黃曉銓，陳世耀

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，上海 200032

食管胃靜脈曲張破裂出血是終末期肝病最常見的問題，也是門脈高壓最主要的并發(fā)癥。如何預(yù)防靜脈曲張破裂出血，提高患者的生存是臨床決策的關(guān)鍵。靜脈曲張?zhí)幚淼呐R床決策，需要依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也需要臨床醫(yī)師的經(jīng)驗，更需要充分考慮患者的意愿。如何合理選擇患者，充分評估各種治療措施的優(yōu)點與不足，權(quán)衡利弊常發(fā)生很多爭議。根據(jù)患者的不同情況給予個體化精準(zhǔn)治療，同時兼顧衛(wèi)生成本效果，是循證臨床實踐的關(guān)鍵，需要貫穿于慢性肝病預(yù)防靜脈曲張破裂出血的整個診療過程。臨床實踐指南是一種規(guī)范，能幫助我們規(guī)范化處理患者。突破指南，為指南推薦的一線治療選擇可能失敗的患者提前選擇備選方案是一種創(chuàng)新，得到臨床驗證或積累證據(jù)也為修改指南提供更新的依據(jù)。

1 肝硬化食管胃靜脈曲張患者的一級預(yù)防治療選擇

約42%的Child A級和72%的Child B/C級患者存在食管胃靜脈曲張，由于曲張靜脈破裂出血與患者門脈壓力、曲張靜脈大小、形態(tài)等相關(guān)，篩查并預(yù)防肝硬化患者靜脈曲張首次出血有利于降低肝硬化患者的死亡率。目前對肝硬化食管胃靜脈曲張出血一級預(yù)防的爭議焦點集中于對高危人群干預(yù)手段的選擇。指南推薦使用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)或內(nèi)鏡下套扎治療(EVL)預(yù)防中-大靜脈曲張的首次出血，治療方案的選擇根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療資源及專業(yè)技術(shù)、患者意愿和疾病特點、治療禁忌證和不良反應(yīng)來確定推薦使用食管套扎或β-受體阻滯劑預(yù)防首次出血[1-2]。傳統(tǒng)的NSBB(普萘洛爾、納多洛爾)和卡維地洛是有效的一線治療藥物，在降低肝靜脈壓力梯度(HVPG)方面卡維地洛優(yōu)于傳統(tǒng)的NSBB。心得安和卡維地絡(luò)的服用會降低患者心率，需要通過監(jiān)測心率，調(diào)整藥物劑量，對于基礎(chǔ)心率慢的患者并不適用。此外，藥物對不同個體的作用效果存在差異，大部分患者服藥后療效仍不盡人意，需要通過反復(fù)HVPG測定來評估藥物治療效果。測壓費用高，能夠開展的醫(yī)院有限，患者接受度低。2011年，印度的一項隨機對照臨床研究[3]表明，直徑較大的GOV-2型或IGV-1型的肝硬化患者，預(yù)防首次發(fā)生出血時，組織膠治療再出血率較藥物治療和觀察組明顯降低(13%vs28%vs45%)，但目前尚缺乏更多的研究證據(jù)支持對胃靜脈曲張，特別是GOV-1型胃靜脈曲張的治療選擇。對于GOV-1型的患者，盡管指南推薦依據(jù)食管靜脈曲張的診療方案進行，然而，僅處理食管靜脈曲張會導(dǎo)致胃來源肢壓力進一步升高，誘發(fā)出血。如何根據(jù)實驗室檢查、門脈系統(tǒng)血管成像、HVPG和內(nèi)鏡下食管胃靜脈曲張的情況個體化預(yù)測內(nèi)鏡治療的效果，決策是否進行內(nèi)鏡下治療預(yù)防出血，選擇哪種內(nèi)鏡下治療方式仍缺乏相關(guān)的文獻證據(jù)。對于HVPG壓力極高、藥物治療反應(yīng)不佳、重度食管胃靜脈曲張伴紅色征、內(nèi)鏡評估治療效果可能不佳的患者，是否可以早期進行頸靜脈門體分流術(shù)(TIPS)治療預(yù)防首次出血？盡管無研究證明經(jīng)TIPS治療對于預(yù)防首次出血的效果，但由于外科分流手術(shù)術(shù)后肝性腦病發(fā)生率和死亡率增加，因此，尚無關(guān)于TIPS治療預(yù)防首次出血的研究，選擇適合的患者，如極高HVPG伴明顯食管胃靜脈曲張進行早期TIPS治療預(yù)防再出血可以減少部分患者一級預(yù)防接受內(nèi)鏡治療失敗的風(fēng)險。

2 肝硬化靜脈曲張破裂出血預(yù)防再出血的內(nèi)鏡治療

指南[1-2]提出，預(yù)防再出血應(yīng)首選內(nèi)鏡下套扎治療聯(lián)合β受體阻滯劑，對于治療失敗的患者，可以選擇介入TIPS手術(shù)或者外科分流。但是，我國的肝硬化患者，超過2/3的患者同時存在食管、胃靜脈曲張，直接應(yīng)用國外的指南并不合適。研究表明，對于胃靜脈曲張出血患者，組織膠治療明顯優(yōu)于胃套扎治療，特別是對于急性胃靜脈曲張破裂出血的患者、GOV-1型和IGV-1型的患者，治療后再出血率及復(fù)發(fā)率更低[4]。如果首選的方案治療失敗，每次再出血的發(fā)生都可能出現(xiàn)患者死亡結(jié)局，失去再次選擇治療的機會。

