趙一曉，劉愛玲，呂 紅

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院消化科，北京 100730

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病,主要包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。隨著IBD發(fā)病率逐年升高及對其認知的加深，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)一些兼具UC和CD某些特點而無法歸類者，使診斷和治療陷入困境。

1970年，KENT等[1]首次提出未確定型結腸炎(indeterminate colitis，IC)的概念。他對222例IBD患者進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)其中有14例因“具有重疊特征和/或證據不足以作出最終診斷”而被納入IC。1978年，PRICE[2]評估了30例非特異性IBD患者的手術標本，對其病理特征作出了較為詳細的描述。1979年，LEE等[3]從32例結腸切除標本中辨別出5例(16%)IC患者，發(fā)現(xiàn)其形態(tài)學特點為廣泛潰瘍、與相鄰的正常黏膜邊界清晰、無淋巴細胞聚集，常伴深達固有肌層的穿孔。然而，繼KENT和PRICE之后，因種種原因，“IC”概念在某種程度上被臨床醫(yī)師和病理學家擴大化[2,4-6]。最常見的原因包括：缺乏足夠的臨床信息、不能識別UC或CD的特異性病理變異、當符合一條或多條主要診斷標準時仍不能診斷CD、不能識別非IBD和IBD合并其他疾病等。此后，涌現(xiàn)出一系列[7]針對IC患者的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)雖然有患者在長期隨診中被重新診斷為UC或CD，但仍有部分患者維持IC診斷。2011年10月，IC被納入最新版ICD-10分類中。2012年廣州炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[8]定義IC為結腸切除術后病理檢查仍無法區(qū)分UC和CD的IBD患者。

在KENT等[1-3]的3項研究中，共有33例(n=44)源自暴發(fā)性疾病，此類標本具有UC和CD重疊特征，例如，臨床表現(xiàn)為UC的病例，內鏡和病理表現(xiàn)出諸如病變不連續(xù)、有裂隙樣潰瘍、透壁炎癥或直腸豁免等CD樣改變。但上述研究未發(fā)現(xiàn)1例肉芽腫結構。據此，PRICE得出結論，暴發(fā)性結腸炎患者的結腸切除標本病理常常提示IC診斷。目前已知，暴發(fā)性結腸炎患者臨床過程類似UC，而內鏡和病理表現(xiàn)可更傾向于CD，它們具有較高的全結腸切除術(total colectomy)和回腸貯袋肛管吻合術(ileal pouch anal anastomosis，IPAA)手術成功率[9]。1974年MORSON提出未分類型結腸炎(inflammatory bowel disease unclassified，IBDU)的概念，用來診斷通過臨床、內鏡、組織學及其他檢查無法區(qū)分UC與CD的IBD病例[10]。由于IC診斷需依據結腸切除術后病理，對于缺乏大體標本者往往不能滿足臨床診斷的需求，為方便臨床工作，2005年蒙特利爾世界胃腸病學大會的一個工作小組提出IBDU的概念,即通過臨床、內鏡及組織活檢仍不能確診為UC或CD的IBD病例。2012年廣州炎癥性腸病診斷與治療的共識意見[8]首次將IBDU概念引入我國，即僅有結腸病變，但內鏡及活檢缺乏UC或CD的特征，臨床可診斷為IBDU。某種意義上可以理解為，IBDU與IC分別為臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師對一種疾病的不同表述方式。

