方菁，葉蔚

1.浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.杭州市中醫(yī)院消化科，浙江 杭州 310007

慢性胰腺炎(Chronic Pancreatitis，CP)是各種病因引起胰腺組織和功能不可逆改變的慢性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹部疼痛和胰腺內(nèi)外分泌功能不全。胰腺纖維化是CP的典型病理特征，也是胰腺癌的重要危險因素之一。胰腺星狀細胞(PSC)是胰腺纖維化過程中的核心細胞，胰腺細胞外基質(zhì)(ECM)合成和降解失調(diào)是胰腺纖維化過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在慢性胰腺損傷過程中，多種促炎細胞因子、趨化因子等激活PSCs，活化的PSCs不斷增殖，合成大量的ECM，使ECM合成大于降解，引起ECM過度沉積，最終導(dǎo)致胰腺纖維化。該過程涉及多種信號通路，主要包括轉(zhuǎn)化生長因子β/Smad蛋白途徑(TGF-β/Smad)、絲裂原活化蛋白途徑(MAPK)、核因子-κB途徑(NF-κB)、Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子途徑(JAK/STAT)、Hedgehog信號通路(Hh)等。CP嚴重影響患者的生存質(zhì)量，中醫(yī)藥治療本病表現(xiàn)出療效佳、復(fù)發(fā)率低、毒副作用小等優(yōu)勢，是臨床治療的良好切入點，值得深入探究?，F(xiàn)就近年來國內(nèi)外涉及胰腺纖維化的關(guān)鍵信號通路及中醫(yī)藥治療胰腺纖維化的相關(guān)實驗研究作一概述，為尋找有效的干預(yù)途徑以防治胰腺纖維化提供新思路。

1 TGF-β/Smad信號通路

1.1 TGF-β/Smad信號通路簡介 TGF-β是調(diào)節(jié)多種生理過程的基礎(chǔ)信號蛋白，在細胞增殖、分化、凋亡和ECM合成中起重要作用，其受體包括Ⅰ型受體(TβRⅠ)、Ⅱ型受體(TβRⅡ)和Ⅲ型受體(TβRⅢ)三種。TGF-β通過結(jié)合特異性受體介導(dǎo)其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并引發(fā)幾種Smad蛋白的激活，以作為從受體到細胞核的主要信號轉(zhuǎn)錄物。Smads蛋白在將TβR衍生信號從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)導(dǎo)入細胞核的過程中起關(guān)鍵作用，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能可以分為三類：受體型Smads(RSmads，包括 Smad2、Smad3)、協(xié)同型 Smads(Co-Smads，即 Smad4)和抑制型 Smads(I-Smads，包括Smad6、Smad7)。TGF-β1 首先與 TβRⅡ結(jié)合，TβRⅡ發(fā)生自身磷酸化，隨即TGF-β1構(gòu)象發(fā)生改變，并與TβRⅠ結(jié)合形成TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ三聚體復(fù)合物，并使TβRⅠ磷酸化，將信號傳導(dǎo)給下游的Smad2/3蛋白，Smad2/3被磷酸化后與Smad4蛋白結(jié)合形成異源寡聚合物，進入核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。而Smad7通過MH2結(jié)構(gòu)域與Smad4競爭結(jié)合R-Smads，以發(fā)揮其負調(diào)控作用[1]。

