蘇倩 周曉媚　于琴琴 方國(guó)英

[摘要] 妊娠婦女是胃食管反流病的高發(fā)人群。質(zhì)子泵抑制劑是目前治療反流癥狀和食管炎最有效的藥物。然而質(zhì)子泵抑制劑在妊娠期的應(yīng)用并沒有H2受體拮抗劑普遍，安全性資料非常有限。本文結(jié)合近年來可靠的臨床研究數(shù)據(jù)，認(rèn)為質(zhì)子泵抑制劑在妊娠期的應(yīng)用相對(duì)安全，不應(yīng)被過度限制。同時(shí)，質(zhì)子泵抑制劑在哺乳期胃食管反流病中的使用資料更加有限，考慮到其可能分泌入乳汁，在哺乳期不建議使用。

[關(guān)鍵詞] 胃食管反流?。毁|(zhì)子泵抑制劑；妊娠期；哺乳期；安全性

[中圖分類號(hào)] R714.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）29-0164-05

Safety evaluation of proton pump inhibitors during pregnancy and breastfeeding

SU Qian ZHOU Xiaomei YU Qinqin FANG Guoying

Department of Pharmacy， Hangzhou Women's Hospital， Hangzhou 310008， China

[Abstract] Pregnant women are high-risk group of gastro-esophageal reflux disease. Proton pump inhibitors are currently the most effective drugs for reflux symptoms and esophagitis. However， the use of proton pump inhibitors during pregnancy is not as common as that of H2 receptor antagonists， and safety data are very limited. This article， combined with reliable clinical research data in recent years， believes that the use of proton pump inhibitors during pregnancy is relatively safe and should not be excessively limited. At the same time， the use of proton pump inhibitors in the treatment of gastro-esophageal reflux disease during breastfeeding is even more limited. Considering that it may be secreted into breast milk， the proton pump inhibitor is not recommended during lactation.

[Key words] Gastro-esophageal reflux disease； Proton pump inhibitor； Pregnancy； Lactation； Safety

胃食管反流?。╣astro-esophageal reflux disease，GERD）是指胃內(nèi)容物反流入食管引起的反流相關(guān)癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾病[1]，表現(xiàn)為一過性或頻發(fā)的反酸、胃灼熱等。婦女在妊娠期出現(xiàn)的一系列生理變化，可誘發(fā)GERD再發(fā)或癥狀加重，尤其在妊娠早期出現(xiàn)的惡心、嘔吐，導(dǎo)致妊娠期GERD的發(fā)病率明顯增高[2-4]。西方國(guó)家妊娠期GERD發(fā)生率為30%～50%，在一些人群中甚至接近80%[5-6]，而我國(guó)尚缺乏相關(guān)的大規(guī)模統(tǒng)計(jì)研究。多數(shù)妊娠期GERD患者分娩后即可緩解，但仍有一部分產(chǎn)婦由于產(chǎn)后胃酸和消化酶分泌水平升高，同時(shí)伴隨雌、孕激素水平降低，導(dǎo)致GERD在產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，甚至在整個(gè)哺乳期均癥狀明顯[7]。GERD影響妊娠和哺乳期婦女的生活質(zhì)量及營(yíng)養(yǎng)狀況，甚至威脅到胎兒或乳兒的健康，對(duì)于臨床癥狀明顯者應(yīng)給予積極安全的治療。但是由于藥物的潛在危害，妊娠期和哺乳期藥物的選擇往往困擾著醫(yī)生和患者。

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs），在反流癥狀緩解率、食管炎治愈率和治愈速度3個(gè)方面均優(yōu)于組胺H2受體拮抗劑，是治療GERD的首選藥物[8]。妊娠和哺乳期婦女由于處于特殊的生理階段，使用PPIs的資料有限。本文檢索了PubMed、LectMed、DailyMed、CNKI、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)孕期和哺乳期使用PPIs的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 常見PPIs的藥理學(xué)特性及妊娠和哺乳分級(jí)

目前國(guó)內(nèi)上市的PPIs有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑。奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑?qū)儆诘谝淮鶳PIs，雷貝拉唑、埃索美拉唑和艾普拉唑?qū)儆诘诙鶳PIs。其中埃索美拉唑是奧美拉唑的S-對(duì)映體，與消旋體奧美拉唑具有相似的藥效學(xué)特性。艾普拉唑是在中國(guó)上市的新型PPI，暫時(shí)尚無人類妊娠和哺乳期的臨床試驗(yàn)資料。

