于樂成， 陳成偉

1.中國人民解放軍第八一醫(yī)院全軍肝病中心，江蘇 南京 210002；2.中國人民解放軍第八五醫(yī)院上海臨床肝病研究中心

藥物性肝損傷是一個越來越被關(guān)注的重大公共健康問題。近十余年來，國內(nèi)外先后出臺了近十部關(guān)于藥物性肝損傷診治的專家建議、共識或指南，其中早期的專家建議和共識論據(jù)質(zhì)量參差不齊，部分推薦意見差異較大，導(dǎo)致各類藥物性肝損傷相關(guān)臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)不一，可比性較差，廣大臨床醫(yī)師對此甚感困惑。在此背景下，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝損傷學(xué)組歷時一年半組織編寫并于2015年發(fā)布了我國首部系統(tǒng)規(guī)范的《藥物性肝損傷診治指南》[1]。新近王吉耀教授主持完成的《中國臨床實(shí)踐指南評價體系》(AGREE-China)為我國臨床實(shí)踐指南的制定、修訂和完善提供了與國際接軌的重要原則、程序、方法和方向[2-3]。以AGREE-China標(biāo)準(zhǔn)來評估2015版《藥物性肝損傷診治指南》，顯示這是一部基于循證醫(yī)學(xué)(evidence-based medicine，EBM)證據(jù)系統(tǒng)分析、制定過程規(guī)范而嚴(yán)謹(jǐn)、切合我國實(shí)際情況的質(zhì)量較高的臨床實(shí)踐指南。該指南不僅反映了藥物性肝損傷診治的最新進(jìn)展，糾正了長期以來藥物性肝損傷診斷證據(jù)鏈和邏輯不完善、診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、停藥等治療建議不夠科學(xué)合理的問題，提出了基于嚴(yán)謹(jǐn)EBM證據(jù)體系，平衡了不同干預(yù)措施的利弊，能夠?yàn)榕R床醫(yī)師提供最佳指導(dǎo)意見和為患者提供最佳保健服務(wù)的16條推薦意見，也指出了當(dāng)前藥物性肝損傷研究存在的主要問題和今后研究方向[1]。厘清這些不同的方面對于更好地應(yīng)用、發(fā)展和完善藥物性肝損傷指南具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 近十余年來國內(nèi)外藥物性肝損傷診治建議、共識和指南回顧

2007-2013年間，我國相關(guān)臨床專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體先后出臺了《急性藥物性肝損傷診治建議(草案)》(2007)[4]、《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識》(2012)[5]和《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》(2013)[6]，這些建議或共識曾被廣泛引用，對引導(dǎo)相關(guān)臨床專業(yè)藥物性肝損傷的處置起到了重要作用，但均有明顯缺陷。隨著藥物性肝損傷研究的深入，對藥物性肝損傷流行病學(xué)、致病藥物、發(fā)病機(jī)制、病理特點(diǎn)、臨床特征、診斷思維(診斷流程)、診斷標(biāo)準(zhǔn)及停藥和治療措施的認(rèn)識也發(fā)生著變化，期待新的藥物性肝損傷診治指南的制定。2014年美國胃腸病學(xué)會發(fā)布了全球第一部較為系統(tǒng)規(guī)范的關(guān)于特異質(zhì)性藥物性肝損傷(idiosyncratic drug-induced liver injury, iDILI)診斷和管理的臨床實(shí)踐指南[7]，該指南有若干新的資訊值得借鑒，這更增加了制定符合我國情況的《藥物性肝損傷診治指南》的迫切性。

