韓金濤，王秀麗，劉 鈺，叢云波，董文凱，柴洪偉，李旭坤

（山東省農(nóng)藥科學(xué)研究院，山東省化學(xué)農(nóng)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，濟(jì)南 250100）

咪唑啉酮類除草劑是由美國氰胺公司（現(xiàn)巴斯夫）開發(fā)成功的一類高效低毒產(chǎn)品，主要用于大豆田除草。其作用機(jī)理與磺酰脲類除草劑類似，通過抑制乙酰乳酸合成酶（ALS），導(dǎo)致側(cè)鏈氨基酸的生物合成受阻而使雜草死亡[1]。上市之初，該類除草劑因其廣譜、高效而迅速占領(lǐng)市場，近年來由于草甘膦抗性雜草逐年增多，以及抗咪唑啉酮類除草劑作物（Clearfield）的上市，此類除草劑迎來了新的發(fā)展機(jī)遇。咪唑啉酮類除草劑2009—2014年復(fù)合增長率為8.4%[2]。

咪唑啉酮類除草劑按其結(jié)構(gòu)主要分為咪唑啉-4-酮和咪唑啉-2,4-二酮，目前6個(gè)商品化的咪唑啉酮類品種，均具有咪唑啉-4-酮結(jié)構(gòu)。它們分別是咪唑煙酸（imazapyr）、咪唑乙煙酸（imazethapyr）、咪草酸（imazamethabenz-methyl）、咪唑喹啉酸（imazaquin)、甲氧咪草煙（imazamox）和甲咪唑煙酸（imazapic）。咪唑啉-2,4-二酮雖然至今沒有商品化產(chǎn)品，但其衍生物的除草活性已有報(bào)道[3-6]。例如，化合物Hydantocidin的除草活性與草甘膦相當(dāng)，是腺苷酸琥珀酸合成酶（AdSS）的天然抑制劑，能夠阻斷植物體內(nèi)嘌呤的合成而造成雜草死亡[7]。已有的構(gòu)效關(guān)系研究表明，咪唑啉酮結(jié)構(gòu)單元是Hydantocidin發(fā)揮除草活性的關(guān)鍵部位之一[8]。筆者在前期的研究工作中合成了一系列咪唑啉-2,4-二酮類衍生物，發(fā)現(xiàn)了一些具有潛在除草活性的化合物[9-11]。本文在前期工作基礎(chǔ)上，根據(jù)活性亞結(jié)構(gòu)單元拼接原理，將苯氧乙酰結(jié)構(gòu)單元引入到咪唑啉-2,4-二酮分子結(jié)構(gòu)中，設(shè)計(jì)、合成了12個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的1-(取代苯氧乙?；?-3-取代芳基咪唑啉-2,4-二酮類化合物（合成路線見圖1），并對其除草活性進(jìn)行了測定，以期發(fā)現(xiàn)新的、高除草活性的咪唑啉-2,4-二酮類化合物。

圖1 目標(biāo)化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

WRS-2微機(jī)熔點(diǎn)儀、Bruker DPX 300 MHz核磁共振儀（以CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）、Shimadzu IR-435紅外光譜儀（KBr壓片法）。氨基酸、苯胺、氫氧化鈉等主要化學(xué)試劑為國產(chǎn)化學(xué)純；三乙胺經(jīng)過重新蒸餾后使用；二氯甲烷經(jīng)過干燥處理。

1.2 1-(取代苯氧乙?；?-3-取代芳基咪唑啉-2,4-二酮系列化合物的合成

1.2.1 苯基異氰酸酯（中間體2）的合成[12]

以4-氯苯基異氰酸酯的合成為例。稱取44.0 g（0.15 mol）固體三光氣，溶于500 mL 1,2-二氯乙烷中，冰浴攪拌，慢慢滴加含28.0 g（0.22 mol）對氯苯胺的100 mL 1,2-二氯乙烷溶液，溫度保持在5℃以下。滴加過程中，逐漸有白色不溶物析出，滴加完畢后，室溫?cái)嚢? h。然后升溫至88℃，回流反應(yīng)4 h，反應(yīng)液逐漸變?yōu)槌吻?。TLC監(jiān)測對氯苯胺反應(yīng)完畢后，將1,2-二氯乙烷蒸除，得黃色油狀物，產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接投入下步反應(yīng)。

1.2.2 3-取代芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮（中間體3）的合成[13]