PPIs可完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌，從而對(duì)胃酸的分泌有強(qiáng)烈而持久的作用。不同的質(zhì)子泵抑制劑的藥理學(xué)參數(shù)（半衰期、代謝途徑、生物利用度和腎消除率等）存在細(xì)微差異（表1）。蘭索拉唑的生物利用度較奧美拉唑高，而埃索美拉唑多劑量給藥時(shí)生物利用度最高。奧美拉唑的代謝主要依賴細(xì)胞色素P450酶系，因此受CYP2C19基因影響較大。泮托拉唑較少經(jīng)CYP2C19代謝，其主要通過肝微粒體中的Ⅱ相代謝途徑代謝。而雷貝拉唑與埃索美拉唑與CYP2C19基因多態(tài)性基本無相關(guān)性[9-10]，雷貝拉唑的代謝有80%通過非酶途徑，因而無明顯的個(gè)體差異，療效相對(duì)穩(wěn)定，與其他藥物之間的相互作用也較少。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-對(duì)映體，在代謝上具有優(yōu)勢(shì)，相同劑量的埃索美拉唑比奧美拉唑的AUC更大，因此抑酸作用更強(qiáng)，個(gè)體差異更小，療效更穩(wěn)定?？傮w上，第二代PPIs比第一代PPIs的pKa值大，解離快，離子型藥物濃度高，因而抑酸的速度迅速而強(qiáng)烈，尤其在應(yīng)用于GERD的治療時(shí)起效快，抑酸效果更好、更徹底，能24 h持續(xù)地抑酸[11]。

常見PPIs的妊娠分級(jí)和哺乳分級(jí)如表1所示。奧美拉唑和埃索美拉唑妊娠分級(jí)為C，其余為B；泮托拉唑哺乳分級(jí)為L(zhǎng)1，雷貝拉唑哺乳分級(jí)為L(zhǎng)3，其余為L(zhǎng)2。FDA的妊娠分級(jí)以及Hale教授提出的哺乳分級(jí)，雖臨床查閱方便，但過于籠統(tǒng)，臨床使用僅供參考。

2 PPIs的妊娠期安全性評(píng)價(jià)

PPIs是最有效的治療反流癥狀和食管炎的藥物，總體耐受性良好，常見不良反應(yīng)為腹瀉、頭痛、惡心、胃腸脹氣等，偶見血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT、AST）增高、皮疹、乏力、嗜睡等。上述不良反應(yīng)一般較輕微或短暫，無劑量相關(guān)性，大多不影響治療[14]。第一代PPIs的常見不良應(yīng)的發(fā)生率見表2[13]。新一代PPIs雷貝拉唑和埃索美拉唑因?yàn)樯鲜袝r(shí)間晚，可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)以及長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性仍需進(jìn)一步觀察，各類不良反應(yīng)的發(fā)生率有待研究。有報(bào)道雷貝拉唑最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹部疼痛等，其發(fā)生率為0.8%～2.0%，而有約2%的患者出現(xiàn)了肝酶升高。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明[15]，埃索美拉唑的常見不良反應(yīng)為頭痛和腹瀉，發(fā)生率為4%～5%。另外，奧美拉唑分子量較低，已知能通過胎盤。其他PPIs是否能通過胎盤目前尚不明確，但是分子量均較低，且與奧美拉唑分子量相當(dāng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，理論上也可透過胎盤。

