宋清海 朱桂東 金國林 夏朝云

[摘要] 目的 探討齊拉西酮聯(lián)合奧氮平方案對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者心肌酶譜及腦部神經(jīng)遞質(zhì)的影響。 方法 選擇2016年7月～2017年10月麗水市第二人民醫(yī)院精神科收治的首發(fā)精神分裂癥患者116例為研究對(duì)象，采用前瞻性研究的方法，并按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各58例。對(duì)照組予奧氮平口服治療，觀察組予齊拉西酮聯(lián)合奧氮平口服治療。治療8周后，比較兩組臨床療效、心肌酶譜、神經(jīng)遞質(zhì)、不良反應(yīng)發(fā)生率等。 結(jié)果 觀察組有效率94.83%明顯高于對(duì)照組82.76%（P < 0.05）；觀察組血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）；觀察組腦部多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）明顯高于對(duì)照組，乙酰膽堿（Ach）、深抑制遞質(zhì)（INH）明顯低于對(duì)照組（P < 0.05或P < 0.01）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 齊拉西酮聯(lián)合奧氮平方案有助于提高首發(fā)精神分裂癥患者臨床療效，且安全可靠，其機(jī)制可能與改善心肌酶譜、腦部神經(jīng)遞質(zhì)等因素有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 精神分裂癥；齊拉西酮；奧氮平；心肌酶譜；神經(jīng)遞質(zhì)

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）12（a）-0089-04

精神分裂癥是一組病因尚未完全闡明的精神疾病，具有病情遷延難愈、易復(fù)發(fā)、肇事及攻擊行為等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及社會(huì)安全[1]。齊拉西酮、奧氮平均為一線新型非典型抗精神病藥物，單獨(dú)治療或聯(lián)合治療均能有效改善患者陽性和陰性癥狀，效果值得肯定，但其作用機(jī)制尚不十分清楚[2]。相關(guān)研究的表明，精神分裂癥患者因神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、生化免疫系統(tǒng)受損，血清心肌酶譜異常升高，腦部活動(dòng)遞質(zhì)活動(dòng)異常，且與疾病程度明顯相關(guān)。基于此背景，本文以心肌酶譜、腦部神經(jīng)遞質(zhì)為切入點(diǎn)，分析齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療首發(fā)精神分裂癥的臨床效果及其作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年7月～2017年10月麗水市第二人民醫(yī)院精神科收治的首發(fā)精神分裂癥患者116例為研究對(duì)象，采用前瞻性研究的方法，并按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各58例。觀察組：男36例，女22例；年齡20～54歲，平均（32.24±4.65）歲；病程1～5年，平均（2.12±0.36）年；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分（90.12±12.45）分。對(duì)照組：男38例，女20例；年齡21～55歲，平均（33.10±4.52）歲；病程1～5年，平均（2.08±0.42）年；PANSS評(píng)分（89.32±13.20）分。兩組患者性別、年齡、病程、PANSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)3版》[4]有關(guān)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為首發(fā)；③PANSS評(píng)分≥60分；④近1個(gè)月內(nèi)未使用抗精神病藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重軀體疾病者；②妊娠期或哺乳期婦女；③對(duì)本次研究藥物過敏者；④中途退出研究者。

1.3 方法

對(duì)照組予奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：151021，規(guī)格10 mg/粒）口服治療，起始劑量5 mg/d，1周內(nèi)增加至15～20 mg/d。觀察組予齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療，奧氮平同對(duì)照組，齊拉西酮（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：151112，規(guī)格20 mg/粒）起始劑量80 mg/d，1周內(nèi)增加至120～160 mg/d。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效：采用PANSS[5]減分率作為療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，分為痊愈（PANSS減分率≥75%）、顯著進(jìn)步（50%≤PANSS減分率<75%）、進(jìn)步（25%≤PANSS減分率<50%）、無效（PANSS減分率<25%）。②心肌酶譜含量：治療前后，采集患者空腹靜脈血4 mL，取血清，采用OLYMPUS AU400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）等含量。③神經(jīng)遞質(zhì)水平：治療前后，采用中國北京同仁光電公司ML-2001腦電超慢漲落分析儀檢測(cè)乙酰膽堿（Ach）、深抑制遞質(zhì)（INH）、多巴胺（DA）、γ-氨基丁酸（GABA）等值。④不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)比較兩組治療期間頭痛、惡心嘔吐、嗜睡、失眠等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組有效率明顯高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組心肌酶譜含量比較

