王 雪， 趙心怡， 呂曉輝， 李異玲

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110000

H.pylori在全球的感染率超過(guò)50%，是人類(lèi)較常見(jiàn)的感染[1]。H.pylori與各種胃疾病相關(guān)，包括慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍及胃癌等。此外，胃腸道外其他系統(tǒng)疾病與H.pylori的關(guān)系也逐漸被報(bào)道，包括心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚等。本文就H.pylori與4種血液系統(tǒng)疾病的關(guān)系作一概述。

1 H.pylori與缺鐵性貧血(iron deficiency anemia，IDA)

1.1IDA及其與H.plori的關(guān)系當(dāng)體內(nèi)鐵的攝入、儲(chǔ)存、丟失不均衡，不能支持紅細(xì)胞產(chǎn)生時(shí)即發(fā)生IDA。近年來(lái)，不同的研究都證實(shí),H.pylori與IDA之間存在聯(lián)系。BURNS等[2]發(fā)現(xiàn)，與未感染H.pylori老鼠相比，感染H.pylori老鼠的鐵蛋白(P<0.0001)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(P<0.001)、紅細(xì)胞壓積(P<0.0001)、血紅蛋白(P<0.0001)均顯著體低。QUEIROZ等[3]研究證實(shí)，在兒童中，H.pylori感染與低平均紅細(xì)胞容積和低平均血紅蛋白容量相關(guān)，可作為拉丁美洲兒童鐵蛋白和血紅蛋白降低的預(yù)兆。一篇薈萃分析[4]顯示：感染H.pylori人群相比未感染人群，獲得IDA(OR=1.72，95%CI：1.23～2.42，14項(xiàng)研究)、鐵缺乏癥(OR=1.33，95%CI：1.15～1.54，30項(xiàng)研究)、貧血(OR=1.15，95%CI：1.00～1.32，23項(xiàng)研究)的可能性均增加；且H.pylori根除治療加鐵治療與單純鐵治療相比，血清鐵蛋白增加量要多(SMD=0.53，95%CI： 0.21～0.85，7項(xiàng)研究)。另一方面，DARVISHI等[5]從德黑蘭學(xué)齡前兒童的研究中得到，IDA患者H.pylori感染率要高于同年齡、同性別非IDA患者(81.3%vs14.3%，P<0.0001)。類(lèi)似的結(jié)論被HERSHKO等[6]證實(shí)，IDA患者H.pylori感染率高于普通人，且對(duì)55例患者進(jìn)行H.pylori根除治療后，64%～75%患者IDA癥狀完全消失。NASHAAT等[7]發(fā)現(xiàn)，未感染H.pylori的IDA患者對(duì)鐵劑治療的反應(yīng)優(yōu)于感染H.pylori的IDA患者。另一項(xiàng)研究[8]也發(fā)現(xiàn)，根除H.plori后，IDA患者對(duì)口服鐵劑治療有更好的應(yīng)答。但是，也有相反的結(jié)論，BAZMAMOUN等[9]在對(duì)伊朗200例兒童的研究中并未發(fā)現(xiàn)H.pylori在IDA中存在有意義?？赡苡捎诓±M和對(duì)照組樣本的選擇均來(lái)源于有癥狀的兒童，除H.pylori感染外還有其他可導(dǎo)致IDA發(fā)生的食欲缺乏的因素未被考慮在內(nèi)。此外，參與者患胃炎時(shí)間長(zhǎng)、H.pylori類(lèi)型及飲食狀況也應(yīng)被考慮在內(nèi)。綜上所述，在研究H.pylori和IDA關(guān)系時(shí)，為使研究結(jié)果更準(zhǔn)確，應(yīng)統(tǒng)一病例組和對(duì)照組的非研究因素。