2.1 PPIs妊娠期使用的動(dòng)物安全性實(shí)驗(yàn)[16-17]

在懷孕的兔子和大鼠中使用與人類相同劑量的奧美拉唑會(huì)導(dǎo)致胚胎的死亡率增加，但是沒有觀察到致畸性。懷孕家兔和大鼠的生殖研究顯示，分別口飼人類推薦劑量345倍和172倍的奧美拉唑未觀察到致畸性，但是觀察到了與劑量相關(guān)的胚胎毒性和出生后的發(fā)育毒性。大鼠口飼人類推薦劑量約115倍的奧美拉唑，未觀察到對(duì)大鼠生育力和繁殖性能的影響。一項(xiàng)生殖研究中，大鼠和兔子在器官形成期分別給予人類口服推薦劑量68倍的埃索美拉唑和42倍的奧美拉唑，結(jié)果并未觀察到任何致畸性。大鼠口服蘭索拉唑的試驗(yàn)中可見胎仔血漿中藥物的濃度比母體中的濃度高；另外，妊娠大鼠口飼高于人體推薦劑量40倍的蘭索拉唑，未發(fā)現(xiàn)生殖損害或胚胎毒性。在泮托拉唑的動(dòng)物試驗(yàn)中，大鼠和兔子分別口飼人類推薦劑量約88倍和16倍的泮托拉唑，結(jié)果并未顯示對(duì)生殖能力或胎兒造成損傷。在大鼠和家兔體內(nèi)開展的雷貝拉唑的生殖研究，未發(fā)現(xiàn)生育系統(tǒng)的損傷或胎兒危害。在雄性和雌性大鼠的試驗(yàn)中觀察到，雷貝拉唑會(huì)誘發(fā)胃酸細(xì)胞增生過長(zhǎng)，一些體外試驗(yàn)中觀察到雷貝拉唑及其無活性代謝產(chǎn)物的致突變作用。埃索美拉唑的動(dòng)物生殖研究中未見致畸性和生育力損害，但觀察到幼仔存活率降低、體重和體重增量減少、股骨骨骺發(fā)育不良、股骨長(zhǎng)度縮短、骨皮質(zhì)的寬度和厚度減少、脛骨生長(zhǎng)板厚度減少、輕度骨髓細(xì)胞減少、斷奶后神經(jīng)行為或一般發(fā)育遲緩。另外，嚙齒類動(dòng)物研究提示PPIs對(duì)胃腸、肝臟和甲狀腺具有一定致癌性，但是腫瘤的形成與藥物劑量相關(guān)，人類孕期宮內(nèi)暴露的劑量有限，所以可能意味著對(duì)人類的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。

PPIs在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均未觀察到生育力損傷或致畸性，但存在一定的發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)。PPIs對(duì)動(dòng)物的毒性有一定參考價(jià)值，但由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的給藥劑量遠(yuǎn)高于相當(dāng)?shù)娜祟愂褂玫耐扑]劑量，在動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的安全性問題推測(cè)到人類中并不一定適用。

2.2 PPIs妊娠期使用的人類安全性資料

PPIs在妊娠期的應(yīng)用并沒有組胺H2受體拮抗劑那么普遍，因此妊娠期人類資料有限。奧美拉唑作為第一個(gè)上市的PPIs，曾暴露于妊娠期婦女中，是目前人類資料相對(duì)最多的PPIs，其次是泮托拉唑和蘭索拉唑[1]。暫時(shí)還沒有妊娠期使用埃索美拉唑和雷貝拉唑的人類資料。由于埃索美拉唑是奧美拉唑的S-對(duì)映異構(gòu)體，奧美拉唑的妊娠期相關(guān)資料可能也適用于埃索美拉唑。Terranova C等[18]研究了約5000例在妊娠早期暴露于PPIs的婦女，結(jié)果顯示，與非暴露組相比，在妊娠早期使用PPIs與主要出生缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性。研究者認(rèn)為，在妊娠早期使用PPIs相對(duì)安全。

一項(xiàng)多中心的前瞻性控制隊(duì)列研究跟蹤了295例妊娠期暴露于PPIs的婦女（暴露于泮托拉唑、蘭索拉唑），并將妊娠結(jié)局與其他868例對(duì)照組進(jìn)行比較。泮托拉唑組的先天畸性率為2.1%（1/48），蘭索拉唑組的先天畸形率為3.9%（2/51），而對(duì)照組的先天畸形率為3.8%（30/792），因此，作者認(rèn)為PPIs在妊娠期的應(yīng)用不增加新生兒畸形等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率[19]。