治療前，兩組血清CK-MB等心肌酶譜含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組血清CK-MB等心肌酶譜含量均明顯高于同組治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組患者血清CK-MB、LDH、AST等均明顯低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前，兩組腦部DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者腦部DA、GABA水平明顯高于同組治療前，Ach、INH水平明顯低于同組治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組患者腦部DA、GABA水平明顯高于對(duì)照組，Ach、INH水平明顯低于對(duì)照組（P < 0.05或P < 0.01）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組均有頭痛、惡心嘔吐、嗜睡、失眠等不良反應(yīng)發(fā)生，均為輕度，無需停藥治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

精神分裂癥是一種多癥群的臨床綜合征，也是一種精神障礙性疾病，全球患病率約1%，且呈逐年上升趨勢(shì)[6]。更為重要的是，由于對(duì)精神分裂癥治療認(rèn)知、精神分裂癥相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)認(rèn)知的不足，完全達(dá)到臨床與社會(huì)康復(fù)的精神分裂癥患者比例僅為13.5%，有10%～30%患者遷延至難治性精神分裂癥范疇[7-9]。我國是精神分裂癥高發(fā)區(qū)，保守估計(jì)患者數(shù)量≥1000萬，這已成為我國及世界范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題。

抗精神病藥物是精神分裂癥首選治療方法。其中，齊拉西酮、奧氮平等為第二代非典型抗精神病藥物的一線藥物。奧氮平為噻吩苯二氮卓類衍生物，能競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合DA、五羥色胺（5-HT）受體產(chǎn)生拮抗作用，進(jìn)而改善精神分裂癥陽性與陰性癥狀；齊拉西酮是繼氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平后第5個(gè)全球上市的非典型抗精神病藥物，也是唯一對(duì)5-HT、去甲腎上腺素（NE）有抑制作用的藥物，而且肌注后60 min內(nèi)可達(dá)到血藥峰值，生物利用度為100%[10-11]。王丹等[12]研究認(rèn)為，齊拉西酮、奧氮平分別聯(lián)合改良電休克治療首發(fā)精神分裂癥均能獲得良好的效果；邵文良等[13]研究報(bào)道，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療更能緩解精神分裂癥患者陽性陰性癥狀。本研究通過比較兩組臨床療效，其結(jié)論也支持這個(gè)觀點(diǎn)。

相關(guān)研究[14]表明，精神分裂癥患者心肌酶譜水平為異常升高狀態(tài)，心肌酶譜水平異常升高也是精神分裂癥患者腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)病理改變、神經(jīng)生化、神經(jīng)免疫異常的一種表現(xiàn)，也可能與代謝異常與自我調(diào)節(jié)有關(guān)。相關(guān)研究[15]表明，奧氮平主要通過抑制心臟神經(jīng)-肌肉細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶系，會(huì)減少細(xì)胞膜上ATP供給量，迫使心肌酶自細(xì)胞外溢出，導(dǎo)致血清中心肌酶增加；齊拉西酮因可拮抗5-HT、DA、α-腎上腺素等受體，相對(duì)而言對(duì)心肌酶譜影響更小[16-17]。也有學(xué)者研究認(rèn)為，奧氮平短期服用能降低精神分裂癥患者血清心肌酶譜表達(dá)[18-19]。這也可能是觀察組血清CK-MB、LDH、AST明顯低于對(duì)照組的主要原因。

神經(jīng)遞質(zhì)改變是精神分裂癥患者共同特征，也是鑒定診斷精神分裂癥的客觀指標(biāo)。Miyata等[20]、Stephenson等[21]通過神經(jīng)生化、數(shù)字建模研究報(bào)道，精神分裂癥發(fā)生與谷氨酸（Glu）水平低下有關(guān)；蔣帥等[22]采用腦電超慢漲落分析檢測(cè)報(bào)道，精神分裂癥患者DA、GABA明顯低于健康人群，Ach、INH異常高于正常人群。奧氮平可抑制5-HT、DA的D2等多種受體；齊拉西酮為5-HT2A、DA的D受體雙重拮抗劑，可阻斷中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、中腦皮質(zhì)與黑質(zhì)紋狀體通路5-HT2A受體，還可作用于前額葉皮質(zhì)5-HT2A受體[23-26]。兩者聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，能更好地增強(qiáng)腦部DA、GABA的表達(dá)，抑制Ach、INH升高。

本研究結(jié)果提示，齊拉西酮聯(lián)合奧氮平治療有助于提高首發(fā)精神分裂癥患者臨床療效，且安全可靠，這可能與改善心肌酶譜、調(diào)節(jié)腦部神經(jīng)遞質(zhì)等有關(guān)。本文研究的局限性在于缺乏齊拉西酮聯(lián)合奧氮平對(duì)心肌酶譜、神經(jīng)遞質(zhì)影響可能作用機(jī)制的分析，也缺乏臨床療效與心肌酶譜、神經(jīng)遞質(zhì)的相關(guān)性分析，需要后續(xù)研究不斷完善。

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（收稿日期：2018-08-29 本文編輯：金 虹）