沈方媛，楊 露綜述，郭 丹審校（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院甲乳胰外科，重慶400010）

乳腺癌是絕經(jīng)前女性最常見的惡性腫瘤，每年約7%的新增乳腺癌患者在被診斷時小于40歲[1]，乳腺癌已嚴重威脅女性的健康安全。伴隨經(jīng)濟水平和生活質(zhì)量的提高，晚婚晚育的女性比例逐漸升高，致使較多育齡期女性在診斷乳腺癌時還未生育。年輕乳腺癌雖然侵襲性強、生存期及預后相對較差[2-3]，但隨著乳腺癌檢出率的增高及相關(guān)藥物的研究深入，患者的有效生存期得到延長，使得部分患者的生育需求得以實現(xiàn)。伴隨二胎政策的開放，較多年輕乳腺癌患者有了生育甚至再生育的需求。然而，乳腺癌的治療及與妊娠的相互影響關(guān)系至今仍存在爭議。根據(jù)現(xiàn)有臨床醫(yī)學證據(jù)，為年輕乳腺癌患者制訂合適的生育計劃顯得至關(guān)重要。

1 年輕乳腺癌患者治療后的生育對其預后及有效生存期的影響

一直以來，有乳腺癌病史患者的妊娠都備受爭議。有研究顯示，大部分的絕經(jīng)前乳腺腫瘤雌激素受體表達為陽性[4-5]，而雌激素正是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的危險因素。在女性的生育過程中，體內(nèi)激素水平會發(fā)生明顯變化，尤其是雌激素和孕激素，故傳統(tǒng)觀念認為，乳腺癌患者為減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險應避免妊娠。甚至有報道稱，約30%的乳腺癌患者在妊娠后行人工流產(chǎn)是由醫(yī)生建議的[6]。

隨著乳腺癌的發(fā)病趨于年輕化及患者生育需求的增加，乳腺癌治療后妊娠的安全問題成為臨床醫(yī)生關(guān)注的熱點。AZIM等[7]在2011年進行了一項薈萃分析，納入了14項研究分析乳腺癌治療后妊娠的安全性，結(jié)果顯示乳腺癌治療后妊娠較對照組可降低41%的死亡風險，進一步對沒有復發(fā)的妊娠組和對照組患者進行亞組分析，結(jié)果顯示兩組的總生存率并無明顯差異。2012年針對不同雌激素受體狀態(tài)乳腺癌患者妊娠對預后影響進行了一項多中心回顧性研究，分析數(shù)據(jù)顯示，不論雌激素受體是陽性或是陰性，妊娠均不會對預后產(chǎn)生不利影響[8]。HARTMAN等[9]同時對妊娠前、妊娠期間和妊娠后患乳腺癌的患者預后進行了薈萃分析，結(jié)果顯示產(chǎn)后5年和妊娠期間患乳腺癌的預后較差，尤其是產(chǎn)后患癌者，其疾病進展和復發(fā)的風險明顯增加；而對妊娠前患乳腺癌的19個獨立研究（妊娠組1 828例，對照組23 736例）分析顯示，妊娠組的死亡風險明顯降低（相對危險度0.63，P=0.02）且復發(fā)率有所降低。為減少“健康媽媽效應”引起的選擇偏倚，研究者將妊娠組和對照組根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)、雌激素受體狀態(tài)、無病生存期時間和治療方案相匹配后進行亞組分析，也得到了相似的結(jié)果。國內(nèi)也有較多關(guān)于該話題的臨床研究，但結(jié)果都證明乳腺癌治療后妊娠組的復發(fā)轉(zhuǎn)移概率與未妊娠組比較并未增加，甚至總生存率有所提高。針對妊娠對乳腺癌患者的保護性作用機制，學者提出了某些相關(guān)假說。有學者認為，妊娠期間的高雌、孕激素水平可誘導雌激素受體陽性的乳腺腫瘤細胞凋亡；也有學者認為，胎兒微嵌合體在暴露于腫瘤相關(guān)抗原下的乳腺癌患者體內(nèi)起到了重要的免疫推動作用[10]。但這僅為猜想，并無相關(guān)的實驗室及臨床證據(jù)做支撐。

