楊 娜，胡家才，鄧巧麗，吳 昊，周 甜，董君君

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

痛風(fēng)是由于遺傳性或獲得性病因?qū)е锣堰蚀x紊亂和/或尿酸排泄減少所引起的一組疾病，是由尿酸鈉或尿酸結(jié)晶從超飽和的細胞外液沉積于組織所引起的有一種或多種病變的臨床綜合征。隨著生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)發(fā)病率總的趨勢在逐年上升[1]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是最為常見的炎性關(guān)節(jié)病之一，屬于自身炎癥性疾病。近年來國內(nèi)外許多學(xué)者對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與關(guān)節(jié)液炎性因子的關(guān)系進行了探討，大多數(shù)觀點認為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是由于關(guān)節(jié)液內(nèi)尿酸鹽濃度的急劇變化導(dǎo)致尿酸鹽微晶體的形成，從而導(dǎo)致滑膜內(nèi)皮細胞活化，促使單核巨噬細胞黏附滲出，并吞噬尿酸鹽微晶體后分泌炎癥因子，其中最主要的炎癥因子包括白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-18及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，從而誘發(fā)免疫反應(yīng)，引起關(guān)節(jié)的急性炎癥[2]。目前治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物都有較多不良反應(yīng)，故人們正在尋找新型的、不良反應(yīng)少、能從源頭上阻斷痛風(fēng)發(fā)生的藥物。研究表明炎性細胞因子IL-1在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中起重要作用，阻斷IL-1信號通路可以有效地改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的癥狀，IL-1阻滯劑有望成為對非甾體消炎藥或秋水仙堿不耐受或者有禁忌患者的有效選擇之一[3]。本研究觀察了IL-1阻滯劑雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2015年12月在本院診治急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者80例，均符合1977年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)痛風(fēng)診斷標準[4]；排除慢性患者，合并嚴重心、肝、腎、肺等疾病者，長期應(yīng)用激素治療者，繼發(fā)性痛風(fēng)患者，嚴重關(guān)節(jié)畸形、喪失勞動力者，病情危重可能影響本次研究結(jié)果者。按隨機數(shù)字表法將患者隨機分為2組，每組各40例。其中觀察組男22例，女18例；年齡(49.5±3.3)歲。對照組男23例，女17例；年齡(48.3±3.9)歲。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。試驗方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2治療方法 治療組予雙醋瑞因(商品名安必丁，昆明積大制藥有限公司，批號J20060017，規(guī)格為50 mg/粒)50 mg口服，1次/d，治療7 d，依托考昔(商品名安康信，杭州默沙東制藥有限公司，批號J20130158，規(guī)格為120 mg/粒)120 mg口服，1次/d，治療7 d。對照組予依托考昔120 mg口服，1次/d，治療7 d。治療期間，囑2組患者嚴格戒酒，避免進食高嘌呤食物，避免過度勞累、情緒緊張、久處濕冷環(huán)境，避免關(guān)節(jié)損傷，足量飲水。

1.3觀察指標 ①關(guān)節(jié)疼痛：釆用11點疼痛程度數(shù)字等級量表(NRS-11)進行評定，0分：0級，無疼痛；1分：1～3級，輕度疼痛，但仍可從事正常工作；2分：4～6級：中度疼痛，影響工作，但能生活自理；3分：7～9級，嚴重疼痛，生活不能自理；4分：10級：劇烈疼痛，無法忍受。②關(guān)節(jié)壓痛：0分，無壓痛；1分，壓之訴痛；2分，壓之訴痛伴皺眉；3分，壓之訴痛伴關(guān)節(jié)退縮。③關(guān)節(jié)急性紅腫：0分，皮膚無紅腫；1分，局部皮膚略紅；2分，局部皮膚紅腫，關(guān)節(jié)較發(fā)病前稍腫；3分，局部皮膚明顯發(fā)紅發(fā)紫，關(guān)節(jié)伴有明顯的急性腫脹。④關(guān)節(jié)活動障礙：0分，活動無受限；1分，活動中度受限；2分，活動明顯受限，不能從事一般活動，但能生活自理；3分，活動時疼痛難忍，臥床，生活不能自理。⑤相關(guān)實驗室檢查:檢測治療前后血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿酸(UA)、肌酐(SCr)水平；并用ELISA法檢測治療前后IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α水平。

