檢查，根據(jù)造影結(jié)果分為NSTE-ACS組和對(duì)照組。其中造影結(jié)果提示冠脈左主干、前降支、回旋支、右冠脈中至少1支狹窄程度≥50%，且符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)NSTE-ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]的183例為NSTE-ACS組；血管狹窄程度＜50%且血流正常的66例為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎疾??；②肺栓塞、下肢靜脈血栓等血栓性疾??；③未經(jīng)控制的惡性心律失?；颊?；④甲狀腺或腎上腺功能紊亂患者；⑤急慢性感染性疾病、高熱及惡性腫瘤患者；⑥既往有心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）史。所有研究對(duì)象及授權(quán)委托人均簽署知情同意書并獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集收集患者年齡、性別、吸煙史、既往史（包括高血壓、糖尿病、心肌梗死、PCI或CABG術(shù)史）等一般資料，記錄患者入院時(shí)血壓、心率、是否出現(xiàn)心跳驟停、住院期間治療情況、左室射血分?jǐn)?shù)等。同時(shí)，所有患者于入院后24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血標(biāo)本，測定Lp-PLA2、AT-Ⅲ及肝腎功能、血糖、血脂等指標(biāo)，以上指標(biāo)均由我院檢驗(yàn)科測定，其中Lp-PLA2試劑盒由南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司提供，AT-Ⅲ試劑盒由德國SIEMENS公司提供。

1.2.2 GRACE評(píng)分評(píng)分內(nèi)容有年齡、心率、收縮壓、Killip心功能分級(jí)、心電圖ST段改變、入院時(shí)是否有心臟驟停、心肌酶譜、血肌酐。依據(jù)GRACE 2.0風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分工具計(jì)算出183例NSTE-ACS患者的GRACE評(píng)分，根據(jù)評(píng)分結(jié)果，分為低危組（＜109分，n=75）、中危組（109～140分，n=60）、高危組（＞140分，n=48）。

1.2.3 Gensini評(píng)分①依據(jù)冠脈14節(jié)段的劃分及冠脈狹窄程度不同制定權(quán)重系數(shù)；②將累計(jì)節(jié)段的冠脈系數(shù)與狹窄程度系數(shù)相乘；③將所有病變的評(píng)分相加。按Gensini評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所有入組患者的冠脈病變進(jìn)行定量評(píng)估，依據(jù)其結(jié)果計(jì)算四分位數(shù)。

1.2.4 冠脈造影檢查冠脈造影采取橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈途徑，使用多功能造影導(dǎo)管多體位造影，此過程由具有冠脈介入資格的醫(yī)師操作，結(jié)果由2位具有冠脈介入資格的專家進(jìn)行評(píng)估。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均做正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)性分布的連續(xù)性變量以（±s）表示，兩組間差異比較采用t檢驗(yàn)，多組間差異比較采用單因素方差分析，組間比較采用q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量間的相關(guān)性關(guān)系采用pearson相關(guān)分析，不服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量間的相關(guān)性采用spearman等級(jí)相關(guān)分析。冠心病的相關(guān)危險(xiǎn)因素采用Logistic回歸模型進(jìn)行評(píng)價(jià)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較NSTE-ACS組患者年齡高于對(duì)照組（P＜0.001），男性、高血壓、糖尿病所占比例也高于對(duì)照組（P＜0.001），NSTE-ACS組HDL-C較對(duì)照組降低（P＜0.001），Lp-PLA2升高（P＜0.001），AT-Ⅲ降低（P＜0.001）。兩組患者體質(zhì)指數(shù)、入院時(shí)收縮壓、血肌酐等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

2.2 Lp-PLA2、AT-Ⅲ和Gensini評(píng)分在GRACE評(píng)分危險(xiǎn)度分組中的比較低危組、中危組、高危組之間兩兩比較Lp-PLA2水平依次增高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；與低危組、中危組比較，高危組AT-Ⅲ活性減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而中危組與低危組比較，AT-Ⅲ活性無顯著差異。與低危組比較，高危組Gensini積分顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而中危組與低危組、高危組與中危組比較，Gensini積分無顯著差異，表2。