目前，國內(nèi)外的相關(guān)文獻均未報道乳腺癌治療后妊娠對患者的預后有明顯不利影響，故年輕乳腺癌患者在接受綜合治療后妊娠是安全可行的[11]，只要患者有生育需求和意愿，均應鼓勵支持。乳腺癌術(shù)后哺乳并不是禁忌，只是乳汁量可能不足或缺乏某些營養(yǎng)成分。當然，對于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期乳腺癌患者及治療效果欠佳并進展的患者，由于其5年生存率極低，原則上不建議妊娠。

2 治療對乳腺癌患者生殖系統(tǒng)及胎兒的影響

年輕乳腺癌患者其腫瘤侵襲性強，大部分患者需要接受細胞毒性治療；患者多數(shù)屬于激素受體陽性腫瘤[4-5]，內(nèi)分泌治療可使其大大獲益。而這些治療或多或少都影響著卵巢功能或內(nèi)分泌環(huán)境，會給患者妊娠造成一定困難，甚至有可能對胎兒產(chǎn)生不良影響。

2.1 化療對卵巢功能的影響 化療是目前治療乳腺癌最直接、有效的方法，但其產(chǎn)生的不良反應不容被忽視，其會引起暫時或永久性的閉經(jīng)，有可能導致卵巢功能或生育能力的喪失[12-13]?；煂β殉补δ艿钠茐闹饕ㄟ^損傷原始的卵母細胞、顆粒細胞和卵巢間質(zhì)造成。化療也可損傷重要血管，引起皮質(zhì)血管增生、局灶性皮質(zhì)纖維化和節(jié)段性膠原蛋白沉積等[1]?；熞鸬拈]經(jīng)主要與年齡、所用化療藥物類型及劑量有關(guān)。年齡越大、劑量越高，引起閉經(jīng)的可能性越大，在某些情況下甚至最終難以恢復月經(jīng)。環(huán)磷酰胺是治療乳腺癌最常用的烷化劑，而烷化劑是目前公認的對卵巢功能影響最大的化療藥物；蒽環(huán)類藥物引起的損傷相對較??；關(guān)于紫杉醇類對原始卵泡數(shù)量及妊娠的影響目前暫不清楚。GANZ等[14]研究發(fā)現(xiàn)，不同化療方案出現(xiàn)閉經(jīng)的概率存在明顯差異：表柔比星、環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇為69.8%，表柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇為57.7%，紫杉醇、表柔比星為37.9%。雖然月經(jīng)與生育能力之間并無必然聯(lián)系，但對有生育需求的年輕乳腺癌患者來說，為了降低化療誘導的閉經(jīng)概率，仍應盡量避免含有環(huán)磷酰胺的化療方案或在保證臨床療效的同時盡可能減少用藥劑量。一項MIG1和GIM2的合并薈萃分析顯示，密集化療較標準間隔化療可提高總生存率，且不增加化療誘導閉經(jīng)的風險，這將有可能成為絕經(jīng)前乳腺癌患者首選治療方案[15]。

目前，關(guān)于化療后妊娠對胎兒影響的研究較少，KONTZOGLOU等[16]研究認為，化療后生育不會額外增加新生兒身體或智力發(fā)育不全的風險。也有研究顯示，乳腺癌患者治療后1年內(nèi)妊娠生育的嬰兒發(fā)生早產(chǎn)和低體重兒的風險有所增加。為避免體內(nèi)殘留化學藥物導致胎兒畸形等不利影響，一般建議至少在化療結(jié)束1年后才妊娠。

