陳麗君 壽成珉 劉穎慧 任昉 鄒曉慧 牟利軍 牟新

Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS）是一種常染色體隱形遺傳的腎小管性疾病，于1966年由Gitelman[1]首先報道，由編碼遠端腎小管噻嗪敏感的Na、Cl共同轉運子（Na-Clcotransportor,NCCT）的SLC 12A3基因突變導致[2]。由于NCCT功能缺陷，造成遠曲小管對Na+和Cl-重吸收缺陷，導致血容量降低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，出現(xiàn)低血鉀、高醛固酮、高腎素血癥、代謝性堿中毒等癥狀。該類患者血容量偏低，多無高血壓現(xiàn)象，常伴有低鎂血癥、低尿鈣癥等。目前確診GS的金標準只有基因檢測，但操作復雜，且檢測成本較高。

Colussi等[3]提出GS的生理功能試驗——氯離子清除試驗（氫氯噻氫試驗），運用氫氯噻嗪抑制NCCT，試驗結果證實腎性噻嗪類敏感的NCCT的功能活性在GS的患者中是有缺陷的。蔣蘭平等[4]簡化該項試驗，并經過臨床試驗驗證并報道該試驗的診斷價值可達95%以上。本文對1例初步診斷為GS的患者進行該試驗，并將其基因進行檢測以驗證結果。

患者 女，15歲。因“反復四肢無力2年余，發(fā)現(xiàn)血鉀偏低1月余”就診。患者2年前開始頻發(fā)四肢無力，感覺雙腳酸脹，兩小腿偶發(fā)痙攣，無胸悶、氣急，無惡心、嘔吐，無怕熱、心悸、出汗，無腹瀉、煩渴、嗜鹽等，當時并未重視，未就診。1個多月前，患者因扁桃體炎在當地醫(yī)院就診時，反復出現(xiàn)低鉀血癥，血清鉀 2.5～2.7mmol/L，為查低血鉀原因，收治入院。起病以來癥狀如前所訴，納可，睡眠可，大便干，小便量多。患者入院查體：體溫37.2℃，脈搏89次/min，呼吸19次/min，血壓 118/68mmHg，身高160cm，體重 52kg，BMI 20.3kg/m2。發(fā)育正常，心、肺、腹查體未見異常，雙下肢輕度可凹陷性水腫，雙側足背動脈搏動無減弱，四肢肌力、肌張力正常，神經系統(tǒng)檢查未見異常。個人史：患者足月產，運動功能、智力發(fā)育均正常；14歲月經初潮，經期5～6d，周期35d左右，白帶無異常。父母均體健，有1個妹妹，體健，否認家族中類似疾病患者。

入院后予全面輔助檢查，血常規(guī)、大便常規(guī)未見明顯異常，血漿游離皮質醇、雙側腎上腺CT檢查未見明顯占位性病變；血氣分析示血液pH 7.480，PaCO264.0mmHg，碳酸氫根濃度47.0mmol/L，標準碳酸氫根44.0mmol/L，二氧化碳總量49.0mmol/L，剩余堿20.0mmol/L，提示患者存在代謝性堿中毒。血電解質、24h尿電解質、高血壓3項、醛固酮測定結果見表1，提示患者存在腎性失鉀以及RAAS的激活。

在取得患者知情同意后行氯離子清除試驗，主要步驟[5]為試驗前停用7d任何治療，但于試驗前1d停止補鉀和鎂，飲食不限制，整個過程中除排尿外要求自然臥位，當晚空腹。試驗開始前，15min內飲完普通飲用水10ml/kg體重，以促自發(fā)性排尿，以后飲水150ml/h。第30分鐘開始采集尿液，第1小時采集尿液和血液。采血后，口服氫氯噻嗪50mg（兒童1mg/kg體重），之后每30min采集1次尿液，共6次，最后1次采集尿液和血液。整個實驗共采集尿液8次，采集血液2次。第1次血液和前2次尿液用于計算排泄分數的基礎值（兩次均值）。第2次和后6次尿液用于計算服藥后的排泄分數。后6次排泄分數取最大值，減去基礎排泄分數，即為服藥后排泄分數的差值。血尿檢測指標：K+、Na+、C1-、Ca2+、P3+、Mg2+和肌酐，溶質X的排泄分數（FEx）=100×（Ux/Sx）×（SCr/UCr），SCr指血肌配濃度，Ucr指尿肌配濃度，X 指 K+、Na+、C1-、Ca2+、P3+和Mg2+。以服用氫氯噻嗪前后Cl-的排泄分數凈增加值作為診斷指標，2.3作為截點，＜2.3可診斷為GS。C1-的排泄分數凈增加值為0.937，臨床診斷為GS，見表2。

表1 GS常規(guī)實驗室檢查結果

對其進行基因檢測，結果見圖1，提示該患者SLC12A3基因有兩個雜合突變：（1）c.179C＞T（編碼區(qū)第179號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶），導致氨基酸改變p.T60M（第60號氨基酸由蘇氨酸變異為甲硫氨酸），為錯義突變。HGMD專業(yè)版數據庫已報道與 GS 相關[5]。（2）c.1964G＞A（編碼區(qū)第1964號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤），導致氨基酸改變p.R655H（第655號氨基酸由精氨酸變異為組氨酸），為錯義突變。HGMD專業(yè)版數據庫已報道與GS相關，支持氫氯噻氫實驗結果[2]。

