李穎怡，汪余勤

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200092

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種革蘭氏陰性螺旋桿菌。早在1994年WHO就將H.pylori定為Ⅰ類人類致癌原[1]。H.pylori感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜萎縮、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的危險(xiǎn)因素，清除H.pylori可以降低上述疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]。最新研究提示，H.pylori感染還可能與動(dòng)脈粥樣硬化[3-4]、帕金森病[5]、非酒精性脂肪性肝病[6-8]、酒糟鼻[9]等多種疾病具有潛在相關(guān)性。

1 H.pylori感染現(xiàn)狀

目前，全球H.pylori感染率超過50%[10]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國有超過7億的H.pylori感染者[11]。2015年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》(簡(jiǎn)稱京都共識(shí))和《幽門螺桿菌感染處理的Maastricht-V共識(shí)》(簡(jiǎn)稱馬-V共識(shí))均建議對(duì)所有H.pylori感染者進(jìn)行根除治療，除非存在某些抗衡因素如高齡、伴隨疾病、社區(qū)再感染率、社會(huì)衛(wèi)生資源等[11-12]。我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》(簡(jiǎn)稱第五次全國共識(shí))中也提到了對(duì)已證實(shí)H.pylori感染的個(gè)體，不管是否存在根除指征，如無抗衡因素，均可作為根除對(duì)象。我國的H.pylori感染率較高，但在我國主動(dòng)篩查所有H.pylori陽性者并進(jìn)行治療并不現(xiàn)實(shí)，因此，對(duì)已發(fā)現(xiàn)的H.pylori感染個(gè)體進(jìn)行根除治療仍是當(dāng)務(wù)之急[13]。WANG團(tuán)隊(duì)[14]針對(duì)我國西部區(qū)域的一項(xiàng)大型橫斷面研究顯示，40～49歲患者、少數(shù)民族及成年女性的H.pylori感染發(fā)病率較高，建議對(duì)H.pylori流行地區(qū)的上述人群進(jìn)行H.pylori篩查。

2 H.pylori根除失敗原因

胃內(nèi)酸性環(huán)境使多數(shù)殺菌藥無法發(fā)揮活性，自MARSHALL等[15]發(fā)現(xiàn)H.pylori至今的30余年里，人類與H.pylori的戰(zhàn)斗尚未取得勝利?？笻.pylori治療失敗的原因包括抗生素耐藥、患者依從性差、質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)快速代謝、H.pylori菌株的敏感性差異等。

抗生素耐藥為其中最重要的原因。H.pylori對(duì)克拉霉素耐藥是標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療失敗的主要原因?？股啬退幵谖覈傮w呈上升趨勢(shì)，同時(shí)，初治患者經(jīng)驗(yàn)治療的根除率呈下降趨勢(shì)[16]。其中克拉霉素的耐藥比率為20%～50%，甲硝唑?yàn)?0%～70%，左氧氟沙星為20%～50%，隨后依次為四環(huán)素、阿莫西林、呋喃唑酮，耐藥率較低[17]。治療方案不良反應(yīng)多、患者依從性差也是導(dǎo)致根除失敗的重要原因。另外，CYP2C19快代謝基因型也影響了H.pylori治療的成功率。H.pylori在胃內(nèi)pH 6～8時(shí)才處于繁殖期，PPI通過抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，從而增強(qiáng)抗生素作用(降低最小抑菌濃度、增加抗生素化學(xué)穩(wěn)定性、提高胃液內(nèi)抗生素濃度)，提高H.pylori根除率[18]。CYP2C19快代謝中PPI抑酸效果差，使用常規(guī)劑量PPI無法持續(xù)有效地提高胃內(nèi)pH值，全面發(fā)揮抗菌藥的活性[19]。在H.pylori治療中可考慮使用大劑量PPI,或選擇受CYP2C19多態(tài)性影響小的PPI，也可考慮新型PPI沃諾拉贊(Vonoprazan)[20]。

3 根除H.pylori的主要治療方案

京都共識(shí)建議無論在何地區(qū)，只有在人群中H.pylori根除率超過90%的方案才可被用于經(jīng)驗(yàn)性治療[12]。目前的研究數(shù)據(jù)表明，亞太地區(qū)患者對(duì)H.pylori根除率的最低期待值為91.4%[21]。為達(dá)到治療預(yù)期，臨床醫(yī)師應(yīng)采用治愈率超過90%的抗H.pylori方案。目前主要的抗H.pylori方案有以下幾種。