1 臨床表現(xiàn)與并發(fā)癥

研究[4,11-13]發(fā)現(xiàn)，IC臨床表現(xiàn)類似UC，IC多發(fā)生于25～34歲，中位年齡為35歲。而UC因具有兩個發(fā)病高峰，分別為25～34歲和55～64歲，發(fā)病中位年齡約為39歲，總體來說，IC患者較UC更年輕[14]。臨床表現(xiàn)方面，IC可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液血便、體質量下降等[14]。IC最常見的臨床表現(xiàn)為黏液血便及腹瀉[14-15]。國內的一項研究[15]表明，以黏液血便為首發(fā)癥狀的IC發(fā)生率高于CD，與UC比較,差異無統(tǒng)計學意義，該研究還發(fā)現(xiàn)，UC廣泛結腸受累發(fā)生率低于IC(35%vs38%)，提示IC具有更廣泛的病變范圍和更嚴重的臨床病程[16]。而結腸炎的臨床表現(xiàn)不僅與分型有關，也與腸道受累范圍有關[14]。比較腸鏡下表現(xiàn)為直腸受累的IC及UC，IC腹痛(52%vs40%，P=0.019)發(fā)生率高于UC，腹瀉(48%vs56%，P=0.004)及體質量下降(10%vs13%，P=0.042)發(fā)生率低于UC，而黏液血便發(fā)生率與UC無顯著性差異。IC的常見腸外表現(xiàn)包括口腔潰瘍、關節(jié)損傷、結節(jié)紅斑等，其腸外表現(xiàn)發(fā)生率明顯高于UC(59.1%vs18.5%)[15]，大部分與疾病的活動相關，IC與CD腸外表現(xiàn)比較,差異無統(tǒng)計學意義。

國內外關于IC并發(fā)癥的報道很少，但已有不少研究評估IC患者行完全結腸切除術及IPAA術后的并發(fā)癥。完全結腸切除術和IPAA是嚴重UC患者常選擇的治療方式，而CD是IPAA的禁忌證[2,16]，IC接受IPAA術后囊袋失敗率約為20%，介于UC(約10%)和CD(30%～60%)之間，更接近于UC。然而，也有報道[17]提示，IC和UC的囊袋失敗率并無顯著性差異，推測與多數(shù)IC患者最終被診斷為UC有關。IC手術切除標本中炎癥累及固有肌層與術后囊袋相關并發(fā)癥發(fā)生風險增加有關[18]，而病理合并深潰瘍的IC亞組術后復雜肛瘺和盆腔膿腫發(fā)生率較UC組增加[17]，沒有深潰瘍的IC組與UC組IPAA術后相關并發(fā)癥無顯著性差異。有研究[19]顯示，IC術后并發(fā)癥、肛門括約肌功能、生活質量評分及囊袋失敗率均與UC無明顯差異。不難發(fā)現(xiàn)，上述回顧性研究的結果存在差異，推測與不同研究的納入人種不同、IC診斷標準不一致及定義不明確、缺乏足夠的后續(xù)隨訪信息等有關。

2 血清學標志物

研究較多的IBD血清學標記主要包括抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、抗釀酒酵母抗體(anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies，ASCA)、抗大腸埃希菌外膜C蛋白抗體(antibody against outer membrane protein C of Escherichia coli，OmpC抗體)、抗cBIR-1抗體等。其中ANCA和ASCA已被臨床用于IBD的輔助診斷。有報道[5,20]，UC患者ANCA的陽性率為60%～70%，而CD患者僅為10%～40%。相反，ASCA在CD患者中的陽性率為50%～60%，而在UC患者中約為10%。有報道[21]，作為診斷CD的血清標志物，ASCA的敏感性約為67.2%，特異性為83%。在評價ANCA和ASCA在IBD診斷中作用的薈萃分析中，ACNA與ASCA特異性相當(>88%)，但用于區(qū)分CD與UC的敏感性較差，OmpC、抗cBIR-1抗體、抗I2三種血清標志物存在于約10%的UC中。關于IC血清學標志物的研究較少，有研究[5]顯示，pANCA和ASCA在IC的分類中作用有限，而血清學陽性的IC患者被重新診斷為UC或CD的概率高于血清學陰性的患者。一項關于miRNA生物標志物是否有助于IC分類的研究[22]中，共納入53個結腸切除術后標本(16個IC，14個CD，12個UC和11個憩室病對照)，使用5對miRNA引物(miR-19b、miR-23b、miR-106a、miR-191和miR-629)進行總RNA提取、逆轉錄和定量PCR，結果顯示，在UC和CD兩組間檢測到miR-19b、miR-106a和miR-629表達有顯著性差異(P<0.05)，5種miRNA的平均表達水平在IC與CD間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，IC與UC間差異無統(tǒng)計學意義。IC中的miRNA表達模式較CD更類似UC。該結果也為大多數(shù)IC最后診斷為UC提供分子水平的證據。同時表明從分子水平分類IBD具有廣闊前景。

