涂思義高燕玲嚴(yán)桂珍

（1 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，福建 福州 350003；

2 福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬康復(fù)醫(yī)院康復(fù)科，福建 福州 350003）

慢性阻塞性肺疾病 (Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是可以預(yù)防和治療的疾病，其主要特征是氣流受限持續(xù)存在，且不完全可逆、進(jìn)行性發(fā)展[1]。COPD患病人數(shù)多，目前居全球死亡原因的第4位，其急性加重直接影響患者的死亡率和預(yù)后[2]。減少CODP急性加重的次數(shù)，加強(qiáng)穩(wěn)定期管理和治療，提高患者生活質(zhì)量，對減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)有著極其重要的意義。近年來，中西醫(yī)結(jié)合治療COPD日益受關(guān)注，以期達(dá)到“標(biāo)本兼治”，改善患者臨床癥狀，阻止或減緩肺功能惡化，提高生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間的目的。本研究以觀察六君子湯加味對COPD穩(wěn)定期患者治療前后自我評估測試 (COPD assessment test，CAT)評分、血清超敏C-反應(yīng)蛋 白 （high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP） 值、血清組蛋白去乙?；福╤istone deacetylases，HDACs）活化水平的改變來評估六君子湯加味對COPD肺脾氣虛證急性加重風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院2015年5月—2017年5月的門診COPD穩(wěn)定期患者60例。采用數(shù)字表法將患者分成2組。治療組30例，男28例，女2例；年齡 （62.60±5.74） 歲；病程 （11.92±5.02） 年；吸煙史 （30.17±7.17） 年。對照組30例，男29例，女1例；年齡 （60.00±6.80） 歲；病程 （11.53±4.90） 年；吸煙史（28.50±8.11）年。2組患者性別、年齡、病程、吸煙史的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2013年發(fā)布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[3]。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有危險(xiǎn)因素接觸史；（2） 癥狀：慢性咳嗽，咳痰，氣短或呼吸困難，喘息和胸悶；（3）肺功能檢查：明確存在持續(xù)的氣流受限，即吸入支氣管舒張藥后，第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC） ＜70%。 （4） 排除其他疾病所致。

1.2.2 CO PD穩(wěn)定期診斷 患者咳嗽、咳痰和氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微，病情基本恢復(fù)到急性加重前的狀態(tài)。

1.2.3 中醫(yī)肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科分會(huì)肺系病專業(yè)委員會(huì)2011年修訂的《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》[4]。

肺脾氣虛證：（1） 咳嗽或喘息、氣短、動(dòng)則加重；（2）神疲、乏力或自汗，動(dòng)則加重；（3）惡風(fēng)，易感冒；（4） 納呆或食少；（5） 胃脘脹滿或腹脹或便溏；（6）舌體胖大或有齒痕，舌苔薄白或膩，脈沉細(xì)或沉緩或細(xì)弱。具備（1）、（2）、（3） 等的2項(xiàng)，加 （4）、 （5）、 （6） 中的2項(xiàng)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 年齡在40～85歲； （2） 西醫(yī)診斷均符合COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）中醫(yī)診斷符合肺脾氣虛證；（4）患者簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 由支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺癌、肺結(jié)核等其他因素引起的慢性咳嗽喘息者；（2）合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病，免疫系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；（3）合并全身其他部位感染者；（4）對使用藥物過敏者；（5） 不愿意配合者，完全不能交流的患者，不愿意簽署知情同意書者。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 30例，（1）西醫(yī)常規(guī)治療：舒利迭（沙美特羅50 μg/氟替卡松250 μg粉吸入劑，葛蘭素史克公司，注冊證號(hào)：H20140164），1吸，吸入，早晚各一次。（2） 加用六君子湯加味。藥物組成：黨參30 g，茯苓10 g，白術(shù)9 g，陳皮9 g，法半夏9 g，甘草3 g，黃芪30 g，防風(fēng)9 g，丹參10 g。每日煎服1劑，每劑煎2次，共煎取300 mL，混合后分為2袋，采用塑料真空包裝保存?zhèn)溆?，早晚各服?袋，由我院中藥房煎藥室制備。1.5.2對照組 30例，為西醫(yī)常規(guī)治療，同治療組。2組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo) 2組患者治療前后CAT評分、血清hs-CRP值、血清HDACs值。

1.6.1 H D ACs測定方法 應(yīng)用密度梯度離心法分離出外周血單核細(xì)胞，提取組蛋白，測定HDACs活性水平。使用美國Cayman公司的HDACs活性炭熒光分析試劑盒。嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