3.1標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)療法(PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑，7～14 d)確立于1996年，因其療效高、服用藥物少、不良反應(yīng)率低，很快成為一線治療方案，但隨著克拉霉素耐藥率的上升，其療效不斷下降[13]。在克拉霉素和甲硝唑耐藥率低的地區(qū)(克拉霉素耐藥率<15%)，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法仍具有高效性，可根據(jù)當(dāng)?shù)豀.pylori耐藥率選擇作為經(jīng)驗(yàn)性治療方案[22]。但由于我國H.pylori對(duì)克拉霉素和甲硝唑的高耐藥率，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在大部分地區(qū)根除率已遠(yuǎn)低于80%的可接受水平，不作為我國指南推薦的一線H.pylori治療方案[13]。

隨著標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法有效性的降低，多種策略陸續(xù)被提出，包括延長療程、使用四種藥物聯(lián)合治療、研發(fā)新的抗菌藥物、使用新型PPI等。新型PPI沃諾拉贊能可逆性結(jié)合胃的H+-K+-ATP酶，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制其活性，在目前PPI中作用最強(qiáng)，可維持胃內(nèi)24 h pH>5.0的時(shí)間超過80%[23]，使得包含沃諾拉贊的三聯(lián)療法H.pylori根除率顯著升高[24-25]。

3.2非鉍劑四聯(lián)療法非鉍劑四聯(lián)療法包括序貫療法(前半療程PPI+阿莫西林，后半療程PPI+克拉霉素+甲硝唑，10/14 d)、伴同療法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑，10/14 d)、混合療法(前半療程同序貫療法，后半療程同伴同療法，10/14 d)、反混合療法(前半療程同伴同療法，后半療程同序貫療法，10/14 d)。序貫療法和伴同療法在部分地區(qū)用作為一線方案，如意大利、美國等[22，26-27]，多倫多共識(shí)中僅推薦伴同療法作為一線治療，而馬-Ⅴ共識(shí)同樣推薦優(yōu)選伴同療法[10，28]。來自臺(tái)灣LIOU團(tuán)隊(duì)[29]的一項(xiàng)多中心開放性隨機(jī)試驗(yàn)中比較了14 d/10 d序貫療法和14 d標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的H.pylori根除率，14 d序貫療法的療效明顯更佳，且三組間的不良反應(yīng)和依從性相當(dāng)。而伴同療法在上述方案中服藥數(shù)量最多，療效相對(duì)最高[30]，多項(xiàng)RCTs和Meta分析結(jié)果顯示，伴同療法根除率與序貫療法相當(dāng)或略高于序貫療法[31-34]，在高耐藥率地區(qū)或許伴同療法療效更佳[35]，但無論是序貫療法或伴同療法均仍受克拉霉素及甲硝唑耐藥率影響。在H.pylori對(duì)克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率>15%地區(qū)，不推薦含克拉霉素和甲硝唑的非鉍劑四聯(lián)療法作為經(jīng)驗(yàn)治療[13]。由于我國的克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥率已高于上述閾值，所以并不推薦首選非鉍劑四聯(lián)方案。

3.3鉍劑四聯(lián)療法經(jīng)典鉍劑四聯(lián)方案確立于1955年，包含PPI、鉍劑、四環(huán)素、甲硝唑四種藥，療程10～14 d。隨著三聯(lián)療法療效的下降，鉍劑四聯(lián)方案又重新被推薦為一線治療，尤其對(duì)于任何有大環(huán)內(nèi)酯類抗生素暴露史或青霉素過敏的患者[26]。在一項(xiàng)多中心開放性隨機(jī)試驗(yàn)中，鉍劑四聯(lián)療法ITT分析根除率為90.4%，PP分析根除率也達(dá)96.0%，療效優(yōu)于10 d伴同療法及14 d三聯(lián)療法[36]。目前已有將鉍劑、四環(huán)素和甲硝唑置于同一膠囊中的新型制劑(Pylera?)在一定程度上減少藥物不良反應(yīng)、提高了患者的依從性，在全球推廣應(yīng)用[30]。鉍劑四聯(lián)療法除了根除率高，還具有鉍劑不耐藥、鉍劑短期應(yīng)用安全性高、治療失敗后抗生素選擇余地大的優(yōu)勢(shì)。因此，第五次全國共識(shí)中建議除非有鉍劑禁忌或已知屬于低耐藥率地區(qū)，經(jīng)驗(yàn)治療根除H.pylori應(yīng)盡可能應(yīng)用鉍劑四聯(lián)方案，推薦療程10 d或14 d[13]。