一項(xiàng)Meta分析[20]表明妊娠期使用PPIs不增加先天畸形、自然流產(chǎn)以及早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。該研究共納入134 940例妊娠期患者，分別為暴露組（n=1530）和未暴露組（n=133 410）。研究發(fā)現(xiàn)重大畸形（OR：1.12， 95%CI：0.86～1.45）、自然流產(chǎn)（OR：1.29，95%CI：0.84～1.97）和早產(chǎn)（OR：1.13，95%CI：0.96～1.33）的風(fēng)險(xiǎn)未增加。

Nielsen GL等[21]在一項(xiàng)群體基礎(chǔ)的回顧分析中探討質(zhì)子泵抑制劑的安全性。該研究分析了總共51例妊娠期數(shù)次服用PPIs的婦女，其中38例（奧美拉唑n=35，蘭索拉唑n=3）為受孕前30 d至妊娠早期時(shí)間段內(nèi)服用，而對(duì)照組的13 327例在整個(gè)妊娠期均未使用過任何PPIs。作者認(rèn)為與對(duì)照組相比，PPIs的畸形兒、低體重兒、早產(chǎn)兒的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率并無實(shí)質(zhì)性的升高。

一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究納入了1998～2009年的以色列出生數(shù)據(jù)[22]。1186例（1159例單胎活產(chǎn)兒和27例流產(chǎn)）在妊娠早期暴露于PPIs（包括蘭索拉唑、奧美拉唑和泮托拉唑），暴露組有80例（6.7%）重大先天畸形；未暴露組有6425例（5.9%）重大先天畸形。955例孕早期暴露于奧美拉唑的流產(chǎn)兒中，67例（7.0%）有先天畸形；未暴露組有6438例（5.9%）發(fā)生先天畸形（校正OR：1.11，95%CI：087～1.43）。該研究結(jié)果顯示，妊娠早期暴露于PPIs不增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)（校正OR：1.06，95%CI：0.84～1.33）。后續(xù)研究還表明，妊娠晚期暴露于PPIs與圍產(chǎn)期死亡、早產(chǎn)、低出生體重或低阿普加分?jǐn)?shù)風(fēng)險(xiǎn)增加均無關(guān)。并且該研究分析證實(shí)奧美拉唑20～80 mg/qd的劑量與新生兒畸形無明顯相關(guān)性。作者認(rèn)為在妊娠期使用PPIs，通常不增加先天畸形或其他不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

Pasternak B等[23]的一項(xiàng)大規(guī)模人群研究表明，母親曾在妊娠早期暴露于PPIs，嬰兒的出生缺陷并沒有增加。

一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究[24]，使用丹麥全國(guó)注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)評(píng)估了妊娠早期和整個(gè)妊娠期暴露于PPIs后胎兒尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)。該研究納入自1997～2009年出生的全部430 569例活產(chǎn)男嬰，其中2926例在母親妊娠早期暴露于PPIs。暴露于PPIs的男嬰中，尿道下裂發(fā)生率為0.7%；而未暴露于PPIs的男嬰中尿道下裂發(fā)生率為0.6%。另外，5227例整個(gè)孕期暴露于藥物中的男嬰中，32例（0.6%）有尿道下裂（PR：1.0， 95%Cl 0.7～1.4）。故作者認(rèn)為孕期使用PPIs與胎兒尿道下裂無相關(guān)性。然而，一項(xiàng)來自美國(guó)的基于多位點(diǎn)人群病例對(duì)照研究[25]表明，孕期暴露于PPIs（包括奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑），胎兒尿道下裂的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的觀察性隊(duì)列研究[26]發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)暴露于胃酸抑制藥可能增加兒童時(shí)期哮喘的風(fēng)險(xiǎn)。但該研究未區(qū)分胃酸抑制藥的類型以及妊娠期間的暴露時(shí)間，研究中的局限性可能影響以上結(jié)論，包括兒童時(shí)期哮喘發(fā)生率普遍較高但不一定為過敏性哮喘。宮內(nèi)暴露于PPIs是否會(huì)增加兒童時(shí)期患哮喘病的風(fēng)險(xiǎn)還需進(jìn)一步考證。

關(guān)于胃食管反流病治療的相關(guān)綜述[27-31]認(rèn)為PPIs在妊娠期使用是相對(duì)安全。但是，孕期婦女僅暴露于PPIs的人類資料有限，導(dǎo)致PPIs在妊娠期應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估較局限，最安全的做法是在妊娠期尤其在妊娠早期避免使用。如果懷孕早期需使用PPIs或者無意中已使用過PPIs，目前已知的對(duì)于胚胎/胎兒的風(fēng)險(xiǎn)較低。