以3-(4-氯苯基)-5-異丙基咪唑啉-2,4-二酮的合成為例。在150 mL三頸瓶中，加入11.7 g（0.10 mol）纈氨酸、4.4 g（0.11 mol）固體NaOH、100 mL蒸餾水，攪拌溶解，滴加含15.4 g（0.10 mol）4-氯苯基異氰酸酯的丙酮溶液（30 mL），30 min滴加完畢。室溫?cái)嚢?0 min后升溫到40℃繼續(xù)攪拌2 h，TLC監(jiān)測。過濾除去不溶物，濾液加入濃鹽酸調(diào)至pH值接近1時(shí)有白色固體析出。固液加熱至106～110℃，回流2 h。冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅用蒸餾水洗至中性，干燥后稱重，得白色粉末狀固體20.4 g，產(chǎn)率80.5%，熔點(diǎn)161.4～163.1℃。

其它中間體按此方法合成。

1.2.3 酰氯（中間體4）的合成[14]

以2,4-二氯苯氧乙酰氯的制備為例。在250 mL三頸燒瓶中，加入22 g（0.10 mol）2,4-二氯苯氧乙酸、5滴DMF，裝上回流冷凝管、溫度計(jì)和10%NaOH水溶液的氣體吸收裝置。磁力攪拌下加入40 mL新蒸的二氯亞砜，加熱回流至無氣體逸出，反應(yīng)體系為黃色澄清溶液。把反應(yīng)液轉(zhuǎn)入100 mL圓底燒瓶中，回收過量的二氯亞砜。產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接投入下步反應(yīng)。

其它酰氯按照此方法合成。

1.2.4 1-(取代苯氧乙?；?-3-芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮（化合物H）的合成

以1-(2,4-二氯苯氧乙?；?-3-(4-氯苯基)-5-異丙基咪唑啉-2,4-二酮（H5）的合成為例。在裝有磁力攪拌、低溫溫度計(jì)、氯化鈣干燥管及恒壓滴液漏斗的150 mL的三頸瓶中，加入0.76 g（3 mmol）中間體3-(4-氯苯基)-5-異丙基咪唑啉-2,4-二酮、0.6 g（6 mmol）三乙胺和20 mL二氯甲烷，冰鹽浴冷卻至0℃左右。攪拌下滴加0.73 g（3 mmol）2,4-二氯苯氧乙酰氯和15 mL二氯甲烷的混合液，30 min滴加完畢。撤除冰鹽浴，使反應(yīng)液溫度回升到室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h，TLC跟蹤至原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液先用飽和NaHCO3水溶液洗滌至弱堿性，再用飽和食鹽水和蒸餾水各洗滌1次，所得有機(jī)相用無水Na2SO4干燥過夜。過濾，減壓蒸除溶劑，殘余物柱層析（V石油醚∶V乙酸乙酯=3∶1），得到白色固體，干燥稱重1.13 g，收率83.1%。

其它目標(biāo)產(chǎn)物按照此方法合成。

目標(biāo)化合物的主要理化數(shù)據(jù)見表1，核磁、紅外數(shù)據(jù)見表2。

表1 目標(biāo)化合物的理化數(shù)據(jù)

表2 目標(biāo)化合物的核磁、紅外數(shù)據(jù)

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物的合成及波譜特征

3-取代芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮類化合物的文獻(xiàn)報(bào)道合成方法采用分步法[13]。異氰酸酯與氨基酸在堿性條件下反應(yīng)，酸化后首先得到固體取代酰基脲，將取代?；宸蛛x，轉(zhuǎn)移至酸性溶液中加熱后關(guān)環(huán)得到目標(biāo)物。2步反應(yīng)都需要消耗大量的酸，并且操作較為繁瑣。本研究在實(shí)際操作時(shí)將2步反應(yīng)合并為1步，將酸化后的取代?；迦芤海╬H值≈1）直接加熱回流得到目標(biāo)產(chǎn)物，減少了濃鹽酸的用量，精簡了反應(yīng)步驟，3-取代芳基-5-烷基咪唑啉-2,4-二酮類化合物（中間體3）的收率均在80%以上。

在目標(biāo)化合物的1H NMR譜圖中，δ 6.7～7.5范圍內(nèi)為雜環(huán)咪唑啉-2,4-二酮N-1以及N-3位取代芳環(huán)上的氫；δ 5.25處為苯氧乙酸基團(tuán)中亞甲基的2個(gè)氫，由于受到氧原子的誘導(dǎo)效應(yīng)而向低場移動；δ 4.70左右為咪唑啉酮環(huán)上次甲基的氫，受到鄰位質(zhì)子作用，發(fā)生耦合形成多重峰。以目標(biāo)化合物H5的結(jié)構(gòu)為例，δ6.80-7.41范圍內(nèi)分布著2個(gè)氯原子取代的苯環(huán)上的3個(gè)氫，其中δ 7.41處為3-位苯環(huán)上的氫，δ 7.16處的2重峰為5-位苯環(huán)上的氫，耦合常數(shù)為J=8.7 Hz，δ 6.82處的2重峰為6-位苯環(huán)上的氫，耦合常數(shù)J=8.7 Hz；δ 5.31處為苯氧乙酸基團(tuán)中次甲基的2個(gè)氫，由于受到氧原子的誘導(dǎo)效應(yīng)而向低場移動；δ 4.68處的2重峰為咪唑啉酮環(huán)上次甲基的氫，受到鄰位質(zhì)子作用耦合成雙峰，J=3.3 Hz；δ 2.63-2.78處為咪唑啉-2,4-二酮5-位異丙基上次甲基的氫；δ 1.26和0.97處的2個(gè)峰為異丙基中2個(gè)甲基的氫。