2014年8月，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝損傷學(xué)組啟動了我國《藥物性肝損傷診治指南》的編寫工作。藥物性肝損傷指南的編寫本著指導(dǎo)醫(yī)師、服務(wù)患者的宗旨，秉持嚴(yán)肅、公正、獨(dú)立的原則，嚴(yán)格規(guī)避利益沖突，力求任何推薦意見都有當(dāng)時所能獲得的最佳EBM證據(jù)的支持，從而確保藥物性肝損傷指南的權(quán)威性、科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、指導(dǎo)性和可操作性。為此，在啟動會上，首先由賈繼東教授向編寫組介紹了世界衛(wèi)生組織(WHO)指南寫作手冊，確保整個編寫過程嚴(yán)格遵循如下程序：構(gòu)建關(guān)鍵問題→獲得指南評估委員會的支持→證據(jù)檢索和系統(tǒng)評價→應(yīng)用“推薦意見分級的評估、制定和評價系統(tǒng)”(GRADE)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評價和制定推薦意見→撰寫指南草案→指南草案進(jìn)行外部評審→對指南草案進(jìn)行再修改和編輯→上報指南評估委員會獲得最終批準(zhǔn)。指南撰寫過程經(jīng)歷了數(shù)百次的各類交流，5次大討論，個別議題還進(jìn)行網(wǎng)上投票。編寫組還專門邀請了王泰齡教授和胡錫祺教授分別對藥物性肝損傷相關(guān)的肝組織病理學(xué)改變進(jìn)行了專題講座，以期全面客觀地評估肝活檢在藥物性肝損傷診斷中的價值。最終于2015年10月形成了近1.5萬字的藥物性肝損傷指南[1]和10余萬字的藥物性肝損傷指南解讀。為增強(qiáng)藥物性肝損傷診治研究的國際交流，本指南還被譯為英文版并發(fā)表于亞太肝病學(xué)會會刊《Hepatology International》[8]。

自2015版藥物性肝損傷指南發(fā)布后，中醫(yī)藥學(xué)會于2016年迅速出臺了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[9]；同年，腫瘤和血液病專業(yè)也對《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識》進(jìn)行了更新[10]。這兩部指南/共識針對各自的專業(yè)用藥特點(diǎn)提出了較為細(xì)致的有針對性的藥物性肝損傷防治方法，其對于藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)、策略和流程基本遵循了2015版藥物性肝損傷指南的建議，這必然有助于臨床各專業(yè)在相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)和流程下開展藥物性肝損傷臨床數(shù)據(jù)收集和分析。據(jù)悉，《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》也在更新準(zhǔn)備中。關(guān)于中草藥肝損傷，除了《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》(2016版)以外[9]，還有中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會肝膽疾病協(xié)作組制定的《吡咯生物堿相關(guān)肝竇阻塞綜合征診斷和治療專家共識意見》(2017版)[11]和國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(2018版)[12]。這3部中草藥肝損傷相關(guān)指南/共識/原則的問世，充分說明了中草藥肝損傷越來越得到我國臨床醫(yī)師和藥監(jiān)部門的持續(xù)重視。因此，《藥物性肝損傷診治指南》的影響和價值顯而易見。

2 《藥物性肝損傷診治指南》的主要貢獻(xiàn)

《藥物性肝損傷診治指南》[1]的問世無疑是我國藥物性肝損傷診治研究的一個里程碑，終結(jié)了以往我國藥物性肝損傷臨床研究標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、研究結(jié)果和結(jié)論欠科學(xué)、不同研究之間可比性差等混亂現(xiàn)象，對推動我國藥物性肝損傷臨床科研的規(guī)范化具有極為重要意義。

2015版《藥物性肝損傷診治指南》的貢獻(xiàn)主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)[1]：

(1)對藥物性肝損傷進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)而明確的定義，指出導(dǎo)致肝損傷的藥物不僅包括化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(traditional Chinese medicine，TCM)和天然藥(natural medicine，NM)，廣義上也包括保健品(health products，HP)和膳食補(bǔ)充劑(diet supplementary，DS)。

(2)指出了宿主對于藥物的肝毒性存在顯著的個體差異，可表現(xiàn)為“耐受”、“適應(yīng)”和“易感”三種不同情況。

(3)從作用機(jī)制、病程、靶細(xì)胞等不同角度完整闡述了藥物性肝損傷的各種臨床分型。特別指出了根據(jù)靶細(xì)胞的不同，不僅可將藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和兩者的混合型，也要高度重視含有吡咯雙烷類成分的植物(如土三七)等所致肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)/肝小靜脈閉塞征(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)等肝血管損傷型藥物性肝損傷。

(4)在疑似肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型藥物性肝損傷時，推薦以1993版RUCAM量表[13]作為對藥物和肝損傷之間因果關(guān)系進(jìn)行評估的工具。

(5)糾正了以往專家建議/共識中有關(guān)R值計算的錯誤方法。R值是判斷肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型藥物性肝損傷的重要生化參數(shù)，以往建議R值采用以下算法：R=ALT實(shí)測值/ALP實(shí)測值。后來發(fā)現(xiàn)這樣直接計算不合理，約于2004年后國際上修改為R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)，其中ULN為ALT或ALP的正常上限值。但國內(nèi)的專家建議/共識2015年以前仍在采用舊的R值計算方法，故需要予以更正。