3 PPIs哺乳期安全性評(píng)價(jià)

哺乳期婦女使用PPIs的資料非常有限，僅限于代謝物水平的研究或個(gè)案報(bào)道。有限的資料表明，產(chǎn)婦給予每天20 mg的奧美拉唑或埃索美拉唑，分泌入乳汁中的含量較低，可能不會(huì)對(duì)母乳喂養(yǎng)的嬰兒造成不良反應(yīng)。目前僅發(fā)現(xiàn)1例關(guān)于人類哺乳期使用奧美拉唑的案例報(bào)告[32]。1例難治性GERD婦女在產(chǎn)前7～8周口服奧美拉唑20 mg/qd，于孕36周分娩一早產(chǎn)男嬰后，哺乳期繼續(xù)服用該藥治療，母乳喂養(yǎng)3個(gè)月，期間未觀察到患兒有不良反應(yīng)發(fā)生。該患者于早上8：00服藥，并于服藥前哺乳1次，服藥后暫停哺乳4 h，于中午12點(diǎn)吸出乳汁并丟棄。期間每30 min采集血液和乳汁樣本。結(jié)果顯示，乳汁中的藥物濃度在服藥90 min開始升高，180 min后達(dá)到峰值，母乳峰濃度為58 nM（約為血清峰濃度的7%），相當(dāng)于200 mL母乳中含有0.004 mg藥物。該研究顯示奧美拉唑可以分泌入乳汁，但并未對(duì)乳兒產(chǎn)生影響。與上述個(gè)案報(bào)道一致，奧美拉唑分子量較小，提示藥物可能分泌至人類乳汁中。

研究發(fā)現(xiàn)[33]，泮托拉唑及其無活性代謝物均可以分泌入大鼠乳汁。一項(xiàng)研究對(duì)12例服用泮托拉唑40 mg/qd的哺乳婦女的乳汁進(jìn)行檢測(cè)，證實(shí)泮托拉唑可分泌至乳汁（分泌量未進(jìn)行確切研究）。但是由于泮托拉唑在酸性pH下不穩(wěn)定，嬰兒吸收的實(shí)際劑量遠(yuǎn)少于預(yù)計(jì)的理論劑量。暫時(shí)沒有人類哺乳期應(yīng)用蘭索拉唑和雷貝拉唑的報(bào)道。由于PPIs的分子量較小，且在使用蘭索拉唑的哺乳小鼠中可見經(jīng)乳汁分泌，以此推測(cè)蘭索拉唑也可能分泌入人類乳汁中。哺乳期大鼠口飼雷貝拉唑后可在乳汁中檢測(cè)到藥物，并且在乳汁中的濃度可高達(dá)血清的2～7倍。另外，有個(gè)別案例報(bào)道[34-35]，使用蘭索拉唑可導(dǎo)致乳溢和血清泌乳素升高。

總上，由于PPIs可能分泌至乳汁，以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)和抑制母乳喂養(yǎng)嬰兒胃酸分泌的潛在作用，哺乳期應(yīng)盡量避免使用，尤其是新生兒和早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)過程中。

綜上所述，綜合近年來PPIs在妊娠期應(yīng)用的安全性資料，研究主要集中在早產(chǎn)、胎兒畸形、兒童期哮喘等方面。研究結(jié)果表明PPIs在妊娠期的應(yīng)用不增加新生兒畸形等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，是相對(duì)安全的。但是妊娠期使用PPIs是否增加尿道下裂風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議，目前人類資料有限，孕早期應(yīng)盡量避免使用。臨床若使用PPIs需要謹(jǐn)慎考慮、權(quán)衡利弊。奧美拉唑作為第一代PPIs，有最多的安全性數(shù)據(jù)支持，盡管FDA將其妊娠分級(jí)為C，但仍作為妊娠期GERD患者使用PPIs的首選[36]。新一代PPIs雷貝拉唑、埃索美拉唑等因缺少人類妊娠期安全性資料，不推薦使用。如果婦女在妊娠早期無意間暴露于PPIs，目前已知的風(fēng)險(xiǎn)較低，不作為終止妊娠的依據(jù)，但需要進(jìn)一步的超聲波檢查。

