張馳，凌保東

1.成都醫(yī)學(xué)院結(jié)構(gòu)特異性小分子藥物研究四川省高校重點實驗室，成都 610500； 2.成都醫(yī)學(xué)院非編碼RNA與藥物實驗室，成都 610500

鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii，A.baumannii)是一類非發(fā)酵的革蘭陰性桿菌，也是我國重要的“超級細菌”[1]。CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示[2-4]，多重耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug-resistantA.baumannii，MDRAB)及廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensively drug-resistantA.baumannii，XDRAB)的臨床分離率總體呈上升趨勢：MDRAB從2009的 44.4% 上升至2012年的45%，XDRAB從2009的17%上升至2015年的 19.7%。過去10年中，抗多重耐藥(multidrug-resistant，MDR)、廣泛耐藥(extensively drug-resistant，XDR)和全耐藥(pan drug-resistant，PDR)細菌感染可選擇的藥物一直很有限[5-6]。最近有新分子藥物批準上市，但針對MDRAB、XDRAB的靶向抗菌藥物極少，此類感染的選擇性治療仍是懸而未決的難題。

1 鮑曼不動桿菌流行現(xiàn)狀及臨床相關(guān)性

鮑曼不動桿菌常引起下呼吸道、血液、皮膚和泌尿道感染等，是美國呼吸機相關(guān)性肺炎的最常見病因之一[1,7-8]。近年來，MDRAB和XDRAB成為醫(yī)院內(nèi)感染不斷增加的重要原因，主要來源于重癥監(jiān)護病房或燒傷病房。治療不當(dāng)導(dǎo)致的MDRAB感染病死率可達25%～34%[9]。因此，采取有效措施防止耐藥菌感染的大范圍播散，已是當(dāng)務(wù)之急。

2 臨床抗鮑曼不動桿菌感染常用藥物

MDRAB和XDRAB感染的診斷和治療存在許多問題，在提供最佳療效的同時，更要合理選擇給藥方案，使毒性最小化，從而達到理想的療效。

2.1 β-內(nèi)酰胺類抗生素

2.1.1β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可保護β-內(nèi)酰胺環(huán)免于酶的水解，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦。新研制的阿維巴坦(avibactam)、relebactam(MK-7655)和RPX7009也是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具有更廣泛的活性譜，但對B類碳青霉烯酶的效果欠佳。舒巴坦是較為常規(guī)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與氨芐西林、頭孢哌酮配制成復(fù)合制劑。CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示[2]，2015年鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率為 38.1%，較2014年的 37.7% 略增高。研究表明，舒巴坦對MDRAB導(dǎo)致的呼吸道感染、泌尿道感染、菌血癥及腦膜炎均有效，尤其對耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(carbapenem-resistantA.baumannii，CRAB)療效更強[10]。在一項鮑曼不動桿菌所致呼吸機相關(guān)性肺炎的研究中[11]，14例患者接受氨芐西林/舒巴坦治療，63例患者接受亞胺培南治療，兩組臨床治療有效率相近(93%和83%)，細菌清除率及病死率差異不大。Doi等[12]研究顯示，28例XDRAB所致呼吸機相關(guān)性肺炎患者隨機接受氨芐西林/舒巴坦(9 g 舒巴坦/d)或黏菌素(270 mg CBA/d)，兩組的臨床有效率分別為 76.8% 和 73.3%。MDRAB對舒巴坦的敏感性雖有所降低，但合理增加劑量或以舒巴坦為主聯(lián)合用藥仍可改善療效。對于一般感染，舒巴坦的常用劑量不超過 4.0 g/d；對于MDRAB、XDRAB感染，國外推薦可增加至 6.0 g/d，甚至 8.0 g/d[13]。

2.1.2碳青霉烯類碳青霉烯類藥物為廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，廣泛用于治療醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)、復(fù)雜性腹內(nèi)感染(complicated intra-abdominal infection，cIAI)及血流感染(bloodstream infection，BSI)等嚴重感染，曾被認為是治療鮑曼不動桿菌感染最有效的藥物。近年來，我國鮑曼不動桿菌對亞胺培南及美羅培南的耐藥率不斷升高[2]。雖然碳青霉烯類藥物仍用于治療MDRAB感染[14]，但其耐藥菌株在世界范圍內(nèi)暴發(fā)流行，給治療和控制感染造成很大困難。Leu等[15]研究顯示，亞胺培南與多黏菌素B(polymyxin B)聯(lián)用，當(dāng)多黏菌素B的最低抑菌濃度為1 mg/L時，對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌其逆轉(zhuǎn)耐藥率可達 74.6%。研究發(fā)現(xiàn)，治療MDRAB引起的菌血癥時，碳青霉烯類藥物聯(lián)合舒巴坦具有協(xié)同作用，療效優(yōu)于碳青霉烯類藥物聯(lián)合阿米卡星及采用舒巴坦單藥治療[16]。以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他藥物，對泛耐藥鮑曼不動桿菌(pan drug-resistantA.baumannii，PDRAB)感染也有一定的效果。有研究隨機納入48例呼吸機相關(guān)肺炎患者，給予美羅培南與頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素(minomycin)聯(lián)合治療10～14 d。結(jié)果顯示，48例患者的細菌清除率、臨床有效率、治愈率分別為62.5%、75.0%、62.5%[17]。因此，碳青霉烯類藥物與其他藥物聯(lián)用可作為治療MDRAB或PDRAB感染的一種選擇[13]。