(6)客觀闡述了肝活檢在藥物性肝損傷診斷中的應(yīng)用時機(jī)和地位。

(7)提出了完整而清晰的藥物性肝損傷診斷流程。

(8)結(jié)合國際上對藥物性肝損傷嚴(yán)重程度的劃分標(biāo)準(zhǔn)，并充分考慮我國對肝衰竭的定義標(biāo)準(zhǔn)，對肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度進(jìn)行了更為合理的劃分。

(9)提出了藥物性肝損傷的規(guī)范診斷格式，避免了藥物性肝損傷相關(guān)肝病命名的隨意性。

(10)關(guān)于藥物性肝損傷治療的基本原則，強(qiáng)調(diào)在可以停用肝損傷藥物時應(yīng)及時停藥，但在特殊情況下應(yīng)充分權(quán)衡停藥后原發(fā)病進(jìn)展的風(fēng)險和繼續(xù)用藥時肝損傷加重的風(fēng)險。對于抗炎保肝藥物的應(yīng)用，建議應(yīng)當(dāng)根據(jù)不同藥物所致藥物性肝損傷臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制的差異合理選用，避免濫用。

3 《藥物性肝損傷診治指南》反映當(dāng)前藥物性肝損傷診治研究中的不足

從《藥物性肝損傷診治指南》可以發(fā)現(xiàn)諸多問題仍需繼續(xù)深入研究：

(1)我國藥物性肝損傷在普通群體中相對準(zhǔn)確的發(fā)病率，目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。

(2)發(fā)生藥物性肝損傷的各種危險因素，需要繼續(xù)深入探討和評估。

(3)不同藥物所致肝損傷的機(jī)制有何異同？

(4)藥物性肝損傷特異性生物標(biāo)志物十分缺乏。即使發(fā)現(xiàn)體內(nèi)某種標(biāo)志物與某種藥物相關(guān)，但是否能就此認(rèn)定該種藥物與肝損傷之間存在因果關(guān)系，值得進(jìn)一步思考。

(5)同時或先后服用多種藥物時，如何準(zhǔn)確辨識引起肝損傷的藥物？

(6)有基礎(chǔ)慢性肝病的患者，如何辨別是基礎(chǔ)肝病還是藥物性肝損傷？

(7)ALT是反映肝損傷的敏感指標(biāo)，但是非特異指標(biāo)，且與肝損傷的嚴(yán)重程度并非總是呈正相關(guān)，甚至存在肝組織學(xué)有炎癥壞死但血清ALT水平不升高或僅輕微升高的情況。因此，推薦診斷肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷的ALT界值為>3 ULN可能不盡合理，需要建立相關(guān)的補(bǔ)充信息以便更準(zhǔn)確地診斷藥物性肝損傷。

(8)推薦診斷膽汁淤積型藥物性肝損傷的ALP界值為>2 ULN。而傳統(tǒng)上對膽汁淤積性肝病的生化診斷標(biāo)準(zhǔn)為ALP>1.5 ULN[14]。是否應(yīng)當(dāng)將兩者進(jìn)行統(tǒng)一？究竟采用哪一種界值更為合理？這需要結(jié)合肝組織病理學(xué)進(jìn)一步探討。

(9)肝損傷的臨床生化分型和肝組織病理學(xué)分型一致性如何？

(10)目前尚無理想的基于藥物理化特性和宿主體質(zhì)相結(jié)合的藥物肝毒性預(yù)測模型。

(11)藥物臨床試驗(yàn)中關(guān)于肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷的停藥標(biāo)準(zhǔn)雖然值得參考，但在真實(shí)臨床中，發(fā)生藥物性肝損傷后必須及時強(qiáng)制性停用肝損傷藥物的合理標(biāo)準(zhǔn)是什么？對于膽汁淤積型藥物性肝損傷，必須立即強(qiáng)制性停用肝損傷藥物的標(biāo)準(zhǔn)又是如何？

(12)關(guān)于藥物性肝損傷的治療，由于高質(zhì)量的EBM研究目前較少，因此關(guān)于抗炎、保肝、利膽、退黃、抗凝藥物的選用和聯(lián)用建議，有待更精準(zhǔn)的闡述。