2.2 他莫昔芬（TAM）對妊娠的影響 TAM于1971年首次應用于乳腺癌治療，1983年北大西洋公約組織（NATO）研究證實TAM輔助治療乳腺癌可降低復發(fā)率（36%）和病死率（29%），故TAM現(xiàn)已成為輔助內(nèi)分泌治療應用最廣泛的藥物。關(guān)于TAM對卵巢功能影響的相關(guān)研究較少。有研究顯示，使用TAM可致月經(jīng)減少或可影響受孕；也有研究表示TAM能增加受孕的概率，但既往納入上述研究的患者絕大部分都接受了化療。CHIEN等[17]首次將TAM作為對卵巢功能影響的獨立危險因素進行了研究，結(jié)果顯示接受TAM治療組和未接受TAM治療組的患者更年期發(fā)作時間無明顯差異，即單用TAM對卵巢儲備功能沒有負面影響。但由于樣本量小且調(diào)查過程中存在回憶偏倚，仍需要大樣本的前瞻性研究來驗證。由于TAM與己烯雌酚的化學結(jié)構(gòu)類似，存在致畸風險，曾經(jīng)有報道稱在妊娠期間使用TAM致使胎兒頭面部畸形[18]，因而不推薦在內(nèi)分泌治療期間妊娠。TAM的標準治療至少需要5年甚至延長到10年，這就使得部分患者在完成治療時已喪失了生育能力，而多數(shù)患者在準備妊娠前自行停用了TAM。相關(guān)調(diào)查顯示，西南地區(qū)僅26.9%的激素受體陽性患者能完成5年的內(nèi)分泌治療，多數(shù)患者沒有或中途放棄治療[19-20]，雖然這可能對乳腺癌預后產(chǎn)生不利影響。關(guān)于TAM治療能否中斷及何時中斷，一項全球范圍的關(guān)于何時中斷內(nèi)分泌治療并進行妊娠的安全性研究正在開展中。

3 年輕乳腺癌患者治療期間對生育功能的保護

一項調(diào)查研究顯示，在中位年齡34歲的乳腺癌患者中，約94%的患者表示希望能在將來生育孩子[21]。因而對于年輕乳腺癌患者，一旦確診，應及時詢問患者及家屬是否有生育需求，告知化療及內(nèi)分泌治療可能會對生育能力及胎兒造成的影響，征詢意見后根據(jù)情況制訂最適宜的綜合治療方案并采取適當?shù)穆殉补δ鼙Ｗo措施。目前可采取的保護措施主要包括：（1）化療時減少卵巢功能損傷；（2）化療前保存卵細胞、受精卵或卵巢組織。

3.1 使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa） 使用GnRHa藥物是目前唯一可行且可逆的抑制卵巢功能狀態(tài)方法。傳統(tǒng)觀念認為，只要在化療期間使用GnRHa抑制卵巢功能，使其人為絕經(jīng)就能達到保留生育能力的目的。GRADISHAR等[22]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在化療期間同時使用GnRHa，不論激素受體狀態(tài)如何均較單獨化療組的卵巢功能恢復情況更好，但在妊娠及無病生存率方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2016年乳腺癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南指出，化療期間運用GnRHa對ER陰性患者可減少化療誘導的閉經(jīng)，但對ER陽性患者則并無一致結(jié)果[23]。相關(guān)研究顯示，GnRHa并不能保證所有患者都能達到絕經(jīng)后狀態(tài)，有小部分患者雖然沒有月經(jīng)，但依然保持著一定的雌二醇水平[24]。2013年美國臨床腫瘤學會（ASCO）相關(guān)指南也指出，目前并沒有充分證據(jù)表明Gn-RHa是一種有效的生育能力保存方法。故GnRHa只能保護卵巢功能，并不能作為保護生育能力的根本措施，在日后的臨床工作中應讓有生育需求的患者充分知曉。