1.2H.pylori在IDA發(fā)生中的機(jī)制鐵調(diào)素(hepcidin)是體內(nèi)調(diào)節(jié)鐵平衡的激素，AZAB等[10]發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染上調(diào)了血清鐵調(diào)素水平，進(jìn)而衰減了兒童IDA鐵治療的應(yīng)答。另一方面，H.pylori感染引起胃內(nèi)pH改變，尤其當(dāng)胃酸缺乏癥產(chǎn)生時(shí)，無(wú)機(jī)鐵溶解減少，腸道吸收鐵降低[11]。此外，H.pylori活動(dòng)性感染能增加患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使丙二醛增加，鐵蛋白降低[12]。

2 H.pylori與特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)

2.1ITP及其與H.pylori的關(guān)系ITP是一種以血小板減少、骨髓巨細(xì)胞核正?；蛟龆酁樘卣鞯脑虿幻鞯某鲅约膊　TP與H.pylori的關(guān)系被越來(lái)越多的研究報(bào)道。DOGAN等[13]發(fā)現(xiàn)，感染H.pylori患者的肝脾比(P<0.001)、血小板數(shù)脾臟比(P<0.001)、平均血小板體積脾臟比(P<0.001)和平均血小板體積肝臟比(P<0.038)均比未感染者顯著降低，H.pylori感染可能在血小板減少中發(fā)揮作用。一項(xiàng)含17篇文獻(xiàn)，788例ITP患者的薈萃分析和系統(tǒng)綜述[14]顯示，H.pylori感染在ITP發(fā)展中發(fā)揮重要作用，且根除H.pylori后血小板顯著升高。HASNI[15]報(bào)道，在所有的自身免疫疾病中，ITP是一種應(yīng)永久檢測(cè)H.pylori感染狀態(tài)的疾病。SHEEMA等[16]研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除治療后，ITP患者的平均血小板計(jì)數(shù)得到顯著提高[(48.56±21.7)×109L-1→(94.2±26.8)×109L-1]。類(lèi)似的結(jié)論被KIM等[17]發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，H.pylori根除治療是中度血小板減少的持續(xù)性或慢性ITP或急性發(fā)作ITP的一種長(zhǎng)期有效的治療措施。但是，也有不一致的報(bào)道。GAN等[18]從研究中并未發(fā)現(xiàn)ITP患者的高H.pylori感染率,且根除H.pylori后血小板計(jì)數(shù)也未得到顯著提高,該文的局限性在于只入組了50例ITP患者，且只有11例患者感染了H.pylori，樣本量小很可能影響了研究結(jié)果。

2.2H.pylori在ITP發(fā)生中的機(jī)制H.pylori可通過(guò)調(diào)節(jié)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的Fcγ受體平衡或血小板和幽門(mén)螺桿菌肽之間的分子模擬機(jī)制作用于ITP的發(fā)生[19]。ROCHA等[20]提出，H.pylori根除后ITP患者癥狀改善可能與Th1、Th17應(yīng)答的有效抑制及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)答的增強(qiáng)有關(guān)。