4 循證醫(yī)學(xué)與藥物性肝損傷診治及其指南的未來

如上所述，《藥物性肝損傷診治指南》的發(fā)布大大推進(jìn)了我國各臨床專業(yè)藥物性肝損傷診治研究的規(guī)范化，開創(chuàng)了我國藥物性肝損傷診治研究的新局面，必將引導(dǎo)更多的臨床問題設(shè)置精準(zhǔn)、研究對象選擇得當(dāng)、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、觀察指標(biāo)科學(xué)、隨訪時間足夠、研究設(shè)計合理、可比較性更強(qiáng)、循證質(zhì)量更高的EBM研究產(chǎn)生，從而能夠回答首版《藥物性肝損傷診治指南》暫難以充分討論、希望在未來得到精準(zhǔn)回答的關(guān)鍵問題。另一方面，新近一些藥物性肝損傷相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，在部分回答有關(guān)問題的同時，也引起了新的思考。

簡要而言，未來需要通過EBM加強(qiáng)論證和回答的藥物性肝損傷相關(guān)問題主要包括：

(1)以新R值(nR值)全面取代R值的合理性和必要性有待論證。nR是指選用ALT/ULN和AST/ULN兩者中的高值與ALP/ULN相除所得的比值。據(jù)研究，采用nR可以對更多的患者進(jìn)行相對合理的藥物性肝損傷臨床生化分型，基于nR的海氏法則(Hy’s Law)能更好地識別藥物性肝損傷危險因素和預(yù)測藥物性肝損傷的病死率[15-16]。

(2)判斷肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷的血清ALT界值，可能要區(qū)分不同情況而定。國際上自2011年以來提高為ALT>5 ULN，并在2015版RUCAM量表中得到運(yùn)用[17-18]。ALT界值的提高，自然有助于排除對肝毒性具有自適應(yīng)性的部分患者和ALT基線值本就偏高的患者，但單純通過提高ALT界值來增加藥物性肝損傷診斷的特異性，可能會遺漏許多重要的藥物性肝損傷患者和情況[19]。根據(jù)總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBILI)、凝血功能變化、病程持續(xù)時間及臨床癥狀的輕重設(shè)置階梯ALT界值，可能是更為合理的思路。例如，在ALT>3 ULN但≤5 ULN時，若出現(xiàn)下列情況之一，也應(yīng)考慮及時應(yīng)用RUCAM量表進(jìn)行評估：(1)ALT不能出現(xiàn)自適應(yīng)性降低時；(2)伴TBIL>2 ULN；(3)伴國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)<1.5%或凝血酶原活動度(PTA)<70%；(4)伴明顯乏力、過敏和/或有消化道癥狀時。

(3)在某些情況下，特別是GGT升高的倍數(shù)明顯高于ALP升高的倍數(shù)且可排除飲酒等其他引起GGT升高的因素時，采用GGT來替代ALP計算R或nR值是否可行[1]？

(4)對RUCAM量表的評分要素和計分規(guī)則進(jìn)行優(yōu)化是十分必要的[19]，特別是基于我國人群體質(zhì)特點(diǎn)、飲酒等生活習(xí)性、藥物使用習(xí)慣等對RUCAM進(jìn)行本土化優(yōu)化和完善。

(5)關(guān)于藥物再刺激試驗(yàn)(DRT)，有幾個重要問題需要明確。第一，DRT陽性是臨床判斷藥物性肝損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[20]，但由于個體體質(zhì)狀況變化、免疫反應(yīng)的復(fù)雜性，及藥物劑量、療程、批次及生產(chǎn)工藝等的影響，DRT陰性不能作為排除藥物性肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)[21]。第二，鑒于DRT陰性并不能作為排除藥物性肝損傷的依據(jù)，因此在RUCAM量表中將DRT陰性作為減分因素不太合適。第三，關(guān)于DRT的實(shí)施方法和結(jié)果判斷，1993版和2015版RUCAM及藥物臨床試驗(yàn)所采用的標(biāo)準(zhǔn)不一致，在某些情況下采用三種方法進(jìn)行判斷可能會得出相左的結(jié)論。這是一個迫切需要通過EBM和相關(guān)基礎(chǔ)研究加以深入論證和統(tǒng)一的重要問題，以免像當(dāng)初R值的誤用那樣給臨床和科研帶來混亂。第四，DRT能否故意進(jìn)行？如果能，那么什么情況下可以實(shí)施？應(yīng)遵循哪些基本原則[20-21]？