PPIs分子量較低，理論上可分泌至乳汁，以及在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到的潛在危害，故哺乳期不推薦使用。但是，有研究表明泮托拉唑在酸性環(huán)境及母乳中極不穩(wěn)定，在吸收前基本被破壞，若哺乳期無法避免使用PPIs，首選泮托拉唑。另外，PPIs給藥頻次為每日1次，藥效可持續(xù)24 h，同時(shí)半衰期普遍較短（表1），約5個(gè)半衰期即可消除血漿中97%的藥物，所以若哺乳期需使用PPIs者，可建議停止哺乳約4～5個(gè)半衰期，并于接近暫停哺乳的最后時(shí)間前將雙乳排空，丟棄擠出的乳汁以避免嬰兒接觸，隨后可繼續(xù)哺乳。

總之，PPIs在妊娠期的應(yīng)用相對(duì)安全。妊娠期藥物選擇的經(jīng)驗(yàn)準(zhǔn)則是選擇最經(jīng)典、胎兒安全資料最多且證明有效的藥物。根據(jù)這一準(zhǔn)則，奧美拉唑?yàn)橹委熑焉锲贕ERD的PPIs首選。而哺乳期由于證據(jù)資料不足以及可分泌至乳汁，不建議使用PPIs。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Peter Malfertheiner，F(xiàn)rancis Megraud，Colm A OMorain，et al. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/Florence Consensus Report[J]. Gut，2012， 61：646-664.

[2] American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG Practice Bulletin：nausea and vomiting of pregnancy[J]. Obstet Gynecol，2015，126（3）：e12-e24.

[3] Katz O，Gerson B，Vela MF. Guidelines for the diagnosisand management of gastroesophageal reflux disease[J]. Am J Gastroenterol，2013，108（3）：308-328.

[4] 趙園園，宋洋，馬海蓮，等. 妊娠期胃食管反流病的癥狀特點(diǎn)及其對(duì)生活質(zhì)量影響的研究[J]. 首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，35（5）：617-619.

[5] Ulkü Dal？覦，Ismail Hakkl Kalkan. Treatment of reflux disease during pregnancy and lactation[J]. Turk J Gastroenterol，2017，28（Suppl 1）：S53-S56.

[6] Majithia R，Johnson DA. Are proton pump inhibitors safe during pregnancy and lactation？ Evidence to date[J]. Drugs，2012，72（2）：171.

[7] 原林. 妊娠期胃食管反流病研究進(jìn)展[J]. 胃腸病學(xué)，2014，19（12）：757-759.

[8] Sigterman KE，van Pinxteren B，Bonis PA，et al. Short term treatment with proton pump inhibitors，H2 receptor antagonists and prokinetics for gastroesophageal reflux disease like symptoms and endoscopy negative reflux disease[J]. CochraneDatabase Syst Rev，2013，5：CD002095.

[9] 徐曉晨，劉躍輝，塔娜，等. CYP2C19 基因多態(tài)性及與其代謝相關(guān)藥物的研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2018，56（1）：166.

[10] 劉小華，羅璨. 2013-2015年南京地區(qū)34家醫(yī)院口服抗消化性潰瘍藥物應(yīng)用分析[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床，2017， 32（2）：324-325.

[11] 朱珠，蔡樂. 質(zhì)子泵抑制劑的安全性與合理應(yīng)用[J]. 藥物不良反應(yīng)雜志，2005，7（2）：84.

[12] 霍記平，趙志剛. 質(zhì)子泵抑制劑在妊娠期胃食管反流病使用的安全性探討[J]. 藥品評(píng)價(jià)，2017，14（10）：14-17.

[13] 孫培紅，魯云蘭. 質(zhì)子泵抑制劑的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]. 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2003，3（3）：180-183.

[14] 姜源，田莉，金成等. 雷貝拉唑與奧美拉唑三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌相關(guān)性消化性潰瘍的療效觀察[J]. 現(xiàn)代消化及介入診療，2017，22（2）：226-227.