1.2 TGF-β/Smad信號通路與胰腺纖維化的相關(guān)性研究 TGF-β1作為最有效和廣泛存在的促纖維化因子，以自分泌和旁分泌的形式在PSCs的激活和ECM的沉積中起著重要作用。在TGF-β1處理后的大鼠PSCs中，可見Smad3表達升高、Smad7表達下降，提示TGF-β1可以促進Smad3的表達，抑制Smad7的表達[2]。Smad7是拮抗TGF-β信號傳導(dǎo)的抑制性蛋白，He J等[3]采用Smad7轉(zhuǎn)基因小鼠以雨蛙素腹腔注射方式建立CP模型，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠的胰腺組織中Smad7蛋白表達相比于野生型小鼠顯著上調(diào)，胰腺纖維化程度明顯減輕，證實了Smad7的大量表達能夠抑制胰腺纖維化的形成。反之，Smad7的缺失導(dǎo)致慢性胰腺炎更嚴重的損傷，Li X等[4]通過在Smad7外顯子-I缺失的小鼠中重復(fù)給予雨蛙素誘導(dǎo)慢性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)Smad7突變體小鼠的CP誘導(dǎo)反應(yīng)更嚴重，炎癥細胞、間充質(zhì)細胞和肌成纖維細胞數(shù)量明顯增多，胰腺中ECM的沉積更明顯。因此，Smad7被認為是胰腺抗纖維化治療有希望的靶點。

1.3 中醫(yī)藥對TGF-β/Smad信號通路的相關(guān)性研究近年來，許多專家學者對中醫(yī)藥影響TGF-β/Smad信號通路以作用于胰腺纖維化做了大量的實驗研究，并取得了一定的成果。Xu M等[5]通過從SD雄性大鼠中提取PSCs，分離、鑒定、體外培養(yǎng)及傳代后將PSCs分為對照組、丹酚酸B(丹參的主要提取物)組和不同濃度的濱蒿內(nèi)酯(茵陳的主要提取物)組；結(jié)果顯示相較于對照組，實驗組TGF-β和P-Smad2/3的表達水平明顯下調(diào)，Smad7的表達水平升高，提示濱蒿內(nèi)酯和丹酚酸B通過調(diào)節(jié)TGF-β/Smad途徑抑制PSCs的激活，減輕纖維化。氧化苦參堿是中藥苦參的提取物，陳凱等[6]研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿可以降低TGF-β1刺激的LTC-14細胞中Smad2、3、4蛋白的表達，升高Smad7蛋白表達。許小凡等[7]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯治療組血清淀粉酶和透明質(zhì)酸含量較模型組明顯降低，TβRⅠ、Smad2/3及TIMP-1表達水平下降，Smad7和MMP-1表達升高，顯示大柴胡湯通過抑制TGF-β/Smad信號通路的活化，調(diào)節(jié)MMP-1/TIMP-1的平衡，進而阻止和逆轉(zhuǎn)胰腺纖維化進程。

2 MAPK信號通路

2.1 MAPK信號通路簡介 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通道是真核細胞信號傳遞的重要途徑之一。MAPK被激活后可以磷酸化各種底物蛋白，包括位于細胞核或細胞漿內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子和酶，通過三級激酶級聯(lián)反應(yīng)的方式將細胞外信號逐級放大傳至細胞核內(nèi)，直接或間接地調(diào)控基因表達，影響細胞的分化、增殖、遷移和凋亡。目前研究較詳盡的有ERK1/2、JNK、p38 MAPK三條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ERK1/2的經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為Ras-Raf-MEK-ERK，細胞外因子對ERK1/2的活化始于對Ras的激活，被激活的Ras進一步活化Raf，進而磷酸化激活MEK1/2，MEK1/2高度選擇性活化ERK1/2，作用于下游的轉(zhuǎn)錄因子，從而發(fā)揮生物學效應(yīng)。JNK信號通路級聯(lián)反應(yīng)大致為：細胞因子、生長因子、環(huán)境應(yīng)激→生發(fā)中心激酶→MEKK1→MKK4/7→JNK→細胞增殖、分化、凋亡等[8]。p38 MAPK亦通過典型的三級激酶級聯(lián)反應(yīng)磷酸化激活，進入細胞核后激活多種轉(zhuǎn)錄因子，進而調(diào)節(jié)各種細胞因子的表達及細胞凋亡。

