孔雯娜，吳文娟

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院檢驗科，上海 200123

無論是在健康還是疾病狀態(tài)下，人體內(nèi)定植著各種各樣的細(xì)菌和真菌。這些微生物種群之間存在復(fù)雜的相互作用，對宿主來說可能有益，也可能有害[1]。白假絲酵母(又稱白念珠菌)是人體中最常見的機(jī)會性致病真菌,可引起口腔、上呼吸道、腸道、陰道等多處淺表性念珠菌病，也可通過血液傳播形成念珠菌菌血癥。研究發(fā)現(xiàn)，臨床上很多感染是由多種病原體共存引起的復(fù)雜感染。白念珠菌與細(xì)菌共感染占血液感染的27%～56%[2]。近年來，大量學(xué)者致力于研究白念珠菌感染現(xiàn)狀，包括其黏附、侵襲及致病機(jī)制，但多數(shù)針對白念珠菌的單一感染。因此，進(jìn)一步研究多種病原體共感染對白念珠菌感染狀態(tài)和人類健康的影響具有重要意義。本文綜述了目前白念珠菌與細(xì)菌共存的物理聯(lián)系、種間通訊及微生物行為和生存變化的分子機(jī)制，并討論白念珠菌與細(xì)菌相互作用對人類健康的影響。

1 白念珠菌與細(xì)菌相互作用的主要機(jī)制

1.1 生物膜的形成是白念珠菌與細(xì)菌相互作用的基礎(chǔ)

生物膜是相對細(xì)胞浮游狀態(tài)而言，是微生物在生長過程中為適應(yīng)生存環(huán)境吸附于人體或材料表面的生長方式，由微生物及其自身分泌的胞外基質(zhì)組成。人體微生物感染中有很大比例與生物膜相關(guān)，其中由白念珠菌與細(xì)菌混合感染而形成的生物膜在臨床上尤為常見。生物膜可創(chuàng)造一個微生物受保護(hù)的環(huán)境來規(guī)避宿主的免疫識別[3]?；旌衔锓N生物膜中廣泛的種間相互作用可能影響白念珠菌在致病與非致病狀態(tài)之間轉(zhuǎn)變[4]。囊性纖維化、導(dǎo)管相關(guān)性肺炎、義齒性口炎、燒傷混合感染、泌尿道感染等多種復(fù)雜微生物感染疾病，均與白念珠菌和金黃色葡萄球菌混合生物膜的存在密切相關(guān)[5]。研究表明，白念珠菌與金黃色葡萄球菌混合生物膜中，27種蛋白的含量較單一生物膜有變化，這些蛋白的作用涉及細(xì)菌的生長、代謝和對外界壓力的抵抗[6]。這表明混合生物膜中白念珠菌和細(xì)菌可能通過調(diào)整蛋白分子表達(dá)、改變自身毒力和生物膜形成能力，進(jìn)而影響宿主細(xì)胞對其的監(jiān)測和清除[7]。

白念珠菌與細(xì)菌相互作用形成混合生物膜時，細(xì)菌常黏附于白念珠菌細(xì)胞，這種黏附過程一般需特殊物質(zhì)的參與[7]。白念珠菌與格氏鏈球菌的黏附，除與事先吸附于格氏鏈球菌上的唾液蛋白識別外[8]，更重要的是，格氏鏈球菌可通過表面抗原Ⅰ和Ⅱ(SspA、SspB)識別宿主蛋白和細(xì)胞受體。白念珠菌菌絲體特異性黏附素Als3(agglutinin-like sequence 3)與格氏鏈球菌SspB相互識別在黏附過程中發(fā)揮重要作用[9]。在齲病患者口腔生物膜中，變異鏈球菌和白念珠菌通常被同時檢出。研究表明，白念珠菌的存在可促進(jìn)變異鏈球菌的生長和凝聚[10]，變異鏈球菌分泌的胞外多糖(extracellular polysaccharide，EPS)可形成結(jié)構(gòu)支架，并作為生物膜形成的核心介導(dǎo)兩者相互黏附，從而促進(jìn)生物膜的形成及齲齒的發(fā)生發(fā)展[11]。此外，對宿主上皮的黏附能力，白念珠菌與鏈球菌不同。與可堅實地黏附于膜表面的白念珠菌[10]相反，變異鏈球菌對牙齒具有高黏附性而對口腔上皮親和力低。因此，鏈球菌通過黏附于白念珠菌而促進(jìn)其在黏膜上皮表面形成生物膜。同樣，與細(xì)菌的相互作用可促進(jìn)白念珠菌在口腔中的穩(wěn)定和持久的定植[12]。