3 H.pylori與維生素B12缺乏癥

3.1維生素B12缺乏癥及其與H.pylori的關(guān)系維生素B12缺乏癥是由于維生素B12缺乏導(dǎo)致的以惡性貧血為主要特征的營(yíng)養(yǎng)缺乏性疾病。作為維生素B12缺乏癥的一個(gè)階段，惡性貧血是O’CONNOR等[21]在科學(xué)界推測(cè)的第一種與H.pylori感染有關(guān)的胃外疾病。KALKAN等[22]檢測(cè)了1 256例維生素B12缺乏癥患者的H.pylori感染狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，在低維生素B12組(50～200 pg/ml，中位值180 pg/ml)H.pylori感染率明顯高于正常組(201～987 pg/ml，中位值339 pg/ml)(P<0.001)，且H.pylori滴度與血清B12水平呈負(fù)相關(guān)。MARINO等[23]在62例維生素B12缺乏癥老年患者中發(fā)現(xiàn)，H.pylori感染可使血清維生素B12水平下降，且H.pylori根除后指標(biāo)得到顯者改善：根除后6個(gè)月：145.5～209.8 pmol/L;12個(gè)月：145.5～271.2 pmol/L(P<0.001)。一項(xiàng)涉及17篇文獻(xiàn)，含2 454例患者的薈萃分析和系統(tǒng)綜述[24]顯示，在H.pylori感染患者中，血清維生素B12水平明顯低于未感染者，且在根除H.pylori后得到顯著提高。但是，不同的研究結(jié)論也被報(bào)道。ROGERS等[25]檢測(cè)了180例兒童血清維生素B12水平、H.pylori感染狀態(tài)及H.pylori生長(zhǎng)情況，發(fā)現(xiàn)三者之間不存在直接強(qiáng)烈的聯(lián)系。類(lèi)似的結(jié)論出現(xiàn)在一篇含有25項(xiàng)研究的綜述[26]中，表明H.pylori和維生素B12的關(guān)系由于不同研究不同方法論的原因目前尚不統(tǒng)一，H.pylori在維生素B12缺乏癥發(fā)展中并沒(méi)有發(fā)揮重要作用，文中指出收錄的研究設(shè)計(jì)在H.pylori感染的定義、鈷胺素的測(cè)量、研究隊(duì)列的選擇和地理研究領(lǐng)域方面差異很大，這可能是影響研究結(jié)論準(zhǔn)確性的一個(gè)因素。

3.2H.pylori在維生素B12缺乏癥發(fā)生中的機(jī)制H.pylori在維生素B12缺乏癥發(fā)展中的作用并未完全闡明，可能的機(jī)制如下：(1)一部分H.pylori誘導(dǎo)的胃炎胃酸分泌降低，可能導(dǎo)致維生素B12從食物黏合劑中臨界裂解及轉(zhuǎn)移至胃內(nèi)R結(jié)合物的失敗[27]；(2)胃內(nèi)因子的分泌功能障礙[27]；(3)胃黏膜抗血酸分泌減少，胃內(nèi)pH上升[27]；(4)通過(guò)抗原模擬形成針對(duì)H+，K+-腺苷三磷酸蛋白的抗體[28]；(5)H.pylori易感基因FUT2可催化海藻糖和形成外分泌物中H型抗原[29]。

4 H.pylori與黏膜相關(guān)組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤

4.1MALT淋巴瘤及其與H.pylori的關(guān)系MALT淋巴瘤是起源于黏膜相關(guān)淋巴組織的B細(xì)胞淋巴瘤，分胃和非胃MALT淋巴瘤，屬非霍奇金淋巴瘤的一種。MALT淋巴瘤最常累及的部位為胃腸道，約占50%，其中85%在胃[30]。一項(xiàng)含1 844例患者的薈萃分析[31]顯示：胃MALT淋巴瘤患者中H.pylori感染率為79%。其中，不同研究之間有顯著差異，一些研究H.pylori感染率高達(dá)100%，一些研究低于50%。ZUCCA等[32]在淋巴瘤形成之前的慢性胃炎中檢測(cè)到淋巴瘤B細(xì)胞的克隆，是證實(shí)H.pylori在MALT形成中發(fā)揮重要作用的直接證據(jù)。2015年京都全球共識(shí)會(huì)議[33]建議，所有H.pylori陽(yáng)性患者均應(yīng)進(jìn)行H.pylori根除治療，除非有抗衡因素的考慮；第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)[34]指出，MALT淋巴瘤是強(qiáng)烈推薦的H.pylori根除適應(yīng)證。ZULLO等[35]綜合了32項(xiàng)研究中1 408例MALT淋巴瘤患者的治療情況發(fā)現(xiàn)，H.pylori根除治療緩解了77.5%的患者，且Ⅰ期患者緩解率明顯高于Ⅱ期患者(78.4%vs55.6%，P=0.0003)，亞洲患者緩解率高于歐洲患者(84.1%vs73.8%，P=0.0001)，局限于黏膜下的淋巴瘤患者緩解率高于深處浸潤(rùn)者(82.2%vs54.5%，P=0.0001)。CAVANNA等[36]報(bào)道了原發(fā)性高級(jí)別胃淋巴瘤患者進(jìn)行H.pylori根除治療后緩解率為69%。ZULLO等[35]追蹤了3 253例進(jìn)行H.pylori根除治療的淋巴瘤患者，發(fā)現(xiàn)在994例患者中復(fù)發(fā)率為7.2%。所以，MALT淋巴瘤患者H.pylori根除后隨診是非常有必要的。