2.2 MAPK信號通路與胰腺纖維化的相關(guān)性研究MAPK途徑是調(diào)控CP慢性炎癥和纖維化進展的另一主要途徑。已有臨床研究顯示，CP患者外周血單個核細胞中的P-p38 MAPK顯著高于正常組，提示p38 MAPK的磷酸化程度與CP關(guān)系密切[9]。王東盛等[10]采用胰管內(nèi)注射2%三硝基苯磺酸復(fù)制大鼠胰腺纖維化模型，通過免疫組化技術(shù)檢測到α-SMA、P-ERK1和P-ERK2在模型組的表達均強于對照組，且α-SMA與磷酸化的ERK1/2定量分析成正相關(guān)，提示ERK1/2信號傳導(dǎo)通路在胰腺纖維化中起重要的調(diào)控作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，p38 MAPK抑制劑[11]和MEK抑制劑[12]均可以減輕雨蛙肽誘導(dǎo)的胰腺炎癥損傷和纖維化，證實了MAPK信號通路在胰腺纖維化過程中起重要調(diào)控作用。

2.3 中醫(yī)藥對MAPK信號通路的相關(guān)性研究 和解利濕方制劑是源自《傷寒論》的柴胡桂枝湯與茵陳蒿湯的合方。張?zhí)炝岬萚13]通過酒精飲食結(jié)合脂多糖的方式建立大鼠酒精性慢性胰腺炎(ACP)的模型，探討和解利濕方對ACP大鼠胰腺纖維化病變及相關(guān)通路蛋白的影響；發(fā)現(xiàn)和解利濕方能明顯改善ACP大鼠胰腺纖維化程度，在降低TGF-β1、Smad2/3蛋白表達水平的同時，也能降低ERK1蛋白的表達并且抑制ERK1/2的活化。有實驗研究大柴胡湯對DBTC聯(lián)合乙醇誘導(dǎo)的小鼠CP的治療機制時發(fā)現(xiàn)，大柴胡湯可以明顯降低胰腺組織中P-ERK、P-JNK蛋白表達水平[14]。以上研究提示和解利濕方和大柴胡湯均可能通過抑制MAPK信號通路發(fā)揮其在CP中的抗纖維化作用。

3 NF-κB信號通路

3.1 NF-κB信號通路簡介 NF-κB是一種誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子家族，其在免疫系統(tǒng)中起著多種進化上保守的作用。NF-κB家族由5個相關(guān)的亞蛋白組成，包括p50(NF-κB1)、 p52(NF-κB2)、 p65(RelA)、 RelB 和c-Rel(Rel)，并以能夠結(jié)合DNA的同源或異質(zhì)二聚體的形式存在于細胞質(zhì)中。κB蛋白抑制劑(IκB)家族，是NF-κB的調(diào)節(jié)因子。IκB蛋白由IκB激酶(IKKs)磷酸化激活，IKKs包括IKKα、IKKβ和IKKγ(NEMO)。除了磷酸化作用外，IKKα和IKKβ還可以通過NF-κB蛋白的磷酸化調(diào)節(jié)NF-κB應(yīng)答，并且通過異源信號通路介導(dǎo)串擾[15]。NF-κB的經(jīng)典信號通路為：NF-κB二聚體由p65或c-Rel和p50構(gòu)成，在正常情況下，NF-κB二聚體主要存在于細胞質(zhì)，與抑制蛋白IκBα結(jié)合形成復(fù)合物，處于靜息狀態(tài)。當受到細胞外信號刺激時，IKKβ被激活，磷酸化與p65/p50二聚體結(jié)合的IκBα，通過蛋白酶體信號降解 IκBα，并隨之釋放 NF-κB，NF-κB被激活后進入細胞核發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄作用。