2017年AASLD指南[5]提出，應(yīng)該對門脈高壓靜脈曲張出血的患者進行風(fēng)險分層管理，如何看待HVPG的壓力，目前國內(nèi)外各項研究都有爭議。對于Child C級、Child B級伴活動性或HVPG壓力極高的患者，是否優(yōu)先選擇介入TIPS治療以降低門脈壓力？如何減少HVPG壓力測定的影響因素，HVPG的壓力的切點應(yīng)該選擇15 mmHg、18 mmHg還是20 mmHg，才能篩選出更加適合接受介入治療的患者，減少介入TIPS治療的并發(fā)癥。我們既往的研究[6]發(fā)現(xiàn)，對于內(nèi)鏡治療預(yù)防靜脈曲張再出血患者，HVPG≥20 mmHg與HVPG<20 mmHg的患者內(nèi)鏡下套扎聯(lián)合組織膠治療后1年內(nèi)再出血率、生存率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，極高HVPG不影響二級預(yù)防患者內(nèi)鏡治療的短期預(yù)后。極高HVPG患者盡管長期預(yù)后不佳，但這類患者短期內(nèi)仍可選擇內(nèi)鏡治療，以爭取時間進行個體化臨床決策和診療。Meta分析證據(jù)顯示，胃套扎聯(lián)合β受體阻滯劑治療與TIPS預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張相比，TIPS能更有效地降低再出血率，但肝性腦病的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[7]。更多的文獻報道非選擇性接受TIPS治療患者生存與內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療相似，不能發(fā)揮介入治療的優(yōu)勢[8]。Child分級、HVPG水平是選擇的依據(jù)，內(nèi)鏡治療失敗是另一種選擇方式。我們的研究發(fā)現(xiàn)，門脈CTA或者EUS評估發(fā)現(xiàn)食管或胃壁外巨大血管團也是內(nèi)鏡治療效果不佳的預(yù)測因素，這類患者不適合優(yōu)先選擇內(nèi)鏡治療，也是與當(dāng)前指南不同的推薦[9]。

3 特殊狀態(tài)靜脈曲張患者的綜合管理

對于合并胃腎分流或者脾腎分流等門體分流的患者，更易出現(xiàn)胃底靜脈曲張，而此時，胃靜脈曲張內(nèi)鏡下組織膠治療應(yīng)用的栓塞劑易通過分流道到達體循環(huán)，發(fā)生異位栓塞。對于這類患者，如何權(quán)衡內(nèi)鏡下治療并發(fā)癥的風(fēng)險，與其他治療手段如介入TIPS治療、PTVE治療、BRTO治療或胃底套扎等治療手段的成本效果和療效，都缺乏相關(guān)的研究結(jié)論支持。

對于存在門脈系統(tǒng)血栓的患者，內(nèi)鏡下組織黏合劑治療是否會加劇血栓的進展，何時應(yīng)該啟動抗凝治療，用何種抗凝藥物？對于合并門脈血栓的靜脈曲張出血患者，接受覆膜支架的介入TIPS治療療效，相比套扎聯(lián)合β受體阻滯劑治療可顯著提高血栓的再通，降低再出血率，并且不增加肝性腦病的發(fā)生率，但對生存無影響[10]。對于門脈系統(tǒng)血管的條件無法接受介入治療的患者，內(nèi)鏡治療效果不佳。我們在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡治療聯(lián)合術(shù)后抗凝治療可以改善結(jié)局。能否提高患者的遠期生存，多大程度減少再出血，尚待長期隨訪證據(jù)支持。

有多中心回顧性臨床研究[11]表明，合并晚期未控制肝臟惡性腫瘤的患者再出血率、二級預(yù)防失敗率和病死率均明顯提高。但目前大部分已發(fā)表的評價內(nèi)鏡治療效果的隨機對照臨床研究均未納入合并肝細胞腫瘤的患者或僅納入穩(wěn)定期的肝癌患者。盡管肝臟腫瘤影響內(nèi)鏡治療效果，但對于合并肝臟腫瘤的患者，應(yīng)進行靜脈曲張篩查，必要時進行一級預(yù)防，減少介入治療過程中發(fā)生出血；圍手術(shù)期靜脈曲張破裂出血時，也應(yīng)早期內(nèi)鏡下靜脈曲張組織膠治療止血，為患者爭取等待外科手術(shù)的時間。

對于特發(fā)性門脈高壓引起的靜脈曲張，與肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張多為GOV-1型或GOV-2型略有不同，這類靜脈曲張以孤立型的胃靜脈曲張更為常見，且可能存在十二指腸等異位曲張靜脈。針對病因治療是最有效的方式，無法解除病因時，內(nèi)鏡下套扎治療及胃組織黏合劑治療是有效措施，對于粗大靜脈不適合內(nèi)鏡下治療的患者，可以行TIPS降低門脈壓力和或脾靜脈栓塞(PSE)減輕脾功能亢進等癥狀。

門脈高壓靜脈曲張的處理，患者之間個體差異大，合并癥多，風(fēng)險高，如何在術(shù)前進行全面的個體化評估，預(yù)測各種治療方案的獲益風(fēng)險比，為患者選擇最佳的治療方案，是減少再出血、提高生存的關(guān)鍵。