石 磊 高衛(wèi)紅 呂莉莉 賴小波

（浙江中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，浙江 杭州 310053）

近年來隨著經(jīng)濟發(fā)展，國內(nèi)中藥研究人員開始將新技術(shù)、新方法應(yīng)用于中藥制劑的生產(chǎn)和制備。中藥提取新工藝對提高中藥制劑的質(zhì)量，加快新藥開發(fā)起著至關(guān)重要的作用。因此運用高新技術(shù)發(fā)展現(xiàn)代中藥，是提高中藥市場競爭力、中藥現(xiàn)代化的重要途徑。然而這些新工藝、新技術(shù)在應(yīng)用過程中無疑要涉及到優(yōu)化問題，其影響因素往往不止一個，所以設(shè)計方案也應(yīng)是多因素的，主要有響應(yīng)面實驗設(shè)計［1-3］、正交試驗設(shè)計［4］、均勻試驗設(shè)計［5］和因子設(shè)計實驗等。其中，最常用的響應(yīng)面試驗設(shè)計采用回歸方程將試驗數(shù)據(jù)進行線性或非線性擬合，生成具體函數(shù)表達式，并進一步分析函數(shù)以獲取最佳提取工藝條件。

然而，現(xiàn)實系統(tǒng)的組成紛繁復(fù)雜，數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)之間的非線性關(guān)系受諸多因素影響。因此，傳統(tǒng)的多元回歸擬合方法存在其自身屬性的缺陷，難以使用數(shù)學(xué)方法進行精準(zhǔn)建模。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ANN）具有信息分布存儲、并行處理以及自學(xué)習(xí)能力等優(yōu)點，已在信息處理、智能控制、模式識別及系統(tǒng)建模等領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用［6］。BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重要模型之一，其最大特點是可以以任意精度對連續(xù)型函數(shù)實現(xiàn)任意逼近，因此被大量應(yīng)用于非線性建模領(lǐng)域。近年來，BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在藥劑學(xué)、藥動學(xué)、藥物分析研究等方面也有大量的應(yīng)用。由于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是通過調(diào)整神經(jīng)元與神經(jīng)元之間的權(quán)值和閾值進行擬合，不存在具體的函數(shù)表達式，因此不能通過傳統(tǒng)的優(yōu)化方式來求解極值［7］。而遺傳算法（GA）是一種隨機搜索算法，非常適用于處理傳統(tǒng)搜索算法難以解決的復(fù)雜和非線性優(yōu)化問題［8］。它以生物界自然選擇和遺傳基因組學(xué)原理為基礎(chǔ)，首先將問題的可行解編碼表示成染色體，其中每個染色體代表一個個體；其次通過一定的選擇、交叉、變異操作生成一定數(shù)量的種群，然后根據(jù)適應(yīng)度的好壞從中篩選出一定數(shù)量的優(yōu)秀個體，進行選擇、交叉、變異操作逐步更新種群；最后種群經(jīng)過若干代進化后，達到最大進化代數(shù)。此時種群中適應(yīng)度最高的個體，即為通常尋找的最優(yōu)解，解碼個體即得到所需最優(yōu)工藝參數(shù)條件［9］。

本文為優(yōu)化葛根總黃酮的提取工藝，首先利用響應(yīng)面試驗設(shè)計獲得的數(shù)據(jù)優(yōu)化BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型各參數(shù)，建立相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)模型。然后結(jié)合遺傳算法通過網(wǎng)絡(luò)進行極值尋優(yōu)，獲得提取工藝的最佳條件。通過分析BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的擬合度和葛根總黃酮得率的預(yù)測結(jié)果，表明本文算法性能優(yōu)于使用多元非線性回歸算法性能，可用于優(yōu)化葛根總黃酮提取工藝。

1 BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

1.1 響應(yīng)面試驗結(jié)果 見表1。本文選用結(jié)合超聲輔助法的響應(yīng)面試驗設(shè)計得到的數(shù)據(jù)對葛根總黃酮的提取工藝進行優(yōu)化，并以超聲時間、液料比和超聲溫度這3個因素作為考察條件，以總黃酮得率作為指標(biāo)，依據(jù)公式轉(zhuǎn)移率＝［測得的葛根素質(zhì)量/稱取的葛根質(zhì)量］×100%［10］。