3.2 NF-κB信號通路與胰腺纖維化的相關(guān)性研究已有研究發(fā)現(xiàn)，高脂肪飲食誘導(dǎo)的胰腺纖維化大鼠胰腺組織中NF-κB/p65 mRNA和由NF-κB直接調(diào)節(jié)的ICAM-1和TNF-αmRNA的表達均較對照組明顯上調(diào)[16]。Huang H等[17]通過使用p65亞基和活性IKK2亞基的轉(zhuǎn)基因小鼠以模擬NF-κB的組成型激活，結(jié)果發(fā)現(xiàn)p65的轉(zhuǎn)基因表達增加了NF-κB活性和雨蛙素誘導(dǎo)的急慢性胰腺炎的嚴重程度；活動性IKK2的特異性表達誘導(dǎo)胰腺炎，持續(xù)3月的IKK2表達導(dǎo)致所有小鼠出現(xiàn)炎性細胞浸潤、腺泡細胞萎縮和纖維化的組織學征象。以上實驗結(jié)果表明：NF-κB途徑的激活直接增加了CP的嚴重程度，并導(dǎo)致纖維化的增加。但也有相反的結(jié)論，如Li N等[18]在胰腺特異性IKKα缺失的小鼠中發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細胞的損傷、炎癥和纖維化，導(dǎo)致自發(fā)性和進展性胰腺炎，其機制可能與IKKα通過與ATG16L2的相互作用來削弱自噬蛋白降解以維持胰腺腺泡細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面的作用有關(guān)。NF-κB看似矛盾的作用是由于其在誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生和維持組織完整性方面發(fā)揮關(guān)鍵而不同的功能。越來越多的學者認識到，NF-κB信號通路在炎癥和和胰腺纖維化中發(fā)展過程中起重要作用，因此NF-κB信號傳導(dǎo)是改善胰腺組織炎癥和纖維化的治療靶標。

3.3 中醫(yī)藥對NF-κB信號通路的相關(guān)性研究 有研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散能夠降低CP大鼠胰腺中NF-κB表達和TNF-α mRNA水平，且呈一定劑量依賴性[19]。陳軼等[20]發(fā)現(xiàn)胰泰復(fù)方(人參、白術(shù)、柴胡、紅花、甘草)可明顯抑制由L-精氨酸誘導(dǎo)的CP胰腺組織中NF-κB及IL-6的陽性表達，對胰腺纖維化具有明顯的治療作用。大黃酸、大黃素、姜黃素和白藜蘆醇是常用中藥的有效成分，都屬于酚類化合物。Lin Z等[21]通過培養(yǎng)大鼠胰腺星狀細胞系LTC-14，檢測到TGF-β刺激后用上述酚類化合物處理的LTC-14細胞中纖維化絲Acta2、Ⅰ型膠原、FN和α-SMA表達水平被顯著抑制，NF-κB的核表達也明顯降低；表明大黃酸、大黃素、姜黃素和白藜蘆醇的抗胰腺纖維化作用機制主要與抑制NF-κB信號通路的活化有關(guān)，上述提及的四種酚類化合物可作為治療或緩解胰腺纖維化或PSC相關(guān)疾病的潛在抗纖維化劑。榮亞梅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿在脂多糖誘導(dǎo)的胰腺纖維化中通過減少NF-κB mRNA和蛋白的表達，抑制NF-κB向核內(nèi)易位來發(fā)揮抗纖維化的作用。

4 JAK/STAT信號通路

4.1 JAK/STAT信號通路簡介 JAK/STAT信號通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體(RTK)、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT三個成分組成。酪氨酸激酶相關(guān)受體主要分為Ⅰ型受體家族和Ⅱ型受體家族，受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點。JAKs激酶是一類非受體酪氨酸激酶，主要由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成，它們在結(jié)構(gòu)上有7個JAK同源結(jié)構(gòu)域。STATs是一類能與靶基因調(diào)控區(qū)DNA結(jié)合的的胞質(zhì)蛋白，是JAKs的下游底物。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程為：PDGF、TNF-α、IL和IFN等細胞因子與細胞膜上相應(yīng)的酪氨酸激酶受體結(jié)合，引起RTK二聚化，使相關(guān)JAK自身磷酸化而被活化；激活的JAK能夠使結(jié)合的受體酪氨酸殘基磷酸化，促進胞質(zhì)中含有SH2結(jié)構(gòu)域的STAT蛋白募集和磷酸化，隨后激活的STAT從受體上解離下來，并以二聚體的形式進入細胞核，識別特定的啟動子區(qū)域并與之結(jié)合，調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[23]。