4.2H.pylori在MALT淋巴瘤發(fā)生中的機(jī)制H.pylori在MALT淋巴瘤形成中主要發(fā)揮以下三方面的作用：(1)直接轉(zhuǎn)化正常的B細(xì)胞；(2)H.pylori引起趨化因子及其受體產(chǎn)生，表觀遺傳學(xué)改變，miRNA表達(dá)，刺激引起腫瘤浸潤(rùn)的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，間接地助于淋巴瘤產(chǎn)生；(3)轉(zhuǎn)移到B淋巴細(xì)胞的H.pylori蛋白CagA通過(guò)P53累積，BAD磷酸化及Bcl-2和Bcl-XL表達(dá)的上調(diào)抑制B淋巴細(xì)胞凋亡[37-38]。

H.pylori在IDA、ITP、維生素B12缺乏癥和MALT淋巴瘤的發(fā)生中發(fā)揮作用，且H.pylori根除治療使疾病癥狀得到不同程度的緩解。H.pylori與以上4種血液系統(tǒng)疾病的關(guān)系應(yīng)該被重視，其根除治療可作為治療方案之一。此外，H.pylori在4種疾病中的作用機(jī)制陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，但仍有尚未完全闡明的地方，還需進(jìn)一步研究。

[1] HOOI J K Y, LAI W Y, NG W K, et al. Global prevalence of Helicobacter pylori infection: systematic review and Meta-analysis [J]. Gastroenterology, 2017, 153(2): 420-429. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.04.022.

[2] BURNS M, MUTHUPALANI S, GE Z, et al. Helicobacter pylori infection induces anemia, depletes serum iron storage, and alters local iron-related and adult brain gene expression in male INS-GAS mice [J]. PLoS One, 2015, 10(11): e0142630. DOI: 10.1371/journal.pone.0142630.

[3] QUEIROZ D M, HARRIS P R, SANDERSON I R, et al. Iron status and Helicobacter pylori infection in symptomatic children: an international multi-centered study [J]. PLoS One, 2013, 8(7): e68833. DOI: 10.1371/journal.pone.0068833.

[4] HUDAK L, JARAISY A, HAJ S, et al. An updated systematic review and meta-analysis on the association between Helicobacter pylori infection and iron deficiency anemia [J]. Helicobacter, 2017, 22(1). DOI: 10.1111/hel.12330.

[5] DARVISHI M, ZIARI K, MOHEBBI H, et al. Association between iron deficiency anemia and Helicobacter pylori infection among children under six years in Iran [J]. Acta Med Iran, 2015, 53(4): 220-224.

[6] HERSHKO C, CAMASCHELLA C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia [J]. Blood, 2014, 123(3): 326-333. DOI: 10.1182/blood-2013-10-512624.

[7] NASHAAT E H, MANSOUR G M. Helicobacter pylori and anemia with pregnancy [J]. Arch Gynecol Obstet, 2014, 289(6): 1197-1202. DOI: 10.1007/s00404-013-3138-8.

[8] XIA W, ZHANG X, WANG J, et al. Survey of anaemia and Helicobacter pylori infection in adolescent girls in Suihua, China and enhancement of iron intervention effects byH.pylorieradication [J]. Br J Nutr, 2012, 108(2): 357-362. DOI: 10.1017/S0007114511005666.