2.2 多黏菌素類抗生素

多黏菌素類抗生素于1947年從多黏類芽胞桿菌中獲得，包括多黏菌素B和多黏菌素E(colistin)。臨床常用多黏菌素E，即黏菌素，主要通過與細菌外膜的脂多糖相互作用發(fā)揮殺菌活性。其于1958年進入臨床，由于腎毒性和神經(jīng)毒性，1970年停止使用。但由于MDR、XDR菌株不斷增加，多黏菌素被重新引入感染治療方案。2015年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測顯示[3]，鮑曼不動桿菌對多黏菌素B的敏感率為 98.0% (9 313/9 503)，表明多黏菌素B治療臨床分離的不動桿菌屬效果明顯。其對MDRAB引起的腹膜炎、尿路感染、導(dǎo)管相關(guān)感染等也有較好療效。除靜脈給藥外，霧化給藥療效更佳[4,18]。對XDRAB所致肺炎患者進行回顧性分析[19]，發(fā)現(xiàn)經(jīng)靜脈注射黏菌素后，臨床治愈率上升(69.2%vs.54.8%，P=0.03)。此外，黏菌素還能預(yù)防囊性纖維化的繼發(fā)感染。在中國臺灣地區(qū)的病例對照研究中[20]，黏菌素霧化組出現(xiàn)支氣管痙攣不良反應(yīng)，表明使用黏菌素時要注意毒性反應(yīng)，包括低白蛋白血癥和腎毒性。總體來說，使用黏菌素治療時劑量難以量化，因此黏菌素聯(lián)合用藥常被廣泛應(yīng)用。土耳其的一項回顧性研究主要分析了XDRAB所致血液感染的治療結(jié)果[16]，其中36例患者接受黏菌素單藥治療，214例患者接受黏菌素與幾種藥物聯(lián)合治療(102例為卡巴培南、69例為舒巴坦、43例為其他藥物)。聯(lián)合治療組醫(yī)院內(nèi)病死率顯著低于單藥治療組(52.3%vs.72.2%，P=0.03)，細菌清除率也明顯高于單藥治療組(79.9%vs.55.6%，P=0.001)。此外，在抗鮑曼不動桿菌感染時，達托霉素及萬古霉素與多黏菌素也可協(xié)同發(fā)揮抗菌效應(yīng)[21]。因此，多黏菌素成為治療MDRAB、XDRAB感染的可選擇性藥物。鑒于其不良反應(yīng)，建議抗感染治療時采用以其為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案。

2.3 替加環(huán)素(tigecycline)

替加環(huán)素是一類新型甘氨酰環(huán)素抗菌藥物，對大多數(shù)病原體有很強的抗菌活性，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(vancomycin-resistantEnterococcus，VRE)、產(chǎn)NDM-1金屬酶超級細菌。體外實驗表明，替加環(huán)素對MDRAB、XDRAB均有較好的抗菌活性，但臨床療效尚存在爭議。一項回顧性研究[22]中，34例MDRAB感染患者在替加環(huán)素治療后的病死率為41%，1例治療過程中出現(xiàn)耐藥。Shin等[23]采用替加環(huán)素治療27例MDRAB感染患者，盡管細菌清除率很高，但臨床治愈率不高。針對MDRAB感染，以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合抗菌藥物方案中，66.7%患者治療失敗[11]，原因可能是患者體內(nèi)替加環(huán)素血藥濃度較低。已有研究證明，外排泵過度表達可導(dǎo)致對替加環(huán)素耐藥[24]。Lee等[25]及詹偉鋒等[26]研究表明，替加環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)用時，細菌清除率及臨床治療率更佳。因此，對于嚴重感染或MDRAB、XDRAB所致感染，仍需采用以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥[13,27]。