4.2 JAK/STAT信號通路與胰腺纖維化的相關(guān)性研究JAK/STAT信號通路與胰腺纖維化的發(fā)病機制密切相關(guān)，在纖維化過程中PSCs的增殖可由STAT3介導(dǎo)。導(dǎo)入外源性結(jié)締組織生長因子(CTGF)不僅可以促進PSC的增殖及ECM的合成，還能提高STAT3磷酸化水平及 TGF-β、MMP9和 TIMP2的轉(zhuǎn)錄水平[24]。Komar HM等[25]使用原代永生化 PSCs來檢測JAK/STAT通路的抑制在體外的影響，發(fā)現(xiàn)用JAK1/2抑制劑魯索替尼(ruxolitinib)處理過的PSCs中STAT3磷酸化減少，α-SMA表達亦減少；同時使用具有良好表征的雨蛙素誘導(dǎo)的CP小鼠模型用于評估JAK1/2抑制劑在體內(nèi)的治療功效，發(fā)現(xiàn)魯索替尼可以減輕CP小鼠炎癥和纖維化的嚴重程度。這些結(jié)果表明JAK/STAT途徑在PSC增殖和激活中起著重要作用，JAK/STAT信號通路的靶向治療可能成為CP有希望的治療策略。

4.3 中醫(yī)藥對JAK/STAT信號通路的相關(guān)性研究有實驗表明，大柴胡湯灌胃治療對使用L-精氨酸腹腔注射誘導(dǎo)的小鼠CP模型具有良好的治療效果；與模型組比較，大柴胡湯治療組血清中的IL-6、胰腺組織中IL-6的基因表達及STAT3蛋白的磷酸化水平均明顯降低，提示大柴胡湯可通過調(diào)控IL-6/STAT3信號通路減輕胰腺炎癥及纖維化水平[26]。目前中醫(yī)藥通過JAK/STAT信號通路對肝纖維化和腎纖維化的抑制有一定的研究，但對胰腺纖維化中JAK/STAT信號通路的研究較少，因此需要進一步深入研究。

5 Hh信號通路

5.1 Hh信號簡介 Hh信號蛋白分子包括三種配體(Shh、Ihh和 Dhh)、兩種跨膜受體蛋白(Ptch1和Ptch2)、一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子Smo和三種轉(zhuǎn)錄因子(Gli1，Gli2和Gli3)。正常情況下，Hh配體蛋白缺失，跨膜受體Ptch1和Smo結(jié)合組成跨膜受體蛋白復(fù)合物，Smo的活性被抑制，阻止下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。Hh配體蛋白的激活是信號級聯(lián)反應(yīng)中的起始事件。有活性的Hh蛋白與Ptch1結(jié)合，Ptch1對Smo的抑制作用解除，Smo易位到細胞質(zhì)中并發(fā)生自體磷酸化，隨之Gli被激活從Smo中釋放并轉(zhuǎn)移到細胞核中，誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄[27]。

5.2 Hh信號與胰腺纖維化的相關(guān)性研究 最近研究表明，Hh信號傳導(dǎo)的激活參與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和ECM的過度沉積，在多種類型組織的纖維化過程中發(fā)揮重要作用。靜息狀態(tài)的Hh信號是胰腺適當分化和發(fā)育的關(guān)鍵通路。然而，在纖維化胰腺疾病中信號通常被重新激活。有研究發(fā)現(xiàn)，旁分泌的Hh信號激活了胰腺組織中肌成纖維細胞并導(dǎo)致其增殖，并誘導(dǎo)產(chǎn)生MMP[28]。另有實驗結(jié)果顯示，SHh、Gli1在胰腺組織中的表達與胰腺纖維化程度呈正相關(guān)，表明SHh/Gli1信號傳導(dǎo)通路是胰腺纖維化發(fā)病機制中不可缺少的調(diào)節(jié)因子[29]。