表1 葛根總黃酮的響應(yīng)面試驗結(jié)果

1.2 BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和訓(xùn)練 見圖1～2，表2。BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是在輸入層與輸出層之間增加若干（1層或多層）隱藏層，而單隱層（僅包含1個隱藏層）的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)能夠逼近任意有理數(shù)，具備強大的非線性映射能力［11］。因此在本文實驗中，采用3層BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對實驗數(shù)據(jù)進行擬合和預(yù)測。此外，在本文實驗中，以響應(yīng)面試驗設(shè)計中影響葛根總黃酮得率的主要因素作為所需BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的輸入層，輸入層的3個節(jié)點分別為提取時間、液料比及超聲溫度，而網(wǎng)絡(luò)輸出層的輸出節(jié)點對應(yīng)葛根總黃酮得率，訓(xùn)練數(shù)據(jù)使用響應(yīng)面試驗的15組數(shù)據(jù)，將響應(yīng)面試驗中的工藝驗證數(shù)據(jù)作為測試數(shù)據(jù)。利用Matlab R2008a版軟件編寫程序，設(shè)置隱藏層的傳遞函數(shù)為雙曲正切傳遞函數(shù)（tansig），輸出層傳遞函數(shù)為線性傳遞函數(shù)（purelin），隱藏層數(shù)為1。通過選取不同的隱藏層神經(jīng)元個數(shù)進行擬合比較，最終確定最優(yōu)隱藏層神經(jīng)元個數(shù)為4。BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練算法采用Levenberg-Marquardt（trainlm），該算法結(jié)合了牛頓法與梯度下降法，其優(yōu)點：在網(wǎng)絡(luò)權(quán)值較少的情況下，收斂速度較快，迭代次數(shù)更少且精度更高。設(shè)定網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練時的各個參數(shù)值：最大迭代次數(shù)為200，訓(xùn)練的目標(biāo)收斂精度為0.01，其他參數(shù)均采用Matlab人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱中的默認值［12］。訓(xùn)練前使用mapminmax函數(shù)對各數(shù)據(jù)進行歸一化處理，采用均方誤差（MSE）評估BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的性能，訓(xùn)練過程。

圖1 BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練誤差曲線

圖2 BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)擬合圖

從圖中可以看出，經(jīng)過13次訓(xùn)練后，網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練的均方誤差已達到所設(shè)誤差值，且低于最小目標(biāo)值。接著，采用Matlab人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱中的sim仿真函數(shù)對測試樣本進行預(yù)測。通過分析測試結(jié)果，發(fā)現(xiàn)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測性能較好，網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測值與實際值的相對誤差低于1%。如圖2所示，圖中有一條實線和一條虛線，實線為理想回歸直線，代表網(wǎng)絡(luò)輸出與目標(biāo)輸出的重疊部分，虛線為最優(yōu)回歸直線，代表了實際相似性關(guān)系?？梢詮膱D中看出，實驗數(shù)據(jù)基本集中在兩條直線的重疊區(qū)域，理想回歸直線和最優(yōu)回歸直線重合度較高，相關(guān)系數(shù)R＝0.9859，說明該網(wǎng)絡(luò)的擬合效果和預(yù)測性能都較好。經(jīng)過訓(xùn)練后的BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型具有良好的預(yù)測能力，適用于葛根總黃酮得率的預(yù)測。將網(wǎng)絡(luò)預(yù)測結(jié)果的數(shù)據(jù)反歸一化，與使用多元非線性回歸擬合所得結(jié)果相比較，如表2所示。

表2 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多元回歸的擬合結(jié)果

從表2可以看出，BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的擬合效果優(yōu)于多元非線性回歸效果，多元回歸的相關(guān)系數(shù)僅為R＝0.9455。此外，將經(jīng)響應(yīng)面試驗優(yōu)化后得到的響應(yīng)預(yù)測值為5.36%，回代驗證得到葛根總黃酮得率為5.28%，預(yù)測的相對誤差為1.49%。而BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在此條件下得到的預(yù)測值為5.33%，預(yù)測的相對誤差僅為0.94%。由此可見，BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不僅在擬合精度上要優(yōu)于多元非線性回歸，其預(yù)測的精度也要高于多元非線性回歸。通過擬合后比較各自結(jié)果可知，BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對響應(yīng)面試驗的各種參數(shù)組合都能達到較為準(zhǔn)確的預(yù)測。

2 結(jié)合遺傳算法非線性極值尋優(yōu)

見圖3～4。BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合遺傳非線性算法極值尋優(yōu)主要分為2個步驟，第1個步驟為BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的數(shù)據(jù)擬合，第2個步驟為遺傳算法的極值尋優(yōu)［11］。

圖3 遺傳算法極值尋優(yōu)流程圖

圖4 葛根總黃酮種群均值變化

以訓(xùn)練完成后的預(yù)測結(jié)果（葛根總黃酮得率）的相反數(shù)作為個體適應(yīng)度值，根據(jù)適應(yīng)度值的大小，從每代個體中選擇一定數(shù)量的優(yōu)秀個體，通過交叉、變異尋找全局最優(yōu)解以及相對應(yīng)的輸入?yún)?shù)。初始種群個數(shù)設(shè)為30，最大遺傳進化代數(shù)設(shè)為50，代溝（GGAP）設(shè)為0.9，構(gòu)建區(qū)域描述器時每個輸入?yún)?shù)的范圍分別為［30，60］，［1/10，1/6］，［60，75］，單點交叉（xovsp）概率設(shè)為0.7［13］。種群均值含量迭代變化圖如圖4所示，從圖中可以看到，當(dāng)種群迭代10次后，目標(biāo)含量的變化逐步趨于平緩，迭代40次后達到穩(wěn)定。運行程序可以看到，葛根總黃酮的提取量最大為5.47%，各個相應(yīng)參數(shù)值為超聲時間50 min，液料比10倍，超聲溫度66℃。