2.3 Lp-PLA2、AT-Ⅲ和一般資料在Gensini積分四分位分組中的比較一般資料如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、血脂、血肌酐以及合并高血壓、糖尿病等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lp-PLA2隨Gensini積分的增加有升高趨勢，在第1、2、3各四分位亞組間比較Lp-PLA2水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第4較第3四分位組LP-PLA2水平雖然升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AT-Ⅲ水平隨Gensini積分的增加有降低趨勢，第4和第1四分位組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但在第1、2、3四分位亞組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表3。

表1 兩組患者的一般資料比較[（±s），n（%）]

表1 兩組患者的一般資料比較[（±s），n（%）]

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Lp-PLA2：血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ

項(xiàng)目 對(duì)照組（n=66）NSTE-ACS組（n=183）P值年齡（歲） 58.2±8.4 65.3±9.2 ＜0.001男性 25（37.9） 108（59.0） ＜0.001體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） 21.5±4.8 22.8±5.2 0.248高血壓 28（42.4） 140（76.5） ＜0.001糖尿病 13（19.7） 62（33.9） ＜0.001入院時(shí)收縮壓（mmHg） 132.6±24.3 134.5±22.8 0.376肌酐（μmol/L） 62.1±11.8 64.5±10.6 0.332 TG（mmol/L） 1.62±0.70 1.85±1.28 0.010 TC（mmol/L） 5.11±1.17 4.76±1.34 0.397 HDL-C（mmol/L） 1.42±0.36 1.26±0.43 ＜0.001 LDL-C（mmol/L） 2.35±0.81 2.40±0.76 0.776 Lp-PLA2（ng/ml） 134.6±30.0 346.3±92.1 ＜0.001 AT-Ⅲ（%） 98.6±10.8 91.6±12.4 ＜0.001

表2 不同GRACE評(píng)分組Lp-PLA2、AT-Ⅲ及Gensini積分比較（±s）

表2 不同GRACE評(píng)分組Lp-PLA2、AT-Ⅲ及Gensini積分比較（±s）

注：Lp-PLA2：血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ；與低危組比較，aP＜0.05；與中危組比較，bP＜0.05

高危組（n=48）Lp-PLA2（ng/ml） 253.60±89.72389.26±122.50a436.58±96.46ab AT-Ⅲ（%） 95.62±11.38 90.33±10.27 86.57±12.86ab Gensini積分 22.76±19.20 41.52±21.71 60.02±33.46ab項(xiàng)目 低危組（n=75）中危組（n=60）

表3 不同Gensini積分組Lp-PLA2、AT-Ⅲ比較（±s）

表3 不同Gensini積分組Lp-PLA2、AT-Ⅲ比較（±s）

注：Lp-PLA2：血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；AT-Ⅲ：抗凝血酶Ⅲ；與第1四分位組比，aP＜0.05；與第2四分位組比，bP＜0.05

項(xiàng)目 第1四分位組（n=45） 第2四分位組（n=44） 第3四分位組（n=46） 第4四分位組（n=48）LP-PLA2（ng/ml） 257.2±77.5 336.8±76.8a 385.4±78.1ab 396.1±72.2ab AT-Ⅲ（%） 94.6±11.2 92.3±11.5 89.5±13.2 86.8±12.4a

2.4 冠心病危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析回歸模型以冠心病為應(yīng)變量，Lp-PLA2 、AT-Ⅲ和GRACE評(píng)分作為自變量，將其他相關(guān)危險(xiǎn)因素固定，其結(jié)果顯示Lp-PLA2和GRACE評(píng)分是構(gòu)成冠心病的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素（OR=1.077，95%CI：1.046～1.108，P＜0.01；OR=1.026，95%CI：1.012～1.041，P=0.028），AT-Ⅲ是冠心病的保護(hù)性因素（OR=0.958，95%CI：0.934～0.982，P=0.012），表4。

表4 冠心病危險(xiǎn)因素Logistic回歸模型

2.5 相關(guān)性分析Lp-PLA2與Gensini積分、GRACE評(píng)分均呈明顯正相關(guān)（r=0.52，P＜0.01；r=0.48，P＜0.01），AT-Ⅲ與Gensini積分、GRACE評(píng)分均呈明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.25，P＜0.01；r=-0.34，P＜0.01）。