5.3 中醫(yī)藥對Hh信號通路的相關(guān)性研究 已有體內(nèi)體外實驗研究證實了大黃酸具有抗纖維化作用。如Tsang SW等[29]發(fā)現(xiàn)大黃酸可以抑制雨蛙素誘導(dǎo)的CP小鼠模型中胰腺α-SMA、FN1、COL I-α1和Shh的表達，從而改善CP胰腺纖維化的嚴重程度，提示其機制可能與抑制Shh/GLi1信號傳導(dǎo)通路有關(guān)。

6 小結(jié)與展望

胰腺纖維化的形成涉及多種信號通路，各個信號通路之間存在交互作用，同一中藥可以作用于多種信號通路，中醫(yī)藥對胰腺纖維化的作用機制研究最多的是TGF-β/Smad信號通路。目前胰腺纖維化的實驗研究已取得了一定進展，但對中醫(yī)藥作用機制的研究往往限于特定的一條信號通路，或者是某一信號通路的一個或幾個目的基因，對完整信號通路的上下游調(diào)節(jié)因子的研究較少，尚未全面系統(tǒng)地研究其作用機制。因此，從多角度、多方面不斷加深對胰腺纖維化的認識，運用中醫(yī)藥干預(yù)胰腺纖維化信號通路，可為靶向治療慢性胰腺炎提供新的治療思路。

［參考文獻］

[1]Yan XH，Liao HW，Cheng MZ，et al．Smad7 protein interacts with receptor-regulated Smads(R-Smads)to inhibit transforming growth factor-β(TGF-β)/Smad signaling[J]．The Journal of Biological Chemistry，2016，291(1)：382-392.

[2]Qian ZY，Peng Q，Zhang ZW，et al．Roles of Smad3 and Smad7 in rat pancreatic stellate cells activated by transforming growth factor-β1[J]．Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(5)：531-536.

[3]He J， Sun X， Qian KQ， et al．Protection of ceruleininduced pancreatic fibrosis by pancreas-specific expression of Smad7[J]．BiochimBiophys Acta，2009，1792(1)：56-60．

[4]Li X，Nania S，F(xiàn)ejzibegovic N，et al．Cerulein-induced pancreaticfibrosisismodulated by Smad7，themajor negative regulator of transforming growth factor-β signaling[J].Biochim Biophys Acta，2016，1862(9)：1839-1846．

[5]Xu M，Cai J，Wei H，et al．Scoparone protects against pancreatic fibrosis via TGF-β/Smad signaling in rats[J]．Cell Physiol Biochem，2016，40(1)：277-286．

[6]陳凱，榮亞梅，曹衛(wèi)麗，等．氧化苦參堿對TGF-β1刺激的胰腺星狀細胞Smad通路相關(guān)因子表達的影響[J]．世界華人消化雜志，2015，23(12)：1883-1889．

[7]許小凡，姜婷婷，劉芳，等．大柴胡湯調(diào)控TGF-β/Smad信號通路對DBTC聯(lián)合乙醇誘發(fā)小鼠胰腺纖維化的防治作用[J]．中國應(yīng)用生理學雜志，2016，32(5)：444-448，482．

[8]Kyriakis JM，Avruch J．Mammalian MAPK signal transduction pathways activated bystress and inflammation：A10-Year Update[J]．Physiological Reviews，2012，92(2)：689-737．

[9]王冰，李良海．外周血單個核細胞中p38 MAPK及P-p38 MAPK在急、慢性胰腺炎炎癥反應(yīng)中的水平變化[J].中國臨床研究，2016，29(1)：5-8，12．

[10]王東盛，寇妍，劉倩，等．細胞外信號調(diào)節(jié)激酶在大鼠胰腺纖維化中作用的研究[J]．中國煤炭工業(yè)醫(yī)學雜志，2010，13(4)：593-594．

[11]徐菁，曹明華，馮雅靜，等．p38 MAPK抑制劑SB203580對雨蛙肽誘導(dǎo)的小鼠胰腺組織損傷的影響[J]．中國病理生理雜志，2013，29(4)：713-717．