1.4療效評定標準 按《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》中中藥新藥治療痛風(fēng)的指導(dǎo)原則并結(jié)合臨床經(jīng)驗進行評價。臨床治愈：癥狀完全消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，UA下降幅度≥95%；顯效：主要癥狀消除，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，可參加正常工作和勞動，70%≤UA下降幅度<95%；有效：主要癥狀基本消除，關(guān)節(jié)主要功能基本恢復(fù)或有明顯進步，30%≤UA下降幅度<70%；無效：與治療前相比，癥狀體征無明顯改善，UA下降幅度<30%或未降低。UA下降幅度=(治療前UA-治療后UA)/(治療前UA-正常上限)×100%，男性正常上限取420 μmol/L，女性取360 μmol/L；總有效率=(臨床痊愈+顯效+有效例數(shù))/各組總?cè)藬?shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后IL-1、ESR、CRP比較 治療前2組血清IL-1、ESR、CRP比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-1、ESR、CRP均較治療前下降(P均<0.05)，治療組IL-1水平較對照組下降更為明顯(P<0.05)，2組ESR、CRP比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者IL-1、ESR、CRP比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后IL-6、IL-18、TNF-α比較 治療前2組血清IL-6、IL-18、TNF-α比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清IL-6、IL-18、TNF-α均較治療前下降(P均<0.05)，且治療組IL-6、TNF-α水平下降較對照組更為明顯(P均<0.05)，2組IL-18比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.32組治療前后血UA、SCr、癥狀體征積分比較治療前2組血清UA、SCr、癥狀體征積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清UA、癥狀體征積分均較治療前下降(P均<0.05)，且治療組血UA及癥狀體征積分較對照組下降更為明顯(P均<0.05)，2組SCr無明顯變化(P均>0.05)。見表3。

表2 治療前后2組患者IL-6、IL-18、TNF-α比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

表3 治療前后2組患者血尿酸、血肌酐、癥狀體征積分比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 2組總有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較

2.52組安全性比較 在不良反應(yīng)方面，2組患者均未見腎功能的變化。治療組有1例患者出現(xiàn)輕度腹瀉，對照組有1例患者出現(xiàn)胃部不適，均未予其他藥物治療，順利完成整個研究過程。

3 討 論

痛風(fēng)不僅能引起關(guān)節(jié)畸形及功能障礙、腎結(jié)石、腎衰竭等疾病,并且對患者性功能、睡眠、社會生活及情緒健康等多方面造成重大影響,從而導(dǎo)致了患者長期生活質(zhì)量的下降和壽命的縮短,成為威脅人類健康的重要問題[5]。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎過程中有IL-1、IL-6、TNF-α和IL-18的共同參與，且誘導(dǎo)或促進了關(guān)節(jié)炎癥。

IL-1是一個非常重要的前炎癥細胞因子，在免疫炎癥的機制中起著主要調(diào)節(jié)作用。主要由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生，被認為是最經(jīng)典的炎癥調(diào)節(jié)劑，是調(diào)節(jié)炎癥的始動因素。動物實驗中證實尿酸鈉晶體刺激血液中和關(guān)節(jié)液中單核細胞及吞噬細胞引起IL-1、TNF-α大量釋放，IL-1在痛風(fēng)患者尿酸鈉晶體沉積組織的炎癥作用中具有重要作用[6]。國內(nèi)學(xué)者研究證明IL-1能誘導(dǎo)軟骨細胞外基質(zhì)的降解，且在關(guān)節(jié)炎疾病的軟骨破壞中具有重要作用[7]。IL-6具有免疫增強和促進造血等功能，并能延緩骨破壞，增加滑膜炎性細胞浸潤，加速肝細胞合成急性期蛋白，在痛風(fēng)急性期呈明顯高表達，被認為與急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的病情活動性相關(guān)，抗IL-6治療對快速降低CRP、ESR，緩解急性期炎癥水平，保護骨密度有良好意義[8]。TNF-α可上調(diào)內(nèi)皮細胞選擇素活性，增加中性粒細胞的募集，使內(nèi)皮細胞和中性粒細胞表面的黏附分子相結(jié)合，浸潤關(guān)節(jié)部位，釋放炎性遞質(zhì)，引起關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生。TNF-ɑ水平的變化既可能反映關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)的輕重，也是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的機制，已被用于治療痛風(fēng)藥物療效評價的重要檢測指標之一[9]。IL-18也是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥反應(yīng)過程中的重要炎癥因子，有文獻報道痛風(fēng)患者外周血清IL-18水平增高，其主要來源于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的軟骨和滑膜細胞及內(nèi)皮細胞[10]。IL-18主要由巨噬細胞樣細胞、巨噬細胞和肝Kupffer細胞產(chǎn)生；另外，樹突狀細胞、成骨細胞、角質(zhì)化細胞及脂肪細胞也可產(chǎn)生。IL-18 作為多效性促炎物質(zhì)，在炎癥反應(yīng)早期起重要作用，IL-18可以促進中性粒細胞聚集，并可誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生許多細胞因子，其中主要是誘導(dǎo)富集的T細胞產(chǎn)生 IFN-γ;IL-18還可誘導(dǎo)T細胞生成粒-巨噬細胞集落刺激因子，并可促進巨噬細胞產(chǎn)生TNF -α，從而加速炎癥反應(yīng)。