1.6.2 hs-CRP測定方法 應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附 (ELISA)法檢測血清中hs-CRP水平，采用美國MARKET公司生產(chǎn)的ELISA試劑盒。嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)以 （x±s）表示。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

CAT評分、血清hs-CRP值、血清HDACs值屬于計(jì)量資料，均符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)。2組患者CAT評分、血清hs-CRP值、血清HDACs值治療前組間比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；CAT評分、血清hs-CRP值治療后較治療前顯著減少（P＜0.05）；血清HDACs值治療后較治療前顯著增加（P＜0.05）；治療后CAT評分、血清hs-CRP值、血清HDACs值組間比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。具體詳見表1。

表1 2組CAT評分、hs-CRP值、HDACs值比較 （±s）

表1 2組CAT評分、hs-CRP值、HDACs值比較 （±s）

注：2組治療后與治療前的組內(nèi)比較①P＜0.05；治療后2組之間比較②P＜0.05

組別 例數(shù)CAT評分治療前 治療后hs-CRP值(mg/L)治療前 治療后HDACs值（mol/g）治療前 治療后治療組 30 26.37±4.51 20.05±4.70①②*對照組 30 26.70±5.72 23.77±5.20①*9.76±2.63 9.67±2.74 5.28±1.59*①②7.08±1.83①*13.32±4.12 13.25±4.37 19.51±5.07*①②14.69±4.68①*

3 討論

COPD與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。在COPD的發(fā)生及發(fā)展中起著關(guān)鍵性的作用的是慢性炎癥，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí):COPD患者以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等炎癥細(xì)胞增高為特征，氣道、肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)乃至肺血管中都存在廣泛的炎癥反應(yīng)[5-6]。肺部炎癥可導(dǎo)致間質(zhì)纖維化、氣道損傷、肺泡組織的破壞，呈進(jìn)行性發(fā)展的特征，最終導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)不可逆損害[5]。導(dǎo)致COPD患者出現(xiàn)呼吸困難、活動(dòng)受限。由于缺氧、二氧化碳潴留及感染，經(jīng)多種炎癥介質(zhì)的作用導(dǎo)致血管內(nèi)皮、肺泡上皮受損，使得組織纖溶酶原激活物分泌增加，引起血液高凝狀態(tài)。因此，控制氣道炎癥是最終控制COPD病情進(jìn)展的關(guān)鍵。西醫(yī)穩(wěn)定期治療常使用支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物控制病情[7]。

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”的范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生有內(nèi)因和外因兩個(gè)方面，內(nèi)因乃久病肺虛，外因乃感受外邪。該病早期病變在于肺部，肺為嬌臟，易受邪侵，宣降失常，日久肺氣虧虛，脾為肺金之母，子病及母，后致肺脾兩虛。穩(wěn)定期是以本虛為主，“脾為后天之本，生痰之源；肺主氣司呼吸，為貯痰之器”，脾氣虧虛，運(yùn)化功能失司，水液輸布失常，痰濕內(nèi)生，上漬于肺，壅塞氣道，氣機(jī)不暢，無法司呼吸、布津行血，為咳、為痰、為瘀，即土虛不能生金。肺虛衛(wèi)外不固，更易受外邪侵入，致疾病加重。因此，臨床上治療COPD穩(wěn)定期常采用培土生金之法[8]。六君子湯是補(bǔ)脾代表方劑，臨床常以此方培土生金，健脾益肺，本方中黨參健脾益氣以補(bǔ)中土為君藥，白術(shù)、茯苓健脾利濕為臣藥；法半夏和胃止嘔，與陳皮共為佐藥，甘草和胃安中為使藥。在六君子湯方基礎(chǔ)上加黃芪補(bǔ)肺氣、健脾胃，與防風(fēng)、白術(shù)組成玉屏風(fēng)散益肺氣、固衛(wèi)表，丹參活血祛瘀，全方具有益氣固表、健脾化痰、活血化瘀功效。賈泉林認(rèn)為屏風(fēng)六君子湯加味可明顯改善COPD緩解期患者臨床癥狀及生活自理能力[9]。李壽澎認(rèn)為六君子湯通過健脾益氣化痰，祛邪固本，能保護(hù)藥物對胃腸的損傷.改善缺氧對胃腸的影響，幫助胃腸功能恢復(fù)，使病人進(jìn)食量增加，營養(yǎng)不良得到糾正，從而增強(qiáng)免疫機(jī)能及抗病能力，有效防止反復(fù)感染，阻止病情發(fā)展加重[10]。