[9] BAZMAMOUN H, RAZAVI Z, ESFAHANI H, et al. Evaluation of iron deficiency anemia and BMI in children suffering from Helicobacter pylori infection [J]. Iran J Ped Hematol Oncol, 2014, 4(4): 167-171.

[10] AZAB S F, ESH A M. Serum hepcidin levels in Helicobacter pylori-infected children with iron-deficiency anemia: a case-control study [J]. Ann Hematol, 2013, 92(11): 1477-1483. DOI: 10.1007/s00277-013-1813-2.

[11] MILMAN N, ROSENSTOCK S, ANDERSEN L, et al. Serum ferritin, hemoglobin, and Helicobacter pylori infection: a seroepidemiologic survey comprising 2794 Danish adults [J]. Gastroenterology, 1998, 115(2): 268-274.

[12] SOUNDARAVALLY R, PUKAZHVANDTHEN P, ZACHARIAH B, et al. Plasma ferritin and indices of oxidative stress in Helicobacter pylori infection among schoolchildren [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2013, 56(5): 519-522. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3182845a29.

[13] DOGAN Z, FILIK L, ERGUL B, et al. Association between Helicobacter pylori and liver-to-spleen ratio: a randomized-controlled single-blind study [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2013, 25(1): 107-110. DOI: 10.1097/MEG.0b013e3283590c10.

[14] FRANCHINI M, CRUCIANI M, MENGOLI C, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet count in idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review and meta-analysis [J]. J Antimicrob Chemother, 2007, 60(2): 237-246. DOI: 10.1093/jac/dkm195.

[15] HASNI S A. Role of Helicobacter pylori infection in autoimmune diseases [J]. Curr Opin Rheumatol, 2012, 24(4): 429-434. DOI: 10.1097/BOR.0b013e3283542d0b.

[16] SHEEMA K, IKRAMDIN U, AISHI N, et al. Role of Helicobacter pylori eradication therapy on platelet recovery in chronic immune thrombocytopenic purpura [J]. Gastroenterol Res Pract, 2017, 2017: 9529752. DOI: 10.1155/2017/9529752.

[17] KIM H, LEE W S, LEE K H, et al. Efficacy of Helicobacter pylori eradication for the 1st line treatment of immune thrombocytopenia patients with moderate thrombocytopenia [J]. Ann Hematol, 2015, 94(5): 739-746. DOI: 10.1007/s00277-014-2268-9.

[18] GAN G G, NORFAIZAL A L, BEE P C, et al. Helicobacter pylori infection in chronic immune thrombocytopenic purpura patients in malaysia [J]. Med J Malaysia, 2013, 68(3): 231-233.

[19] KUWANA M. Helicobacter pylori-associated immune thrombocytopenia: clinical features and pathogenic mechanisms [J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(3): 714-723. DOI: 10.3748/wjg.v20.i3.714.

[20] ROCHA A M, SOUZA C, MELO F F, et al. Cytokine profile of patients with chronic immune thrombocytopenia affects platelet count recovery after Helicobacter pylori eradication [J]. Br J Haematol, 2015, 168(3): 421-428. DOI: 10.1111/bjh.13141.

[21] O’CONNOR H J, AXON A T, DIXON M F. Campylobacter-like organisms unusual in type A (pernicious anaemia) gastritis [J]. Lancet, 1984, 2(8411): 1091.

[22] KALKAN, KARAKAYA F, TUZUN A, et al. Factors related to low serum vitamin B12 levels in elderly patients with non-atrophic gastritis in contrast to patients with normal vitamin B12 levels [J]. Geriatr Gerontol Int, 2016, 16(6): 686-692. DOI: 10.1111/ggi.12537.

[23] MARINO M C, DE OLIVEIRA C A, ROCHA A M, et al. Long-term effect of Helicobacter pylori eradication on plasma homocysteine in elderly patients with cobalamin deficiency [J]. Gut, 2007, 56(4): 469-474. DOI: 10.1136/gut.2006.095125.