表2 離子排泄分數計算結果

圖1 基因檢測結果

GS目前尚無特效治療，只能長期藥物補鉀、補鎂等治療糾正電解質和代謝紊亂。確診后予患者補達秀口服補鉀，安體舒通保鉀利尿，并囑其當地醫(yī)院定期門診復查血鉀電解質等。

討論 GS是一種常染色體隱形遺傳的腎小管性疾病，由編碼遠端腎小管噻嗪敏感的NCCT的位于染色體16q13的SLC12A3基因突變所致，該基因共有26個外顯子，1 030個氨基酸，目前報道的突變類型有200多種，中國人的突變類型主要是錯義突變，其他類型的變異相對較少，突變分布于整個蛋白分子[6]。GS患者往往于青春期或者成年后起病，但也可在嬰兒期發(fā)病。臨床表現(xiàn)：全身主要表現(xiàn)為疲勞，眩暈或頭暈，暈厥；在骨骼肌肉會表現(xiàn)肌肉無力，抽筋或痙攣、抽搐，關節(jié)痛等；胃腸道表現(xiàn)為嘔吐，便秘，腹痛；亦會有夜尿增多，多飲多尿，口渴，遺尿，嗜鹽，低血壓等腎臟方面的表現(xiàn)。由于遠曲小管對Na+和Cl-的重吸收缺陷，導致血容量降低；腎性失鹽和血容量的減少導致患者血壓偏低，RAAS激活，最終表現(xiàn)為低血鉀、高醛固酮、高腎素血癥和代謝性堿中毒等?；颊叱３１憩F(xiàn)為低鎂血癥和低尿鈣癥，其機制目前尚不明確。低尿鈣癥可能的機制有：（1）遠曲小管管腔側的Na+重吸收減少導致基底膜Na+/Ca2+交換增加，Ca2+重吸收增加后尿Ca2+減少；（2）遠曲小管對Cl-的重吸收存在缺陷，細胞內的Cl-減少，使管腔側細胞膜超極化，噻嗪類利尿劑敏感的Ca2+通道被激活從而增加Ca2+吸收，導致尿鈣減少[7]。低鎂血癥可能的機制：RAAS被激活后，在醛固酮的作用下使管腔側Na+重吸收增加，引起管腔側負電位，Mg2+/Ca2+交換增加，尿鎂的增加導致血鎂降低[8]。一般認為GS的病情較輕，但也有小部分GS患者表現(xiàn)為生活質量低下、猝死、腎功能不全等。

目前GS診斷的金標準是基因診斷，但SLC12A3基因有26個外顯子，且缺乏熱點突變，基因檢測的工作量大并且難度和成本相對較高，很難在人群中推廣使用。氯離子清除試驗與之相比經濟有效，方便推廣。其機制主要是由于Na+和Cl-經腎小球濾過后約10%在遠曲小管和集合管吸收[9]，主要由功能正常的遠曲小管上皮細胞管腔側噻嗪類利尿劑敏感的NCCT、Cl-通道（CIC-Kb）和遠曲小管上皮細胞基膜側Na+-K+-ATP酶（Na+-K+-ATPase）共同協(xié)作完成。先天性NCCT和CIC-Kb功能失活以及使用噻嗪類利尿劑都會損害腎小管正常的Na+-Cl-聯(lián)合轉運功能，進而導致腎遠曲小管和集合管對Na+和Cl-的重吸收發(fā)生障礙，出現(xiàn)Na+和Cl-的丟失[10]。因此可以使用噻嗪類利尿劑抑制NCCT的功能，通過計算Cl-的排泄分數來檢測NCCT的功能活性是否缺失，類似于興奮試驗[3]。

與GS臨床表現(xiàn)相似的另一種常染色體隱形遺傳的腎小管性疾病，Bartter綜合征（Bartter syndrome，BS），于 1962年由Bartter等[11]首先報道，是由編碼髓襻升支粗段 Na+-2Cl--K+協(xié)轉運蛋白（sodiumpotassium-chloride cotransporter-2，NKCC2）及與此相關的離子通道的基因突變所致。包括有 SLC12A1、KCNJ1、CLCNKB、BSND、CASR，共5型[12]，部分類型的癥狀表現(xiàn)比GS更嚴重，并且往往認為不伴有低鎂血癥和低尿鈣癥。因此臨床上常以是否伴有低鎂血癥和低尿鈣癥來區(qū)別兩種疾病。雖然兩者與特定的基因突變相關聯(lián)，但它們的表型和基因型之間還有這很大的重疊[9]。有試驗報道，部分的Ⅲ型BS患者也會呈現(xiàn)低鎂血癥和低尿鈣癥的臨床表現(xiàn)[13]。對于BS患者可進行速尿試驗，運用速尿直接抑制NKCC2。故氯離子清除試驗也用于區(qū)別BS和GS。

本病例提示，在沒有基因診斷作為金標準來區(qū)別診斷BS和GS時，可以通過臨床表現(xiàn)、輔助檢查結合氯離子清除試驗來進行臨床診斷，從而決定治療方案，改善患者預后情況，減輕患者負擔。

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