[15] Atug O，Giral A，Kalayei C，et al. Esomeprazole in acute and maintenanee treatment of reflux oesophagitis：A Multicentre prospective study[J]. Adv Ther，2008，25（6）：552.

[16] Christof Schaefer，Paul Peters，Richard K Miller. Drugs During Pregnancy and Lactation，Third Edition：Treatment Options and Risk Assessment[M]. Salt Lake City：Academic Press，2014：96.

[17] Gerald G. Briggs，Roger K. Freeman. Craig V Towers. Drugs in Pregnancy and Lactation. Eleventh Ddition[M]. New York：Wolters Kluwer，2017：932-935.

[18] Terranova C，Petrella C，Improta G，et al. Relaxant effect of proton pumpinhibitors on in vitro myometrium from pregnant women[J]. Eur J Pharm Sci，2014，52（14）：125-131.

[19] Diav-Citrin O，Arnon J，Shechtman S，et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy：A multicenter prospective controlled study[J]. Aliment Pharmacol Ther 2005，21（3）：269-275.

[20] Gill SK，O'Brien L，Einarson TR. The safety of proton pump inhibitors（PPIs） in pregnancy：a meta-analysis[J]. Am J Gastroenterol，2009，104（6）：1541-1546.

[21] Nielsen GL，Sorensen HT，Thulstrup AM，et al. The safety of proton pump inhibitors in pregnancy[J]. Aliment Pharmacal Ther. 1999，13（8）：1085-1089.

[22] Matok I，Levy A，Wiznitzer A，et al. The safety of fetal exposure to proton pump inhibitors during pregnancy[J]. Dig Dis Sci，2012，57（3）：699-705.

[23] Pasternak B，Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancyand the risk of birth defects[J]. N Engl J Med，2010，363（22）：2114-2123.

[24] Erichsen R，Mikkelsen E，Pedersen L，et al. Maternal use of proton pump inhibitors during early pregnancy and the prevalence of hypospadias in male offspring[J]. Am J Ther，2014，21（4）：254-259.

[25] Anderka M，Mitchell AA，Louik C，et al. Medications used to treat nausea and vomiting of pregnancy and the riskof selected birth defects[J]. Birth Defects Research Part clinical & Molecular，2012，94（1）：22-30.

[26] Andersen AB，Erichsen R，F(xiàn)arkas DK，et al. Prenatal exposure to acidsuppressivedrugs and the risk of childhood asthma：A population-based Danish cohort study[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，35（10）：1190-1198.

[27] Broussard CN，Richter JE. Treating gastro-oesophageal reflux disease duringpregnancy and lactation. What are the safest therapy options？[J]. Drug Saf，1998，19（4）：325-337.

[28] Katz PO，Castell DO. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy[J]. Gastroenterol Clin N Am，1998，27：153-167.

[29] Ramakrishnan A，Katz PO. Pharmacologic management of gastroesophageal reflux disease[J]. Current Gastroenterology Reports，2002，1（2）：218-224.

[30] Richter JE. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy[J]. Gastroenterol Clin N Am，2003，32（1）：235-261.

[31] Richter JE. Review article：The management of heartburn in pregnancy[J]. Aliment Pharmacal Ther，2005，22（9）：749.

[32] Marshall JK，Thompson AB，Armstrong D. Omeprazole for refractory gastroesophageal reflux disease during pregnancy and lactation[J]. Can J Gastroenterol，1998，12（3）：225-227.

[33] Bor S，Karacaoglu S，Ergun P，et al. The levels of pantoprazole in human breast milk and plasma：Two compartment model[J]. Neurogastroenterol Motil，2017，29：79-80.

[34] Jabbar A，Khan R，F(xiàn)arrukh SN. Hyperprolactinaemia induced by proton pump inhibitor[J]. J Pak Med Assoc，2010，6（8）：689-690.

[35] Duwicquet F，Gras-Champel V，Masmoudi K. Hyperprolactinemia with galactorrhea induced by lansoprazole：A case report[J]. Therapie，2017，72（6）：91.

[36] Malfertheiner SF，Malfertheiner MV，Kropf S，et al. A prospective longitudinal cohort study：evolution of GERD symptoms during the course of pregnancy[J]. BMC Gastroenterology，2012，12（1）：131.

（收稿日期：2018-04-16）