2.4 四環(huán)素類抗生素

2.4.1米諾環(huán)素與四環(huán)素、多西環(huán)素相比，米諾環(huán)素能克服外排泵介導(dǎo)的抗性，對革蘭陽性和陰性菌具有較好的抑菌活性[28]。近5年來，鮑曼不動桿菌對米諾環(huán)素的耐藥率由 35.4% 增至 42.8%[2]。美國對2005—2011年收集的MDRAB監(jiān)測研究顯示，72.1% 的菌株對米諾環(huán)素敏感[29]。英國的一項回顧性研究[30]中，55例MDRAB所致肺炎患者接受米諾環(huán)素治療，其中3例接受米諾環(huán)素單藥治療，52例給予氨芐西林/舒巴坦、多利培南或其他藥物聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，米諾環(huán)素單藥治療組的細菌清除率較高(100%vs.76.9%)，臨床治愈率也優(yōu)于藥物聯(lián)合組。賀霞等[31]的一項臨床研究納入41例XDRAB感染患者，一組21例，給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉靜脈滴注聯(lián)合口服米諾環(huán)素；另一組20例，給予亞胺培南/西司他汀鈉靜脈滴注聯(lián)合口服米諾環(huán)素。14 d后，兩組患者白細胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原較治療前降低(P<0.05)，細菌清除率和臨床有效率較高。顯然，米諾環(huán)素單藥治療MDRAB有一定療效，但考慮到胃腸道及前庭系統(tǒng)不良反應(yīng)，建議以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑(頭孢哌酮/舒巴坦)為基礎(chǔ)，聯(lián)合米諾環(huán)素治療MDRAB、XDRAB感染更為合理。

2.4.2EravacyclineEravacycline是一種新型的全合成四環(huán)素類藥物，不受四環(huán)素外排泵和核糖體保護蛋白的抗性抑制[32]。與替加環(huán)素類似，其對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)腸科桿菌和MDRAB均有抗菌活性[33]。對于抗性強的革蘭陰性菌及具有四環(huán)素外排泵活性的大腸埃希菌，eravacycline也有良好活性，效果優(yōu)于替加環(huán)素[34]。這些特性使其在治療MDRAB所致嚴重感染中成為具有潛力的候選藥物，但需進一步評價。

2.5 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類藥物常與其他抗菌藥物聯(lián)合治療敏感鮑曼不動桿菌感染。普拉唑霉素(plazomicin)是一種新型的半合成的西索米星氨基糖苷類衍生物，對MRSA、MDR革蘭陰性菌有一定的抑菌效果，可顯著改善這些菌株對阿米卡星或慶大霉素的耐藥現(xiàn)狀[18,35]。普拉唑霉素對產(chǎn)頭孢菌素酶和產(chǎn)ESBL的革蘭陰性菌具有良好的抗菌活性[36]。實驗證明，普拉唑霉素聯(lián)合頭孢吡肟、多利培南、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦，對革蘭陰性菌感染有體外協(xié)同作用[21]，但對鮑曼不動桿菌感染的作用仍需大量臨床研究驗證。

2.6 其他

2.6.1利福平(rifampin) 利福平具有抑制細菌DNA轉(zhuǎn)錄合成RNA的作用，可用于治療腸球菌感染、結(jié)核病等。盡管利福平由于抗性的快速出現(xiàn)而不能單用，但已與其他藥物聯(lián)用[37]，特別是與黏菌素聯(lián)用，成為其潛在的治療方案。Durante-Mangoni等[38]的研究納入210例感染XDRAB且危及生命的患者，給予黏菌素單用及黏菌素與利福平聯(lián)用。結(jié)果顯示，兩組之間病死率無差異(黏菌素組為 42.9%，聯(lián)用組為 43.4%)，但聯(lián)用組的細菌清除率更高(44.8%vs.60.6%，P=0.034)，肝功能障礙的發(fā)生率更高(11.9%vs.20.8%)。在Al-Shaer等[39]的一項治療CRAB感染中，給予黏菌素單用或黏菌素與利福平聯(lián)用，證實聯(lián)用可縮短殺菌時間，細菌清除率更高?？傊?，治療XDRAB時采用以黏菌素為基礎(chǔ)添加利福平的治療方案是否有益，仍需大量體內(nèi)外研究。由于利福平可引起肝毒性，目前不推薦單獨用于治療鮑曼不動桿菌感染。

2.6.2磷霉素(fosfomycin) 磷霉素是一種抑制細菌細胞壁肽聚糖合成的抑制劑，抗菌譜廣，毒副作用小。其抗生素交叉耐藥現(xiàn)象較少[11,40]，但單獨使用時對鮑曼不動桿菌感染基本無效[41]。在泰國一家醫(yī)院[42]的研究中，納入94例CRAB感染患者，一組給予黏菌素(每日5 mg/kg)，另一組給予同劑量黏菌素與磷霉素(4 μg/12 h)聯(lián)用。結(jié)果顯示，聯(lián)用組的臨床有效率較高(55.3%vs.59.6%，P=0.835)，細菌清除率也顯著增高(81.2%vs.100%，P=0.01)，但兩組病死率無差異。體外研究表明，磷霉素與黏菌素、磷霉素與舒巴坦組合對CRAB具有協(xié)同抗菌作用[41]；磷霉素與米諾環(huán)素對PDRAB具有協(xié)同或相加抗菌作用[11]。聯(lián)合治療時，較低劑量的磷霉素即可改善細菌清除率。因此，以黏菌素或舒巴坦復(fù)合制劑為基礎(chǔ)聯(lián)合磷霉素的治療方案更值得進一步研究。