至今已有包括經(jīng)典鉍劑四聯(lián)在內(nèi)的7種公認(rèn)的拓展方案，被馬-Ⅴ共識(shí)和多倫多共識(shí)推薦，統(tǒng)稱含鉍劑的其他抗生素組合(包括阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四環(huán)素+甲硝唑、四環(huán)素+呋喃唑酮、阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四環(huán)素)[10，13，28]。蔣曉玲等[37]對(duì)我國的鉍劑四聯(lián)方案進(jìn)行了分析與評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，含阿莫西林方案的根除率大部分可以接受，其中PAFB(PPI+阿莫西林+呋喃唑酮+鉍劑)方案取得優(yōu)異根除率(≥95%)的可能性最高。在華東和中南地區(qū)，適宜的根除治療方案分別為PACB(PPI+阿莫西林+克拉霉素+鉍劑)和PAFB方案。孟霞等[38]在對(duì)H.pylori耐藥率與鉍劑四聯(lián)方案療效的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，H.pylori對(duì)甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星、呋喃唑酮的耐藥率分別為94.2%、21.3%、2.6%、5.8%和1.9%?？死顾亟M、左氧氟沙星組、呋喃唑酮組、甲硝唑組ITT分析根除率分別為81.5%、90.8%、93.8%、75.4%，PP分析的根除率分別為84.1%、92.2%、95.3%、79.0%，呋喃唑酮組與甲硝唑組、克拉霉素組根除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且各組耐藥株與敏感株的H.pylori根除率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鉍劑四聯(lián)方案可以克服相應(yīng)抗生素的耐藥而達(dá)到有效根除，其中含呋喃唑酮的方案根除率較高且安全性好，可作為根除H.pylori的一線方案。

3.4以喹諾酮為基礎(chǔ)的方案喹諾酮(左氧氟沙星或莫西沙星)對(duì)H.pylori具有顯著的殺傷作用，常見的以左氧氟沙星為基礎(chǔ)的方案有三聯(lián)療法(PPI+阿莫西林+左氧氟沙星)和四聯(lián)療法，四聯(lián)療法又包括喹諾酮序貫療法(前半療程PPI+阿莫西林，后半療程PPI+左氧氟沙星+甲硝唑)、喹諾酮伴同療法(PPI+阿莫西林+左氧氟沙星+甲硝唑)及含左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)療法，其有效根除率普遍在可接受范圍內(nèi)，但由于喹諾酮在臨床應(yīng)用甚廣，且我國H.pylori對(duì)左氧氟沙星耐藥率高，為了提高初次治療根除率，不推薦含左氧氟沙星的方案用于初次治療，可作為補(bǔ)救治療的備選方案[13]。

3.5其他方案高劑量療法使用了大劑量的PPI+阿莫西林。這種新的治療方案在增加PPI和阿莫西林的給藥劑量或給藥頻率后，可以有效提高胃內(nèi)pH值并維持穩(wěn)定的阿莫西林血藥濃度，大大提高了根除率[39]。但由于目前臨床數(shù)據(jù)較少，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)其有效性和安全性。

除上述方案，其他抗H.pylori方案還有利福昔明或利福布汀三聯(lián)療法、以呋喃唑酮為基礎(chǔ)的療法等方案。

4 最佳方案的選擇策略

H.pylori根除治療包括經(jīng)驗(yàn)性治療和基于藥敏試驗(yàn)治療。經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)基于當(dāng)?shù)豀.pylori耐藥率和個(gè)人用藥史。多個(gè)國際共識(shí)均強(qiáng)調(diào)人群H.pylori耐藥率監(jiān)測(cè)的重要性，但基于藥敏試驗(yàn)治療仍存在爭(zhēng)議。雖然京都共識(shí)中提到最佳H.pylori治療方案是根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇合適的抗生素，也有研究[40]表明，基于藥敏試驗(yàn)治療根除率優(yōu)于多種經(jīng)驗(yàn)治療方案，但其成本效益比仍需進(jìn)一步評(píng)估，目前不是臨床主流策略。在未來的H.pylori根除治療中，臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合療效、藥敏試驗(yàn)結(jié)果、地區(qū)耐藥率、個(gè)人抗生素暴露史、PPI基因型、經(jīng)濟(jì)效益比、藥物不良反應(yīng)、藥物可獲得性等多方面綜合考慮，做到“個(gè)體化精準(zhǔn)治療”。