鮑曼不動桿菌[13]、生膿葡萄球菌[6]都可通過抑制白念珠菌菌絲的生長來抑制生物膜形成，最終限制白念珠菌的致病性。研究表明，銅綠假單胞菌可黏附于白念珠菌菌絲，形成堅固的生物膜，進(jìn)而殺滅菌絲態(tài)真菌[14]。許多銅綠假單胞菌毒力因子，包括銅綠假單胞菌的Ⅳ型菌毛、磷脂酶C及吩嗪類化合物均涉及這一生物活動。但銅綠假單胞菌對白念珠菌的酵母態(tài)沒有黏附和殺滅作用[15]。乳酸桿菌可通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)和黏附位點來抑制白念珠菌對黏膜的黏附和生物膜的形成[12]。

1.2 白念珠菌與細(xì)菌通過群體感應(yīng)信號分子相互作用

群體感應(yīng)現(xiàn)象(quorum sensing，QS)是指微生物在生長過程中以一種密度依賴的方式，通過分泌一些信號分子，協(xié)調(diào)其行為。介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間交流的信號分子即群體感應(yīng)信號分子[16]。群體感應(yīng)現(xiàn)象最早在原核細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)并廣泛研究，在真核生物中的研究起步很晚。Hornby等首次提出，法尼醇是白念珠菌的群體感應(yīng)信號分子，在細(xì)胞密度>106CFU/mL時，可抑制酵母態(tài)至菌絲態(tài)的轉(zhuǎn)換[17]。細(xì)菌與真菌混合感染相關(guān)生物膜的研究表明，群體感應(yīng)信號分子可介導(dǎo)細(xì)菌與真菌之間的交流?；旌仙锬ぶ校芏嘁种粕L的調(diào)控過程也與法尼醇有關(guān)[7]。法尼醇不僅可通過影響銅綠假單胞菌吩嗪化合物的產(chǎn)生來抑制對白念珠菌具有毒性的綠膿菌素釋放[18]，還可抑制銅綠假單胞菌的群集運(yùn)動[1]。Jabra-Rizk等通過溴化乙啶內(nèi)流實驗發(fā)現(xiàn)，法尼醇可破壞金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜，且隨著法尼醇濃度增高，細(xì)胞膜的損壞程度越來越嚴(yán)重。Gomes等研究表明，100 μmol/L法尼醇即對表皮葡萄球菌的存活率產(chǎn)生顯著影響，通過抑制氧化還原反應(yīng)抑制其生長，從而表現(xiàn)出抑菌作用[19]。Kostoulias等通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和功能學(xué)研究表明，法尼醇可破壞鮑曼不動桿菌細(xì)胞膜的完整性，干擾細(xì)胞分裂，抑制生物膜形成及其運(yùn)動性[20]。

值得注意的是，某些革蘭陰性細(xì)菌也可分泌法尼醇類物質(zhì)來誘導(dǎo)白念珠菌向酵母態(tài)轉(zhuǎn)變。例如，在銅綠假單胞菌與白念珠菌混合生物膜中，銅綠假單胞菌可釋放一定濃度的高絲氨酸內(nèi)酯化合物(N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone，3OC12HSL)，抑制白念珠菌酵母態(tài)向菌絲態(tài)的形態(tài)轉(zhuǎn)換[21-22]。Wang等發(fā)現(xiàn)，野油菜單胞菌可分泌一種結(jié)構(gòu)與法尼醇相似的擴(kuò)散性信號分子(diffusible signal factor，DSF)，抑制白念珠菌芽管和菌絲的形成[23]。洋蔥伯克霍爾德菌可分泌一種DSF類似物BDSF，抑制白念珠菌的形態(tài)轉(zhuǎn)換；與DSF相比，其抑制作用更強(qiáng)[23]。相反，有的細(xì)菌與白念珠菌形成混合生物膜后，可創(chuàng)造一個抵御外界侵襲的安全環(huán)境。例如，格氏鏈球菌通過一種DSF降低白念珠菌法尼醇對菌絲的抑制作用，促進(jìn)生物膜形成[24]。這些發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)菌和真菌均會感知并響應(yīng)其共存生態(tài)位中產(chǎn)生的信號分子，從而影響彼此的致病性[25]。