在目標(biāo)化合物的紅外光譜中，2 960 cm-1附近有-CH3、-CH2的伸縮振動吸收峰，1 748 cm-1附近有明顯的-CO伸縮振動吸收峰，1 470-1 600 cm-1有苯環(huán)碳骨架伸縮振動吸收峰，1 090 cm-1附近有C-O-C不對稱伸縮振動吸收峰。

2.2 化合物的生物活性

以稗草和油菜作為測試對象，采用平皿法對目標(biāo)化合物進(jìn)行生物活性測試。以2,4-滴為對照藥劑，并設(shè)空白對照（CK），結(jié)果見表3。

表3 目標(biāo)化合物在100 mg/L下對油菜和稗草的抑制率 %

初步生物活性測試結(jié)果表明：在100 mg/L質(zhì)量濃度下，化合物H3、H5對油菜的根長和株高有良好的抑制作用，抑制率達(dá)100%。除目標(biāo)化合物H7、H8對稗草根的抑制作用稍弱外，其余目標(biāo)化合物對油菜和稗草的根、莖抑制率均在80%以上。其中化合物H1、H2、H3、H5、H6、H9、H11對稗草的抑制效果好于對照藥劑2,4-滴；化合物H3、H5、H10、H11、H12對油菜的抑制效果好于對照藥劑?？傮w而言，目標(biāo)化合物對雙子葉植物油菜的抑制效果好于對單子葉植物稗草，目標(biāo)化合物具有一定的選擇性。對稗草來說，化合物H2、H5、H11均表現(xiàn)出較好的除草活性，說明在其它取代基相同的條件下，咪唑啉-2,4-二酮5-位為CH(CH3)2時(shí)的活性好于CH2CH(CH3)2和CH2CH2SCH3；對油菜的除草活性而言，咪唑啉-2,4二酮1-位為2,4-二氯苯氧乙酰基的活性與4-氯苯氧乙?；幕钚韵喈?dāng)。

[1]張敏恒.咪唑啉酮類除草劑的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系及合成進(jìn)展[J].農(nóng)藥,1991,30(3)：36-39.

[2]顧林玲,王欣欣.全球除草劑市場、發(fā)展概況及趨勢（Ⅰ）[J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2016,15(2)：8-12.

[3]Singer M S.Imidazolidinedione Herbicides：US,3655689[P].1972-04-11.

[4]Thibault T D.2,4-Imidazolidinediones,Compositions and Herbicidal Method：US,4345935[P].1982-08-24.

[5]Prisbylla M P.Novel 5-Aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and5-Aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones：US,4859228[P].1989-08-22.

[6]Schaefer M.Herbicidal Bicyclic Hydantoins：WO,9523509[P].1995-09-08.

[7]Nakajima M,Itoi K,Takamatsu Y,et al.Hydantocidin：A New Compound with Herbicidal Activity from Streptomyces hygroscopicus[J].Antibiot,1991,44(3)：293-300.

[8]汪月鵬,王明安,杜鳳沛,等.腺苷酸琥珀酸合成酶與其抑制劑的分子機(jī)制研究[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào),2010,31(2)：336-342.

[9]韓金濤,王進(jìn)敏,王明安,等.5-(4-羥基苯基)-2,4-咪唑啉二酮酯類化合物合成及生物活性[J].有機(jī)化學(xué),2010,30(5)：691-697.

[10]韓金濤,王進(jìn)敏,董宏波,等.含咪唑啉2,4-二酮的新型磷酰胺酯類化合物的合成和生物活性 [J].有機(jī)化學(xué),2013,33(3)：596-601.

[11]Han J T,Wang J M,Dong H B,et al.Synthesis and Herbicidal Activity of 5-(4-Hydroxybenzyl)-2-thioxoimidazolidin-4-one Esters[J].Molecules,2011,16(4)：2833-2845.

[12]王向輝,賀永寧,盤茂東.三光氣法合成苯基異氰酸酯 [J].應(yīng)用化工,2008,39(9)：1019-1021.

[13]SauliM.Processforthe Preparation of1-Carbamoyl-3-(3,5-dichlorophenyl)-hydantoins：US,4076941[P].1978-02-28.

[14]信建峰,馬吉海,張樹芬,等.酰氯制備方法綜述 [J].河北化工,2006,29(11)：16-18.