H.pylori敏感菌株和耐藥菌株的根除率差異大，第五次全國共識(shí)建議在選擇含克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的三聯(lián)方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素；PPI+阿莫西林+左氧氟沙星；PPI+阿莫西林+甲硝唑)時(shí)，無論初次治療還是補(bǔ)救治療均需進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。為了提高經(jīng)驗(yàn)性治療的根除率，應(yīng)盡可能選擇低耐藥率抗生素(阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮)組成的方案，或在上述三聯(lián)方案上加上鉍劑，可提高耐藥菌株根除率30%～40%。另外，優(yōu)化甲硝唑劑量也是可選擇的策略[13]。

5 補(bǔ)救治療方案的選擇

初次治療失敗后，最佳補(bǔ)救方案同樣需根據(jù)抗生素耐藥率和個(gè)人抗生素暴露史選擇?？死顾睾妥笱醴承菓?yīng)避免重復(fù)使用，重復(fù)應(yīng)用甲硝唑時(shí)需優(yōu)化劑量，如初次治療已用了優(yōu)化劑量，則不應(yīng)再次使用。ACG指南建議若含克拉霉素的方案失敗，可優(yōu)先選擇鉍劑四聯(lián)療法和左氧氟沙星三聯(lián)療法作為補(bǔ)救治療方案。若鉍劑四聯(lián)療法治療失敗，可選擇包含克拉霉素或左氧氟沙星的補(bǔ)救治療，如伴同療法?？死顾厝?lián)療法應(yīng)避免作為補(bǔ)救治療。另外，利福布汀三聯(lián)療法和高劑量雙重療法也是可選擇的補(bǔ)救方案[26]。

6 根除H.pylori的新策略

在對(duì)抗H.pylori的戰(zhàn)斗中，陸續(xù)有許多新策略被提出，如開發(fā)新的抗生素(米諾環(huán)素、頭孢菌素等)[41]，加用其他胃黏膜保護(hù)劑(替普瑞酮、鋁碳酸鎂等)[42-43]，聯(lián)合使用益生菌[44]、中醫(yī)中藥[45]，研發(fā)H.pylori疫苗等[13]。關(guān)于益生菌對(duì)根除H.pylori的作用，相關(guān)Meta分析表明，除了三聯(lián)療法，多數(shù)研究[46]可見補(bǔ)充益生菌在根除H.pylori治療中明顯獲益，可以在一定程度上降低不良反應(yīng)的發(fā)生并提高根除率。但益生菌與H.pylori根除治療聯(lián)合用藥方法尚未統(tǒng)一，其輔助作用仍存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步證實(shí)[10，28]。

我國H.pylori感染率高，再感染風(fēng)險(xiǎn)不明確，有效的H.pylori疫苗將是預(yù)防感染的最佳措施，但目前多數(shù)疫苗仍處于研發(fā)和臨床試驗(yàn)階段，尚無強(qiáng)有力的證據(jù)表明H.pylori疫苗的有效性和安全性[13]。我國學(xué)者ZENG等[47]研發(fā)的口服重組H.pylori疫苗在隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、3期臨床試驗(yàn)中初見成效：此疫苗對(duì)未感染H.pylori的兒童短期內(nèi)(<3年)具有一定的預(yù)防療效和安全性，有效保護(hù)率可達(dá)71.8%，但其長期有效性和安全性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

隨著H.pylori耐藥率不斷升高，我國的H.pylori根除治療仍任重道遠(yuǎn)。為提高初次治療根除率，首選含鉍劑四聯(lián)療法進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療，同時(shí)應(yīng)考慮H.pylori耐藥率和個(gè)人抗生素暴露史，包括益生菌、中醫(yī)中藥、H.pylori疫苗等。在未來，H.pylori根除正朝著結(jié)合地域差別、個(gè)體耐藥、病原學(xué)等多方面因素的“精準(zhǔn)化治療”方向發(fā)展。

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