目前藥物治療是痛風(fēng)治療的核心，主要有秋水仙堿、非甾體類抗炎藥及激素等，但此類藥物用量較大，不良反應(yīng)較多(如患者常出現(xiàn)胃腸道刺激、皮疹、骨髓抑制、肝腎功能受損等不良反應(yīng))，患者常不能耐受。因其急性期藥物選擇有限，癥狀緩解不明顯，藥物不良反應(yīng)多，易復(fù)發(fā)及合并多種并發(fā)癥，傳統(tǒng)藥物治療效果欠佳。隨著痛風(fēng)發(fā)病率的逐年上升，如何合理、高效、安全的選擇用藥已成為治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首要問題。隨著痛風(fēng)發(fā)病機制的揭示,多種生物制劑(IL-1拮抗劑，TNF-ɑ拮抗劑和托珠單抗等)顯示藥效明顯、毒副作用低,是今后抗痛風(fēng)藥物研發(fā)的新方向[5]。然而,相關(guān)生物制劑長期使用的安全性,患者停藥時機以及不同生物制劑之間的對比研究,尚缺乏試驗及臨床研究。

雙醋瑞因?qū)儆谳祯愃幬?，其主要活性代謝產(chǎn)物為大黃酸，是一種IL-1受體阻滯劑，本品對骨關(guān)節(jié)炎有效率為 72%～83.3%，對緩解關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及改善晨僵和關(guān)節(jié)功能等均有良好作用[11]。其作用機制如下：①抑制細胞因子及分解酶。雙醋瑞因及其代謝產(chǎn)物大黃酸可抑制IL-1的合成與活性，還同時抑制IL-6、TNF-α、白三烯等其他細胞因子。雙醋瑞因能間接抑制相關(guān)蛋白酶，抑制NO的產(chǎn)生，清除自由基等從而阻止軟骨基質(zhì)的降解。②促進軟骨合成：TGF-β是軟骨細胞增殖的強有力的促進劑,可促進軟骨中膠原和蛋白糖基的合成，雙醋瑞因刺激TGF-β的合成促進軟骨合成。③改善結(jié)構(gòu)作用：雙醋瑞因可抑制軟骨下成骨細胞塑性因子的過度合成，達到結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)的作用。雙醋瑞因具有良好的安全性和良好的胃腸耐受性。輕度腹瀉是雙醋瑞因最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約7%。一般在治療后的最初幾天內(nèi)出現(xiàn)，多數(shù)情況下會隨著繼續(xù)治療而自動消失。雙醋瑞因在骨關(guān)節(jié)炎動物模型治療中對軟骨具有明顯的短期和長期保護作用，可降低軟骨、骨及滑膜損傷的發(fā)生率和嚴重程度,明顯改善關(guān)節(jié)癥狀和功能活動障礙[12]。雙醋瑞因適用于痛風(fēng)病程較長，多關(guān)節(jié)紅腫疼痛發(fā)作持續(xù)時間長，有慢性胃病史，對非甾體消炎藥或秋水仙堿不耐受或者有禁忌的患者，且能夠起到良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

依托考昔是解熱鎮(zhèn)痛藥，對COX-2具有較高的選擇性，鎮(zhèn)痛效果好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要用于急性痛風(fēng)等疾病[13]。研究表明雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔可早期有效降低患者的血UA值和IL-1、IL-6、TNF-α水平，并能早期有效改善關(guān)節(jié)癥狀，無明顯不良反應(yīng)[14]。在飲食控制后痛風(fēng)仍然發(fā)作頻繁，合并腎臟結(jié)石、肌酐升高等腎臟損害的患者，雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔治療可抑制尿酸生成，抗炎止痛，具有腎臟和胃腸道安全性，是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的較好選擇。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后ESR、CRP、IL-18均明顯降低，且2組間比較無明顯差異，表明2組在降ESR、CRP、IL-18方面療效相近。2組治療后UA、IL-1、IL-6、TNF-α及癥狀體征積分均明顯改善，治療組UA、IL-1、IL-6、TNF-α及癥狀體征積分改善情況優(yōu)于對照組，表明雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔療效優(yōu)于單獨使用依托考昔。2組治療前后腎功能和消化道反應(yīng)均無明顯變化，治療后2組間也無明顯差異，提示2組治療對腎臟和消化道均無明顯影響，安全性較好。

綜上所述，采用雙醋瑞因聯(lián)合依托考昔治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎能夠早期有效地降低

患者的UA、IL-1、IL-6及TNF-α水平，改善關(guān)節(jié)紅腫熱痛癥狀，無明顯不良反應(yīng)，并且患者易于接受，是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的有效方法之一。

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