賴(lài)晉智 劉永太 翁利 郭瀟瀟 彭勁民 胡小蕓 杜斌

100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科(賴(lài)晉智、劉永太、郭瀟瀟)，內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房(翁利、彭勁民、胡小蕓、杜斌)

感染性休克患者常見(jiàn)左心室收縮功能不全。既往研究中，多利用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)或經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室面積收縮分?jǐn)?shù)來(lái)評(píng)估左心室收縮功能，而這些參數(shù)均基于二維超聲心動(dòng)圖測(cè)得[1-5]。目前，利用超聲心動(dòng)圖技術(shù)如組織多普勒(tissue Doppler imaging，TDI)評(píng)估患者心臟收縮功能及其與預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少。近年來(lái)有學(xué)者認(rèn)為，心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等生物標(biāo)志物可作為感染性休克患者心功能不全的評(píng)估和定量指標(biāo)[6-9]。然而，目前對(duì)于感染性休克患者的上述心臟生物標(biāo)志物與TDI測(cè)量的左心室收縮功能指標(biāo)間的關(guān)系尚不明確。本研究將對(duì)以上問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估，并探討其對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)的重要性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性研究。納入2010年1月至2012年1月感染性休克后24 h內(nèi)入住北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者69例，年齡25～88歲，平均(65.4±15.3)歲，其中男性38例(55.1%)。感染性休克根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)及重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)的專(zhuān)家共識(shí)的定義診斷[10]，并由ICU醫(yī)師根據(jù)臨床資料排除其他休克病因，且本研究?jī)H納入首次發(fā)作的感染性休克患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲；妊娠；中至重度瓣膜性心臟??；室上性或室性心動(dòng)過(guò)速；冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)或既往負(fù)荷試驗(yàn)或其他檢查證明存在缺血的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征和穩(wěn)定性心絞痛)；胸外科術(shù)后及拒絕生命支持治療；超聲心動(dòng)圖篩查圖像質(zhì)量欠佳或瓣膜嚴(yán)重反流的患者。根據(jù)患者生存情況分為存活組和死亡組，90 d全因死亡率為40.6%(28/69)。

1.2 倫理聲明

本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)(S-635)，所有入組患者均由本人或一級(jí)親屬簽署知情同意書(shū)。

1.3 資料收集

入院后24 h內(nèi)進(jìn)行臨床基線資料收集。記錄完整的病史和體格檢查結(jié)果，并在入院后24 h內(nèi)和第2、4、7和10天收集患者cTnI、NT-proBNP和超聲心動(dòng)圖資料。若感染性休克病情在第10天前好轉(zhuǎn)，上述資料將在病情恢復(fù)后24 h內(nèi)最終完成收集。所有患者入院均接受血清生化檢查和動(dòng)脈血?dú)夥治?。在登記入組后采用急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE)Ⅳ[11]和序貫器官衰竭估測(cè)評(píng)分(Sequential Organ Failure Assessment，SOFA)[12]判斷感染性休克嚴(yán)重程度。

血漿NT-proBNP和cTnI水平采用異相免疫測(cè)定法檢測(cè)(Dimension?RxL Max?HM，西門(mén)子，德國(guó))，檢測(cè)者對(duì)于臨床結(jié)果和超聲心動(dòng)圖資料不知情。

1.4 超聲心動(dòng)圖檢查

應(yīng)用便攜式超聲診斷儀(Vivid Ⅰ；GE Vingmed Ultrasound，TiratHacarmel，Israel)行傳統(tǒng)二維多普勒和TDI圖像采集[13]，記錄左心室舒張末容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)和左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，并根據(jù)體表面積估算左心室舒張末容積指數(shù)(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)。二尖瓣血流頻譜以脈沖多普勒在心尖四腔心切面進(jìn)行評(píng)估[11-12]，測(cè)量E峰峰值速度。行TDI檢查[15-16]，用脈沖多普勒測(cè)量收縮期運(yùn)動(dòng)速度峰值(Sa)、舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度峰值(Ea)和舒張晚期運(yùn)動(dòng)速度峰值(Aa)，分別測(cè)量心肌運(yùn)動(dòng)收縮峰值速度(Sm)并計(jì)算其平均值(Sm-mean)[16]。