3 討論

急性冠脈事件的發(fā)生主要是因?yàn)椴环€(wěn)定斑塊的破裂，其中血脂異常和炎癥反應(yīng)在斑塊形成及斑塊破裂過程中發(fā)揮重要作用。同時(shí)不穩(wěn)定斑塊的破裂能釋放出大量組織因子和血小板活化因子，使血小板迅速聚集，促進(jìn)大量炎癥因子釋放，促凝物質(zhì)的表達(dá)增加，從而加重了血栓的形成。

Lp-PLA2是磷脂酶A2超家族的成員，也被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，它主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[12,13]。Lp-PLA2能夠水解內(nèi)膜下的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）中的氧化磷脂，這又增加了它們對(duì)氧化的敏感性[14]。之后LDL氧化，生成兩種促炎因子溶血磷脂酰膽堿（Lyso-PC）和氧化游離脂肪酸（oxFA），損傷血管內(nèi)皮功能，促單核細(xì)胞向血管內(nèi)膜聚集轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞并吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊形成[15]；同時(shí)這兩種促炎因子能夠進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞的生成，從而產(chǎn)生更多的Lp-PLA2，最終加快粥樣硬化進(jìn)展，使斑塊的不穩(wěn)定性增加，導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生[16,17]。2012年美國和歐洲的指導(dǎo)建議將Lp-PLA2測量結(jié)果納入患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[18]。盡管Lp-PLA2水平升高與獨(dú)立于其他協(xié)變量的心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但該生物標(biāo)志物的整體增量臨床應(yīng)用仍不清楚。因此，需要進(jìn)一步的研究來確定Lp-PLA2在心血管事件中的因果作用。蘇格蘭西部冠狀動(dòng)脈預(yù)防研究是首次研究顯示Lp-PLA2水平升高與心血管事件之間的關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果與之相似，本研究中，Lp-PLA2水平在NSTE-ACS組高于對(duì)照組，在Gensin積分的四分位法中，隨著Gensini積分的增加，血漿Lp-PLA2水平呈上升趨勢，兩者呈明顯正相關(guān)。但第4和第3四分位組比較Lp-PLA2的水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量不夠大、樣本來自同一群體有關(guān)，需大樣本進(jìn)一步研究。

同時(shí)，凝血酶可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞等釋放大量炎癥因子，加劇了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[19]。炎癥和血栓緊密相連，交互活化，加重冠心病的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致心血管不良事件的發(fā)生[20]。既往研究表明抗凝血酶活性降低與冠心病高凝狀態(tài)或血栓形成密切相關(guān)，抗凝血酶活性嚴(yán)重下降可能預(yù)示冠脈急性事件[21,22]。AT-Ⅲ是凝血蛋白酶的主要抑制劑，主要由肝臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，在血液中高濃度循環(huán)，正常情況下其抗凝活性較低，當(dāng)肝素或血管壁表達(dá)的硫酸乙酰肝素分子中特定的戊糖序列與AT-Ⅲ結(jié)合后，改變AT-Ⅲ構(gòu)象使抗凝活性大大增強(qiáng)[23]。AT-Ⅲ消耗增加或合成減少都可導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)，而高凝狀態(tài)是動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成的主要病理生理因素。在本研究中，NSTE-ACS組患者AT-Ⅲ活性較對(duì)照組患者偏低，且在危險(xiǎn)分層中高危人群AT-Ⅲ活性下降更明顯，考慮可能與冠脈病變?cè)街兀珹T-Ⅲ消耗越多，而機(jī)體又不能短時(shí)間內(nèi)及時(shí)補(bǔ)充有關(guān)。按照Gensini積分的四分位法，隨Gensini積分的增加，血清AT-Ⅲ水平呈下降趨勢，呈明顯負(fù)相關(guān)，這與既往結(jié)果一致。

綜上所述，Lp-PLA2和GRACE評(píng)分可以作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與冠脈的病變程度呈正相關(guān)，而與之相反，我們認(rèn)為AT-Ⅲ為冠心病的保護(hù)性因素。由于本研究為橫斷面研究，且樣本量有限，其結(jié)論需要進(jìn)一步前瞻性大樣本的研究去論證?？傊谂R床工作中對(duì)Lp-PLA2、AT-Ⅲ的檢測對(duì)早期篩選高危人群、早期干預(yù)具有指導(dǎo)意義。