3.2 卵細胞或胚胎冷凍保存技術(shù) 自1983年STOOP等[25]應用凍融人類胚胎并得到成功分娩以來，胚胎冷凍保存技術(shù)發(fā)展至今已逐漸趨于成熟并已成為輔助生殖技術(shù)中的首選。獲取的胚胎數(shù)越多，受孕概率也會有所增加，這通常需要采用超刺激排卵來獲得較多的卵母細胞，但這一過程會增加雌激素受體陽性的乳腺癌患者復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。在使用促排卵藥物的同時加用TAM可有效對抗雌激素。也有研究顯示，來曲唑具有促排卵作用且不降低妊娠率，能提高有生育需求的乳腺癌患者保存生育的安全性。但由于缺乏大量的臨床研究證實來曲唑的安全性及療效，使其在輔助生殖中的應用受限，作者期待能有進一步的研究結(jié)果來指導來曲唑的應用。卵細胞冷凍保存技術(shù)是唯一適用于未婚但又不愿接受精子的女性患者，但其同樣面臨著促排卵過程中高雌二醇水平對乳腺癌患者預后的影響。

3.3 卵巢組織冷凍保存技術(shù) 相對而言，冷凍卵巢組織能保留更多的卵泡細胞，提高受孕概率。截止2014年9月，世界范圍內(nèi)已有121人接受卵巢組織冷凍技術(shù)，其中45人妊娠并有35人成功分娩[26]。該技術(shù)的發(fā)展能幫助有生育需求的乳腺癌患者實現(xiàn)生育愿望，又能降低卵子冷凍技術(shù)中卵巢超刺激排卵誘發(fā)癌細胞復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險，且能使患者嘗試自然受孕，避免醫(yī)療程序上的復雜過程。但該項技術(shù)依然面臨著較多難題，例如冷凍保護劑對卵巢組織的毒性作用和移植后組織缺血等情況。也有學者提出，不排除將卵巢內(nèi)潛在的腫瘤細胞重新移植回體內(nèi)的可能[27]，雖然多種原因使其在臨床上的應用受限，但這仍是生殖醫(yī)學研究的主要方向，也是未來年輕癌癥患者的希望。

4 年輕乳腺癌患者術(shù)后生育最佳時機的選擇

年輕乳腺癌患者最關(guān)心的另一個焦點問題是術(shù)后多久可以進行妊娠，且不增加其復發(fā)和轉(zhuǎn)移的風險。但關(guān)于術(shù)后最適宜的妊娠時間，目前國內(nèi)外尚缺乏大樣本量的研究來提供高等級證據(jù)支持。有研究發(fā)現(xiàn)，疾病診斷10個月后生育的患者預后與未生育患者預后無明顯差異，而術(shù)后2～5年內(nèi)妊娠患者的死亡風險與未妊娠患者比較逐年下降。也有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后2年妊娠患者較未妊娠組顯示出更好的預后。由于乳腺癌復發(fā)的早高峰期是在術(shù)后2年，專家建議術(shù)后2年妊娠比較合適。

5 小 結(jié)

隨著乳腺癌治療手段的多樣化、生存率的提高及二孩政策的開放，越來越多的年輕乳腺癌患者有了較強烈的生育愿望。由于缺乏生育知識且主要依賴醫(yī)務人員的治療決策，使醫(yī)務人員扮演的角色顯得更為重要。綜上所述，現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)顯示，患乳腺癌后可以妊娠，且妊娠對預后無不利影響，但不推薦在放、化療及內(nèi)分泌治療期間妊娠甚至哺乳。所以應加強乳腺癌生育相關(guān)知識的宣傳，使患者在生育問題上保持積極樂觀的態(tài)度。加強與患者的溝通，實行早期治療干預，最大限度地保留患者生育能力。由于相關(guān)研究的樣本量較小且均屬于回顧性分析研究，相關(guān)結(jié)果存在一定程度上的選擇偏倚和回憶偏倚，還需要進一步的前瞻性研究來證實。

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