[24] LAHNER E, PERSECHINO S, ANNIBALE B. Micronutrients (other than iron) and Helicobacter pylori infection: a systematic review [J]. Helicobacter, 2012, 17(1): 1-15. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2011.00892.x.

[25] ROGERS L M, BOY E, MILLER J W, et al. Predictors of cobalamin deficiency in Guatemalan school children: diet, Helicobacter pylori, or bacterial overgrowth? [J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2003, 36(1): 27-36.

[26] DIERKES J, EBERT M, MALFERTHEINER P, et al. Helicobacter pylori infection, vitamin B12 and homocysteine. A review [J]. Dig Dis, 2003, 21(3): 237-244. DOI: 10.1159/000073341.

[27] DEL CORRAL A, CARMEL R. Transfer of cobalamin from the cobalamin-binding protein of egg yolk to R binder of human saliva and gastric juice [J]. Gastroenterology, 1990, 98(6): 1460-1466.

[28] CLAEYS D, FALLER G, APPELMELK B J, et al. The gastric H+, K+-ATPase is a major autoantigen in chronic Helicobacter pylori gastritis with body mucosa atrophy [J]. Gastroenterology, 1998, 115(2): 340-347.

[29] CELINE C, ALAIN H, NADIR M, et al. Gastric intrinsic factor deficiency with combined GIF heterozygous mutations and FUT2 secretor variant [J]. Biochimie, 2013, 95(5): 995-1001. DOI: 10.1016/j.biochi.2013.01.022.

[30] OH S Y, KIM W S, KIM J S, et al. Multiple mucosa associated lymphoid tissue organs involving marginal zone B cell lymphoma: organ-specific relationships and the prognostic factors. Consortium for improving survival of lymphoma study [J]. Int J Hematol, 2010, 92(3): 510-517. DOI: 10.1007/s12185-010-0680-z.

[31] ASENJO L M, GISBERT J P. Prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric MALT lymphoma: a systematic review [J]. Rev Esp Enferm Dig, 2007, 99(7): 398-404.doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2018.02.005

[32] ZUCCA E, BERTONI F, ROGGERO E, et al. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori-associated chronic gastritis to mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach [J]. N Engl J Med, 1998, 338(12): 804-810. DOI: 10.1056/NEJM199803193381205.

[33] SUGANO K, TACK J, KUIPERS E J, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis [J]. Gut, 2015, 64(9): 1353-1367. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309252.

[34] 劉文忠, 謝勇, 陸紅, 等. 第五次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2017, 56(7): 532-545. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.07.014.

LIU W Z, XIE Y, LU H, et al. Fifth Chinese national consensus report on the management of Helicobacter pylori infection [J]. Chin J Intern Med, 2017, 56(7): 532-545. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2017.07.014.

[35] ZULLO A, HASSAN C, CRISTOFARI F, et al. Effects of Helicobacter pylori eradication on early stage gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(2): 105-110. DOI: 10.1016/j.cgh.2009.07.017.

[36] CAVANNA L, PAGANI R, SEGHINI P, et al. High-grade B-cell gastric lymphoma with complete pathologic remission after eradication of Helicobacter pylori infection: report of a case and review of the literature [J]. World J Surg Oncol, 2008, 6: 35. DOI: 10.1186/1477-7819-6-35.

[37] ZUCCA E, BERTONI F, VANNATA B, et al. Emerging role of infectious etiologies in the pathogenesis of marginal zone B-cell lymphomas [J]. Clin Cancer Res, 2014, 20(20): 5207-5216. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0496.

[38] KUO S H, CHENG A L. Helicobacter pylori and mucosa-associated lymphoid tissue: what’s new [J]. ASH Educ Program Book, 2013, 2013: 109-117. DOI: 10.1182/asheducation-2013.1.109.