3 內鏡及組織病理學表現(xiàn)

IC內鏡下常表現(xiàn)為連續(xù)性病變(28/30，93.3%)，極少數(shù)病變不連續(xù)(2/30，6.7%)[2]。較UC，IC全結腸受累發(fā)生率更高，而直腸受累發(fā)生率低于UC[14]。IC組織病理標本中可見嚴重、廣泛的潰瘍與正常黏膜邊界清晰，伴有肌細胞溶解、毛細血管擴張、裂隙形成[6]，可能與合并中毒性巨結腸有關[2]。廣泛潰瘍區(qū)域在顯微鏡下可見多發(fā)、低伏的“V”形裂隙狀潰瘍，其間排列少量炎癥細胞。而CD樣裂隙樣潰瘍較少，表現(xiàn)為完整黏膜中的匍形中斷，其間浸潤肉芽組織及炎性細胞[23]。在疾病進展的任何階段，結腸中的任何位置發(fā)現(xiàn)CD樣肉芽腫均是CD的診斷證據[24]。

4 治療

因IC發(fā)病率低、診斷標準不明確、對疾病認識不足等原因，目前，IC的治療尚缺乏大規(guī)模多中心前瞻性研究。但總體來說，IC遵循UC的治療原則。藥物選擇主要包括水楊酸類制劑、皮質類固醇、硫唑嘌呤或巰基嘌呤等[25]。目前，有關英夫利昔單抗(inflaxmab，IFX)治療IC的研究日益增多。國外一項研究[26]對20例難治性IC使用IFX治療的患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，其中16例獲得臨床緩解，緩解率達80%，提示IFX可用于治療難治性IC。另外，在隨診過程中，其中有10例診斷為CD，2例診斷為UC，8例維持IC診斷，經比較，各亞組IFX有效率基本一致。

手術方面，如前所述，完全結腸切除術和IPAA是嚴重IC患者治療方式之一。

5 轉歸

IBD分型對于研究病因學、發(fā)掘家族遺傳傾向、了解疾病進展及藥物選擇等均具有指導意義。在合并暴發(fā)性結腸炎、中毒性巨結腸、應用具有組織愈合作用的藥物、未治療的早期或兒童UC、左半結腸炎合并盲腸或闌尾炎等情況時，IBD易被診斷為IC。目前，國內外不同醫(yī)療機構及病理學家報道的IC患病率為1%～20%[25,27]，導致這種差異的原因推測與診斷標準不確定、對IC認識不足、病理學家在診斷時沒有可供參考的統(tǒng)一標準等有關[25,28]。

有研究[29]認為，IC是臨時性診斷，約80%的IC患者在8年內被重新診斷為UC或CD。起病時有發(fā)熱癥狀，診斷時內鏡下表現(xiàn)有節(jié)段型病變、合并腸外并發(fā)癥、吸煙的IC在隨診過程中最終被診斷為CD的概率增加。因而，隨診對IC患者具有重要意義。隨著隨訪時間的延長，確診為UC或CD的病例數(shù)會逐年增加[7]。但不可否認的是，仍有部分患者在長期隨訪中維持IC診斷，所以目前仍傾向于IC為IBD的一個亞型。

6 展望

隨著IBD患病率的增加及對其認知的日漸加深，IC作為一種特殊的亞型越來越受到重視。但因IC受其尷尬的診斷處境、較為長期隨診的時間要求及發(fā)病率較低等因素的限制，其研究仍處于起步階段，日后需要更多來自臨床和基礎研究的支持。另外，IC是IBD的獨立分型還是疾病發(fā)展過程的一個分化階段仍需進一步探討。若能早期有效鑒別具有哪些易感性和特點的IC患者最終發(fā)展為UC或CD，以及哪些患者仍為獨立的IC，甚或建立有針對性的IC診斷標準，而非僅僅依靠排除UC或CD的方式來確診，從而為早期藥物或手術治療提供有針對性的指導具有重要臨床意義。最后，讓我們大膽設想一下，假使IC是向UC或CD演化前的某一共同階段，則研究其可能的發(fā)生、發(fā)展機制及與其二者的不同，從而有效阻斷甚至逆轉IBD的進展，將是一件令人振奮的事情。

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