1.3 白念珠菌與細(xì)菌之間的其他化學(xué)作用

混合生物膜中，除與密度感應(yīng)系統(tǒng)有關(guān)的信號分子外，細(xì)菌分泌的其他化學(xué)物質(zhì)也可影響白念珠菌的生長或形態(tài)轉(zhuǎn)換，從而改變其感染宿主的能力。Morales等發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌與白念珠菌相互作用時，銅綠假單胞菌產(chǎn)生的吩嗪類化合物可通過影響白念珠菌的呼吸作用來抑制其形態(tài)轉(zhuǎn)換和生物膜形成[26]。早期研究表明，銅綠假單胞菌釋放綠膿菌素，可通過降低胞內(nèi)cAMP含量抑制白念珠菌菌絲形態(tài)的轉(zhuǎn)換。Gibson等的研究表明，綠膿菌素的前體 (5-methyl-phenazinium-1-carboxylate)抗真菌作用強(qiáng)于綠膿菌素[27]。定植于女性生殖道的共生細(xì)菌，如乳酸桿菌，一方面可通過分泌乳酸、乙酸、丙酸或丁酸等有機(jī)酸和產(chǎn)生過氧化氫，在女性生殖道適宜pH環(huán)境中抑制白念珠菌的生長和毒力[28]；另一方面可分泌表面活性物質(zhì)和細(xì)菌素，抑制白念珠菌的黏附和產(chǎn)生細(xì)胞毒作用[12]。

相比之下，變異鏈球菌分泌乳酸，在口腔微環(huán)境中可為白念珠菌生長提供碳源；白念珠菌在生長時可通過降低氧分壓和提供生長刺激因子，為變異鏈球菌的生長創(chuàng)造適宜環(huán)境[29]。生物膜中這兩種細(xì)菌的協(xié)同關(guān)系有助于增強(qiáng)致病性，介導(dǎo)齲病的發(fā)生發(fā)展[11]。

2 白念珠菌與細(xì)菌相互作用對感染發(fā)生發(fā)展的影響

2.1 白念珠菌與細(xì)菌相互作用對致病性的影響

白念珠菌是一種重要的機(jī)會性真菌，通常被認(rèn)為是人類正常微生物群落的一部分。常駐微生物群落之間的協(xié)同或拮抗作用，可能會影響白念珠菌的定植和毒力，影響其共生態(tài)與致病態(tài)之間的轉(zhuǎn)換。

研究表明，某些細(xì)菌與白念珠菌共存時可促進(jìn)其定植，增強(qiáng)毒力。例如，白念珠菌和大腸埃希菌具有協(xié)同作用，體外實驗表明大腸埃希菌易與白念珠菌發(fā)生黏附，如果尿道早期感染了大腸埃希菌，可增加白念珠菌對腸道黏膜的黏附性，從而增加真菌性尿路感染的易感性[1]。一項803例接受機(jī)械通氣超過2 d的重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)患者的臨床研究表明，呼吸道念珠菌定植是肺炎發(fā)生的獨立危險因素，早期念珠菌定植將增加患者發(fā)生銅綠假單胞菌呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的風(fēng)險性[2,30]。給予抗真菌治療可降低這種全身性疾病的發(fā)生率[31-32]。義齒性口炎是一種發(fā)生于可摘義齒佩戴者的口腔黏膜炎癥，念珠菌相關(guān)義齒性口炎是口腔念珠菌病的最常見形式，在義齒佩戴者中檢出率高達(dá)65%[33]。雖然義齒性口炎最受關(guān)注的是生物膜中的念珠菌成分，特別是白念珠菌，但細(xì)菌與義齒生物膜中的念珠菌共存[34]。白念珠菌與其他口腔微生物的相互作用與義齒性口炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Cavalcanti等以口腔上皮細(xì)胞為模型，比較鏈球菌、放線菌等4種常見口腔義齒定植菌與白念珠菌混合生物膜對白念珠菌致病性的影響。與單獨白念珠菌生物膜相比，在細(xì)菌存在時，與白念珠菌菌絲形成有關(guān)的菌絲壁蛋白1(hyphal wall protein 1，Hwp1) 和毒力有關(guān)的分泌型天冬氨酸蛋白酶4(secretory aspartyl proteinase 4， Sap4)/Sap6的表達(dá)顯著增加，編碼黏附相關(guān)蛋白Als3/Epa1的基因表達(dá)增加，菌絲生成更多，混合生物膜對口腔上皮細(xì)胞的侵襲和損傷加重[34]。白念珠菌位居全身性感染死亡原因第4位，細(xì)菌與真菌混合感染可能造成死亡風(fēng)險增加。白念珠菌和金黃色葡萄球菌均為血源性和全身性感染的主要病原體，是住院患者發(fā)病和死亡的主要原因。采用全身腹膜內(nèi)感染小鼠模型發(fā)現(xiàn)，白念珠菌與金黃色葡萄球菌共同接種對小鼠的死亡率具有協(xié)同作用[35]。單獨感染任一菌種的亞致死量，死亡率為0；但相同劑量的共感染可導(dǎo)致100%的死亡率[2]。白念珠菌與細(xì)菌的混合生物膜也是發(fā)聲假體面臨的主要問題，強(qiáng)有力的證據(jù)表明細(xì)菌的早期黏附是白念珠菌定植的前提，混合生物膜的存在易導(dǎo)致瓣膜受損，食管內(nèi)容物滲入氣道，大大增加了引發(fā)吸入性肺炎的可能性[36]。