(6)肝活檢組織病理學(xué)特點(diǎn)對于藥物性肝損傷的診斷和鑒別診斷價值，特別是與自身免疫性肝病的鑒別診斷價值，有待更多的藥物性肝損傷患者隊(duì)列和自身免疫性肝病患者隊(duì)列進(jìn)行比較研究，從而獲取兩者區(qū)別與聯(lián)系的更多病理組織學(xué)信息。

(7)通過大樣本藥物性肝損傷隊(duì)列研究，探討藥物性肝損傷臨床生化分型標(biāo)準(zhǔn)與病理組織學(xué)分型之間的差異，從而論證是否需要對藥物性肝損傷臨床生化分型的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，尋找兩者之間的最大公約數(shù)。

(8)關(guān)于藥物性肝損傷嚴(yán)重程度的分級，現(xiàn)有指南對藥物性肝損傷嚴(yán)重程度的分級主要適用于肝細(xì)胞損傷型藥物性肝損傷[1]。而對于膽汁淤積型藥物性肝損傷和血管損傷型藥物性肝損傷，如何進(jìn)行嚴(yán)重程度分級，尚需臨床深入研究。

(9)關(guān)于慢性藥物性肝損傷的定義問題，目前國際上有不同的標(biāo)準(zhǔn)[22]。既往多推薦以發(fā)病后6個月內(nèi)肝臟生化指標(biāo)恢復(fù)正常作為區(qū)分急慢性藥物性肝損傷的病程界值。但近年西班牙學(xué)者提出應(yīng)當(dāng)以1年作為區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)[23]。對于我國藥物性肝損傷患者而言，如何從病程上界定慢性藥物性肝損傷？1年還是半年？是否需要按不同臨床類型分別設(shè)定病程界值？這些問題均需要進(jìn)一步的EBM論證和明確，避免對臨床診療和研究帶來新的混亂。

(10)中草藥肝損傷是一個特殊的問題[24]。如何從成分復(fù)雜的中草藥復(fù)方制劑中鑒定出關(guān)鍵的有毒成分？中草藥屬地和炮制過程對其肝毒性的有何影響？遵循傳統(tǒng)醫(yī)藥“相惡”、“相反”、“十八反”、“十九畏”等配伍禁忌的復(fù)方制劑是否足夠安全？這些都是未來需要通過基礎(chǔ)和EBM研究加以探討的重要問題[12]。

(11)如何通過基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)等研究探索藥物性肝損傷特異性生物標(biāo)志物？如何通過理化模型、細(xì)胞模型及數(shù)字模型等精準(zhǔn)預(yù)測藥物肝毒性？

(12)預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物的前提條件、適用人群及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)。不同抗炎保肝藥物單用和聯(lián)用對不同類型藥物性肝損傷治療效果的前瞻性臨床研究。現(xiàn)實(shí)中不同類型藥物性肝損傷的停藥時機(jī)和標(biāo)準(zhǔn)。

5 總結(jié)和展望

總之，2015版《藥物性肝損傷診治指南》是我國關(guān)于藥物性肝損傷診治、預(yù)防和管理的首部系統(tǒng)規(guī)范、遵守WHO臨床指南寫作規(guī)程、基于嚴(yán)謹(jǐn)EBM證據(jù)評估和分析的指南，是我國藥物性肝損傷臨床診治和研究史上的標(biāo)志性事件[1]。發(fā)布近3年來，指南已被越來越多的臨床醫(yī)師所認(rèn)識和接受，其價值不僅體現(xiàn)在基于EBM磨合了以往的分歧，統(tǒng)一了當(dāng)前的認(rèn)識，大大促進(jìn)了我國藥物性肝損傷臨床診治和研究的規(guī)范化及可比性，同時也反映出有關(guān)藥物性肝損傷的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病理組織學(xué)、診斷和鑒別診斷、治療選擇及藥物肝毒性的預(yù)測和預(yù)防，還有許多問題有待更多設(shè)計合理的EBM研究加以探討?！吨袊R床實(shí)踐指南評價體系》(AGREE-China)的最新發(fā)布[2-3]，及藥物性肝損傷相關(guān)EBM證據(jù)的不斷積累，必將為今后《藥物性肝損傷診治指南》的修訂帶來更好的指導(dǎo)、更多高質(zhì)量的證據(jù)和更精準(zhǔn)的推薦意見。