[12]Halbrook CJ， Wen HJ， Ruggeri JM， et al．Mitogen-Activated protein kinase kinase activity maintains Acinarto-Ductal Metaplasia and is required for organ regeneration in pancreatitis[J]．Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，2017，3(1)：99-118．

[13]張?zhí)炝?，周錢梅，杜佳，等．和解利濕方對酒精性慢性胰腺炎大鼠胰腺纖維化及TGF-β/Smad/ERK信號通路的影響[J]．中華中醫(yī)藥雜志，2013，28(5)：1168-1173．

[14]許小凡．基于MAPK信號通路研究大柴胡湯防治慢性胰腺炎的作用機制[D]．咸陽：陜西中醫(yī)學院，2014．

[15]Hayden MS，Ghosh S．Regulation of NF-κB by TNF family cytokines[J]．Seminars in immunology，2014，26(3)：253-266．

[16]Yan MX，Ren HB，Kou Y，et al．Involvement of nuclear factor kappa B in high-fat diet-related pancreatic fibrosis in rats[J]．Gut and Liver，2012，6(3)：381-387．

[17]Huang H，Liu Y，Daniluk J，et al．Activation of nuclear factor-κB in acinar cells increases the severity of pancreatitis in mice[J]．Gastroenterology， 2013， 144(1)： 202-210.

[18]Li N， Wu X， Holzer RG， et al． Loss of acinar cell IKKalpha triggers spontaneous pancreatitis in mice[J]．The Journal of Clinical Investigation，2013，123(5)：2231-2243.

[19]陳玉濤，周曉磊，薛承銳．柴胡疏肝散對慢性胰腺炎大鼠胰腺的核因子-κB表達和腫瘤壞死因子-α mRNA水平的影響[J]．中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2010，16(3)：330-333．

[20]陳軼，周景華，劉華生．胰泰復(fù)方對慢性胰腺炎胰腺纖維化大鼠NF-KB、IL-1影響的實驗研究[J]．中華中醫(yī)藥學刊，2013，31(2)：244-246，450．

[21]Lin Z，Zheng LC，Zhang HJ，et al．Anti-fibrotic effects of phenolic compounds on pancreatic stellate cells[J]．BMC Complementary and Alternative Medicine，2015，15：259．

[22]榮亞梅，夏時海，向曉輝，等．氧化苦參堿對胰腺星狀細胞中脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB表達的影響[J]．世界華人消化雜志，2015，23(5)：761-766．

[23]宗林飛，向曉輝，夏時海．STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在胰腺炎發(fā)病機制中的作用[J]．中國病理生理雜志，2016，32(3)：558-563．

[24]Karger A，F(xiàn)itzner B，Brock P，et al．Molecular insights into connective tissue growth factor action in rat pancreatic stellate cell[J]．Cell Signal，2008，20(10)：1865-1872．

[25]Komar HM， Serpa G， Kerscher C， et al．Inhibition of Jak/STAT signaling reduces the activation of pancreatic stellate cells in vitro and limits caerulein-induced chronic pancreatitis in vivo[J]．Scientific Reports，2017，7：1787．

[26]朱林佳．大柴胡湯通過調(diào)控IL-6/STAT3信號通路對L-Arginine誘發(fā)CP胰腺纖維化的防治作用[D]．咸陽：陜西中醫(yī)藥大學，2016．

[27]Cohen MM．Hedgehog signaling update[J]．Am J Med Genet A，2010，152A(8)：1875-1914．

[28]Bai YY，Bai YH，DongJJ．HedgehogSignalingin Pancreatic Fibrosis and Cancer[J]．Medicine，2016，95(10)：e2996．

[29]Tsang SW，Zhang H，Lin C，et al．Rhein，a natural anthraquinone derivative，attenuates the activation of pancreatic stellate cells and ameliorates pancreatic fibrosis in mice with experimental chronic pancreatitis[J]．PLoS ONE， 2013， 8(12)：e82201．