與此相反，在腸道和女性生殖道內(nèi)，乳酸桿菌通常與白念珠菌競爭黏附位點，分泌抑制真菌黏附的物質(zhì)來控制白念珠菌入侵和疾病發(fā)生[31]。體外調(diào)查結(jié)果表明，96%的健康婦女陰道微生物群中可分離出產(chǎn)H2O2乳酸桿菌，而患細(xì)菌性陰道炎的婦女中這一細(xì)菌群的分離比例僅為6%，暗示產(chǎn)H2O2乳酸桿菌可非特異性地抑制其他細(xì)菌生長，有效預(yù)防細(xì)菌性陰道炎的發(fā)生。雖然體外實驗也表明產(chǎn)H2O2乳酸桿菌對白念珠菌的生長具有抑制作用，但還沒有足夠證據(jù)表明這種抑制作用可預(yù)防念珠菌性陰道炎[37]。在一項對300 例燒傷患者的調(diào)查研究中，59%的病例出現(xiàn)白念珠菌與細(xì)菌混合感染；如果創(chuàng)面有銅綠假單胞菌存在，白念珠菌明顯被抑制，據(jù)此推斷銅綠假單胞菌對白念珠菌的生長有抑制作用[25]。Bor等研究表明，具核梭桿菌可以接觸依賴的方式抑制白念珠菌的生長和菌絲形態(tài)發(fā)生。兩者相互作用時，白念珠菌抑制具核梭桿菌誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的產(chǎn)生來減弱巨噬細(xì)胞的反應(yīng)，這種相互作用導(dǎo)致的毒力下降可能有助于維持它們在宿主體內(nèi)長期共生的生活方式[38]。

2.2 白念珠菌與細(xì)菌相互作用影響對抗生素的耐藥性

與單種微生物生物膜相比，白念珠菌與金黃色葡萄球菌混合生物膜對唑類藥物和萬古霉素的耐藥性增加[39-40]。研究表明，兩者可通過各自方式影響混合生物膜對抗生素的敏感性。混合生物膜中，白念珠菌對氟康唑的耐藥性增加與外排泵基因cdr1、cdr2表達(dá)上調(diào)有關(guān)。Kong 等研究表明，白念珠菌分泌至生物膜基質(zhì)中的胞壁多聚糖可有效阻止藥物滲透，從而為細(xì)菌提供保護(hù)[41]。此外，還發(fā)現(xiàn)混合生物膜中金黃色葡萄球菌耐藥性的增加也與法尼醇作用相關(guān)，不論是在生物膜中由白念珠菌分泌的法尼醇還是低濃度外源性法尼醇的作用下，金黃色葡萄球菌對萬古霉素的耐藥性顯著增加。其機(jī)制是低濃度法尼醇對金黃色葡萄球菌產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)，誘導(dǎo)金黃色葡萄球菌中藥物外排泵基因表達(dá)上調(diào)，從而使其非特異性地增加對抗生素的耐藥性[42]。白念珠菌與變形鏈球菌也常以菌斑生物膜的狀態(tài)存在于義齒的組織面與口腔黏膜，它們之間的協(xié)同作用使其與義齒材料緊密黏附，藥物難以滲入混合生物膜中，從而增加白念珠菌的耐藥性；同時發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素8(interleukin 8，IL-8)生成增多，組織破壞程度加重[43-44]。