hs-CRP是正常人體血漿蛋白的重要組分，由人體肝細(xì)胞合成、分泌。當(dāng)機(jī)體感染或損傷時(shí)，其在血清中的濃度可迅速升高，其改變早于外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞百分率[11]。感染得到有效控制和組織損傷修復(fù)后hs-CRP可迅速下降，其改變與疾病的控制、修復(fù)同步[12]。血清中hs-CRP的濃度不受抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等藥物的干擾，血清hs-CRP測定，有助于早期明確診斷，疾病控制情況[13]。相關(guān)研究[14]證明穩(wěn)定期中重度慢阻肺患者h(yuǎn)s-CRP水平與肺功能具有正相關(guān)性。COPD穩(wěn)定期患者免疫功能低下，肺部結(jié)構(gòu)改變，容易導(dǎo)致下呼吸道細(xì)菌定植，促進(jìn)氣道炎性反應(yīng)。故檢測hs-CRP可評估COPD控制情況。

HDACs在各種炎性反應(yīng)基因表達(dá)中起重要作用。目前研究表明HDACs的降低在COPD的發(fā)病過程起關(guān)鍵作用，并且與糖皮質(zhì)激素抵抗有關(guān)[15-18]。大多數(shù)COPD穩(wěn)定期患者存在“激素抵抗”。近年，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用是通過募集組蛋白去乙酰化酶來抑制炎癥基因的表達(dá)[19]。COPD的慢性炎性反應(yīng)是由各種炎性轉(zhuǎn)錄因子參與、放大并保持炎性反應(yīng)的結(jié)果[20]。因此，恢復(fù)HDACs的活性、改善機(jī)體對糖皮質(zhì)激素作用的敏感性有助于控制和改善COPD病情。

COPD急性加重涉及宿主、病毒、細(xì)菌和環(huán)境污染等多個(gè)因素的相互作用，最常見的是氣管-支氣管感染。陳謹(jǐn)?shù)韧ㄟ^測定COPD緩解期患者痰中CD4、CD8、白介素-8、hs-CRP水平及下呼吸道細(xì)菌定植量，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫功能及氣道炎癥情況與細(xì)菌定期情況呈明顯正相關(guān)性[21]，同時(shí)，氣道內(nèi)細(xì)菌定植或復(fù)感乃AECOPD的主要誘因。盧峰等發(fā)現(xiàn)六君子湯可提高COPD患者外周血組蛋白去乙酰化酶（HDACs）活性，從而穩(wěn)定染色體結(jié)構(gòu)，下調(diào)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[22]。葉瑞海等研究發(fā)現(xiàn)，隨著AECOPD患者嚴(yán)重度增加，外周血HDACs濃度呈下降趨勢，而炎癥性蛋白CRP、PCT濃度顯著上升，HDACs表達(dá)水平和炎癥蛋白PCT濃度呈負(fù)相關(guān)[23]。張偉等認(rèn)為六君子湯可通過提高氣道谷胱甘肽合成以糾正氧化/抗氧化失衡，減少氣道炎癥反應(yīng)等，通過研究，針對肺氣虛予玉屏風(fēng)湯、脾氣虛予六君子湯，電鏡下發(fā)現(xiàn)上述中藥可緩解大鼠細(xì)支氣管、終末細(xì)支氣管官腔或周圍炎癥細(xì)胞浸潤及分泌物阻塞，恢復(fù)纖毛粘連、倒伏、脫落，改善氣道高反應(yīng)性和氣道重塑[24-25]。陳明銳表示六君子湯可明顯改善COPD緩解期患者臨床癥狀、營養(yǎng)狀態(tài)（BMI、ALB等指標(biāo)），提高生活質(zhì)量評分，降低呼吸困難評分[26]。張堪寶等研究提示，通過提高細(xì)胞免疫功能及中醫(yī)補(bǔ)益肺脾治療可明顯緩解患者臨床癥狀、減少急性加重次數(shù)[27]。劉小云發(fā)現(xiàn)六君子湯可增加大鼠胸腺系數(shù)，從而提高細(xì)胞免疫功能[28]。

本研究結(jié)果表明，治療組CAT值的降低、血清hs-CRP水平的下調(diào)及血清HDACs水平的上調(diào)均優(yōu)于對照組 (P<0.05)，說明在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用六君子湯加味能夠提高臨床療效，減少急性加重風(fēng)險(xiǎn)。綜合相關(guān)文獻(xiàn)及本課題研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)六君子湯加味可通過改善患者胃腸道功能，提高營養(yǎng)狀態(tài)，改善生活質(zhì)量，同時(shí)亦可通過抗氧化、調(diào)節(jié)細(xì)胞及體液免疫、調(diào)節(jié)炎癥基因表達(dá)等諸多途徑，改善患者臨床癥狀，減少患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)。

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