2.6.3新型抗菌肽抗菌肽是一種抑制肽聚糖合成并具有生物活性的小分子多肽類物質(zhì)，包括萬古霉素、替考拉寧和替拉萬星。其主要通過作用于細菌細胞的脂質(zhì)雙分子層，使細胞膜通透，然后直接作用于細胞內(nèi)靶點，導(dǎo)致細胞內(nèi)容物溢出胞外而死亡。然而，抗菌肽不僅能直接殺死細菌，還可通過免疫調(diào)節(jié)產(chǎn)生保護作用。如人抗菌肽LL-37可幫助機體預(yù)防細菌感染，其對耐黏菌素鮑曼不動桿菌也有抗菌活性[43-44]。抗菌肽具有抗內(nèi)毒素活性、趨化活性平衡和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用[27,45]。希臘某醫(yī)院[38]的研究顯示，治療鮑曼不動桿菌感染時，黏菌素與達托霉素聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。Amani等將抗菌肽CM11與多種抗菌藥物聯(lián)用，測定抗MDR細菌的活性。結(jié)果表明，抗菌肽與其他抗菌藥物聯(lián)用可抑制或殺滅耐藥菌，還可降低抗菌藥物劑量[46]。治療MDR細菌，包括CRAB及耐黏菌素鮑曼不動桿菌感染時，應(yīng)注意在保持抗菌肽活性的同時減輕其血清毒性。

2.6.4中藥中藥制劑具有多種抗菌機制，不良反應(yīng)少，抑菌作用具有多靶點效應(yīng)，已成為解決細菌耐藥的有效途徑之一。Miyasaki等[47]發(fā)現(xiàn)，黃芩中有效成分去甲漢黃芩素對MDRAB有一定的抑菌活性，最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)為128 mg/L，最低殺菌濃度(minimum bactericidal concentration，MBC)為256 mg/L。吳賢麗等[48]研究五味子、烏梅對60株XDRAB的體外抑菌作用，MBC均值分別為 63.54、58.85 mg/mL。王康椿等[49]研究表明，赤芍顆粒劑對PDRAB的耐藥有逆轉(zhuǎn)作用，MIC為64～128 μg/mL。郭鑫等[50]通過一系列實驗表明，訶子水提物能抑制PDRAB生長，對PDRAB感染的急性肺炎小鼠灌胃給藥，病死率明顯降低。

有些中藥制劑不僅自身具有良好的抗菌活性，與抗菌藥物聯(lián)用時還可增強后者的抗菌效果。體外熱毒寧聯(lián)合頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，對XDRAB有協(xié)同抑菌效果[51]。馬冬梅等[52]研究表明，與單獨用藥相比，雙黃連與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)用，后者使用濃度大幅降低。鄭文賀等[53]在臨床上使用中藥制劑與抗生素聯(lián)合及序貫治療MDRAB感染所致肺炎，序貫組中成功26例，失敗4例；與對照組相比，序貫組癥狀明顯改善，抗生素使用劑量明顯降低(P<0.05)。結(jié)果證明，抗生素聯(lián)合及序貫中藥治療MDRAB感染所致肺炎具有一定的可行性。中藥在抗感染治療中發(fā)揮的作用可能與提高患者機體免疫力有關(guān)。

3 結(jié)語

對MDRAB感染，可選用舒巴坦、黏菌素、替加環(huán)素與其他抗菌藥物的兩藥聯(lián)合方案；對XDRAB感染，常采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案[13]。常用兩藥聯(lián)合包括：以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑(頭孢哌酮/舒巴坦)為基礎(chǔ)，與黏菌素、米諾環(huán)素(或多西環(huán)素)、碳青霉烯類抗生素中的一種聯(lián)合；以黏菌素為基礎(chǔ)，與舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑、碳青霉烯類抗生素中的一種聯(lián)合；以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，與黏菌素、碳青霉烯類抗生素、喹諾酮類抗生素中的一種聯(lián)合。在此基礎(chǔ)上，中藥本身不僅具有抗菌活性，與抗生素聯(lián)用時還可減少抗生素用量，避免耐藥產(chǎn)生，抗生素聯(lián)合中藥治療感染也成為研究的新方向。相信隨著藥物研究的不斷深入，抗感染治療會更合理。

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