2.3 白念珠菌與細(xì)菌相互作用影響宿主對感染的反應(yīng)性

乳酸桿菌可通過涉及宿主組織或免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的間接機(jī)制來阻止白念珠菌侵襲。乳酸桿菌通過刺激黏蛋白生成來增強(qiáng)黏膜的屏障功能，還可刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生β-防御素和抗菌肽LL-37，兩者對白念珠菌具有細(xì)胞毒作用[12]。以HeLa細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌影響上皮細(xì)胞對白念珠菌的內(nèi)源性免疫反應(yīng)。與單獨白念珠菌感染的上皮細(xì)胞相比，用乳酸桿菌預(yù)處理上皮細(xì)胞一段時間后再感染白念珠菌，上皮細(xì)胞Toll樣受體表達(dá)明顯下調(diào)，IL-8分泌減少，β-防御素3分泌增加，表明乳酸桿菌可抑制白念珠菌引起的內(nèi)源性免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子產(chǎn)生，從而減弱白念珠菌導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[45]。有研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠模型中，多形擬桿菌可通過激活宿主免疫效應(yīng)分子如低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α)及LL-37和CRAMP產(chǎn)生，抵抗白念珠菌在腸道中的定植[46]。在系統(tǒng)性感染期間，白念珠菌與金黃色葡萄球菌的相互作用有助于躲避多形核白細(xì)胞(polymorphonuclear leukocyte，PMN)介導(dǎo)的吞噬作用。白念珠菌分泌蛋白酶，可降解IgG的Fc部分，從而大大降低人 PMN對金黃色葡萄球菌的調(diào)節(jié)活性；另一方面，金黃色葡萄球菌分泌凝固酶和細(xì)胞外纖維蛋白原結(jié)合蛋白(extracellular fibrinogen binding protein，Efb)，保護(hù)PMN對白念珠菌的吞噬作用。凝固酶活化凝血酶原介導(dǎo)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，包繞念珠菌細(xì)胞的纖維蛋白凝塊形成有助于念珠菌逃避粒細(xì)胞吞噬。此外，Efb結(jié)合C3補(bǔ)體可干擾補(bǔ)體激活和C3介導(dǎo)的調(diào)節(jié)作用[5]。研究發(fā)現(xiàn)，長期抗菌治療，特別是使用廣譜抗生素及厭氧菌特有的抗生素，對真菌易感性有不同的影響。一方面，抗菌治療使細(xì)菌對白念珠菌的抑制作用減弱，增加了念珠菌感染的易感性；另一方面，細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖(peptidoglycan，PGN)片段〔即胞壁酰二肽(muramyl dipeptide，MDP)〕是有效的菌絲誘導(dǎo)物。Xu等也證明，MDP通過結(jié)合富亮氨酸重復(fù)序列(leucine-rich repeat，LRR)結(jié)構(gòu)域激活腺苷酸環(huán)化酶[47]。大多數(shù)抑制PGN合成的廣譜抗生素可能導(dǎo)致PGN片段大量釋放進(jìn)入血液，成為白念珠菌引起全身性感染的機(jī)會，這可能是接受高劑量廣譜抗生素患者中念珠菌菌血癥風(fēng)險高的重要因素[48]。

3 結(jié)語

綜上所述，念珠菌與很多致病菌存在復(fù)雜的相互作用，生物膜為兩者間相互作用提供場所。一方面，念珠菌與細(xì)菌分泌的各種信號分子和化學(xué)物質(zhì)參與并影響彼此的生存、毒力和生物膜形成；另一方面，細(xì)菌與真菌的相互作用對宿主免疫狀態(tài)產(chǎn)生影響。宿主狀態(tài)、病原菌種類、免疫等多種因素參與并協(xié)調(diào)念珠菌與細(xì)菌的跨界相互作用。白念珠菌與細(xì)菌的相互作用及其機(jī)制研究可為臨床診療提供新思路，對指導(dǎo)臨床用藥也有非常重要的意義。近幾年來，組學(xué)的出現(xiàn)有助于使用系統(tǒng)生物學(xué)方法了解人體中的微生物群落，幫助識別與健康和疾病相關(guān)的潛在真菌與細(xì)菌關(guān)系。因此，將借助組學(xué)分析的人類臨床研究與體內(nèi)外模型結(jié)合，了解真菌與細(xì)菌相互作用在人類健康和疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，在復(fù)雜的人體生態(tài)系統(tǒng)中將對細(xì)菌與真菌相互作用的干預(yù)作為治療疾病的新靶點，有助于克服目前存在的治療局限性，為控制念珠菌或細(xì)菌感染提供一種新策略。

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