3 討 論

中藥的提取工藝往往受諸多因素的影響，如溫度、時間、液料比、溶劑濃度等，這些指標(biāo)參數(shù)的單位不盡相同，數(shù)量級也不處于同一水平。因此在數(shù)據(jù)進訓(xùn)練前，一般要進行歸一化處理，減小各維數(shù)量級之間的差距，避免輸入數(shù)據(jù)（影響因素）和輸出數(shù)據(jù)（葛根總黃酮得率）因數(shù)量級差距過大而增大網(wǎng)絡(luò)預(yù)測誤差。本文采用的數(shù)據(jù)歸一化公式為（X-Xmin）/（Xmax-Xmin），即數(shù)據(jù)與最小值之差除以最大值與最小值的差，采用Matlab自帶函數(shù)mapminmax即可實現(xiàn)換算。

BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)工具箱會在訓(xùn)練前隨機生成相應(yīng)的權(quán)值和閾值，因此每次訓(xùn)練后人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測值都會有一些細微的差別。為使得每次的預(yù)測值都相同，需在人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練前加入代碼“rand（′state′，0）”，以保證產(chǎn)生相同的初始權(quán)值和閾值，保證模型的穩(wěn)定性［14］。

BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中隱含層節(jié)點數(shù)的選擇至關(guān)重要，它將直接影響網(wǎng)絡(luò)模型性能，如若選擇不當(dāng)會導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)過擬合，即對訓(xùn)練數(shù)據(jù)的擬合能力過強，導(dǎo)致降低對測試數(shù)據(jù)的預(yù)測能力。但到目前為止，仍沒有相應(yīng)的指導(dǎo)理論和一種科學(xué)成熟的方法來確定隱藏層的節(jié)點數(shù)，大多憑借使用者的經(jīng)驗來確定，或者通過試湊節(jié)點，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測性能進行選擇。當(dāng)然也有一些使用經(jīng)驗式，但僅供參考，不一定準(zhǔn)確。 如：k=（i+j）1/2+z，其中i為網(wǎng)絡(luò)中輸入神經(jīng)元的個數(shù)，這里為影響因素（超聲時間、液料比、超聲溫度）個數(shù)，j為網(wǎng)絡(luò)中輸出神經(jīng)元個數(shù)，這里為指標(biāo)（葛根黃酮得率）數(shù)，z為介于1到10之間的常數(shù)。

本文通過響應(yīng)面試驗設(shè)計優(yōu)選后得到隱含層神經(jīng)元節(jié)點個數(shù)為4。本文使用遺傳算法進行極值尋優(yōu)，采用Matlab自帶的遺傳算法工具箱［15］對個體的適應(yīng)度進行排序，由于工具箱函數(shù)默認求解極小值，函數(shù)值越小的個體，適應(yīng)度值越大。而在本文試驗中，需要葛根總黃酮得率最大，因此在編程過程中需將模擬仿真的結(jié)果進行求反操作，以預(yù)測值的相反數(shù)作為個體的適應(yīng)度值。此外，在遺傳算法運算前先會產(chǎn)生一定數(shù)量的個體作為初始種群，這些個體在設(shè)定的取值范圍內(nèi)隨機生成，因此每次的迭代結(jié)果都會有細微的差距，但這對在全局中搜索較優(yōu)解并不會產(chǎn)生任何影響。

由上述實驗可知，通過BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)合遺傳算法獲得的最佳工藝優(yōu)化條件參數(shù)（超聲時間50 min，液料比10倍，超聲溫度66℃）與多元回歸得到的最優(yōu)參數(shù)相近，且預(yù)測含量要高于多遠回歸中得到的最佳含量，具有一定的準(zhǔn)確性。因此，多元非線性擬合優(yōu)化中藥提取工藝并非唯一途徑，基于遺傳算法的BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)同樣可以得到較為精確的結(jié)果。通過上述結(jié)果的分析，可以看出BP人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)無論是擬合度還是預(yù)測精度，其效果都要優(yōu)于傳統(tǒng)的多元非線性回歸。通過建立輸入?yún)?shù)和輸出指標(biāo)間的網(wǎng)絡(luò)模型，結(jié)合遺傳算法，運用其特有的全局搜索功能，在復(fù)雜的空間中進行極值尋優(yōu)，具有較高魯棒性。在建立復(fù)雜的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型后，以此為基礎(chǔ)運用遺傳算法進行全局搜索尋優(yōu)，不失為一種優(yōu)化中藥多參數(shù)單指標(biāo)提取工藝的好途徑。

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