本實(shí)驗(yàn)室上述超聲心動(dòng)圖檢測(cè)的研究者本人及研究者間的變異性分別為4.0%和4.8%。

1.5 隨訪

患者感染性休克后的90 d進(jìn)行隨訪。主要終點(diǎn)是90 d全因死亡率，定義為在出現(xiàn)感染性休克后90 d內(nèi)的死亡，死亡信息通過(guò)醫(yī)院記錄、證明或電話(huà)隨訪結(jié)果確認(rèn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

患者基線臨床特征、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)見(jiàn)表1。入院時(shí)，兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳酸、NT-proBNP和cTnI水平、平均動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、多巴胺和去甲腎上腺素使用率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；死亡組心率較快，去甲腎上腺素用量較高(均為P<0.05)。

與死亡組比較，存活組的LVEDVI較大[(43.7±14.4)ml/m2比(35.5±7.8)ml/m2，P<0.01]，LVEF<50%的患者比例較高(34.1% 比 14.3%，P=0.07)；存活組的LVEF有降低的趨勢(shì)(53.5%±14.2%比59.4%±12.3%，P=0.08)；存活組的左心室前壁(Sm-A)、下壁(Sm-I)、側(cè)壁(Sm-L)、室間隔(Sm-S)基底段和Sm-mean的心肌收縮峰值速度均較低(均為P<0.05)。

2.2 心臟生物標(biāo)志物與左心室收縮功能的關(guān)系

NT-proBNP、cTnI和Sm-mean與LVEF的相關(guān)性見(jiàn)表2。僅在存活組中NT-proBNP和cTnI基線水平與Sm-mean、LVEF相關(guān)(均為P<0.05)。

2.3 心功能和生物標(biāo)志物的變化

12例患者在入院24 h內(nèi)死亡，因此57例患者(包括36例90 d存活者)在第2～10天進(jìn)行了超聲心動(dòng)圖和生物標(biāo)志物檢查。平均隨診(4.8±2.6)d(2～10 d)，存活組和死亡組的隨診時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(4.6±2.6)d 比(5.0±2.7)d，P=0.55]。兩組的NT-proBNP、cTnI和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)見(jiàn)表3。存活組NT-proBNP和cTnI水平下降，心肌運(yùn)動(dòng)的超聲心動(dòng)圖TDI參數(shù)(包含Sm-S、Sm-I、Sm-A和Sm-L)改善，且E/E′比值下降(均為P<0.05)。死亡組NT-proBNP水平在隨診期間升高(P<0.05)，cTnI水平無(wú)改變，且所有超聲心動(dòng)圖參數(shù)均無(wú)改善(均為P>0.05)。兩組左心室各室壁Sm變化見(jiàn)圖1。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：(1)感染性休克患者90 d存活組和死亡組的生物標(biāo)志物基線水平相同，但存活組基線Sm較低；(2)在2～10 d的隨診期間，存活組NT-proBNP、cTnI水平下降而Sm改善；死亡組NT-proBNP明顯升高，而cTnI和Sm無(wú)改變；(3)存活組生物標(biāo)志物與左心室收縮功能相關(guān)。

因測(cè)量的正常參考值、評(píng)估方式和研究時(shí)程不同，現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道中感染性休克患者的左心室收縮功能障礙發(fā)生率差異較大[5，17-19]。本研究結(jié)果顯示，在發(fā)病24 h內(nèi)的感染性休克患者中，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)量LVEF<50%的患者比例為26.1%(18/69)，是目前國(guó)內(nèi)最大樣本量的研究報(bào)道。

既往的研究中，感染性休克存活組較死亡組的LVEF低[3，5，20-21]，而感染性休克本身嚴(yán)重程度似乎與左室收縮功能沒(méi)有明顯相關(guān)[22]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，經(jīng)由TDI測(cè)量的左心室收縮功能，尤其是二尖瓣瓣環(huán)Sm，可能與感染性休克患者的死亡率有關(guān)[23]。較既往研究，本研究樣本量大，且進(jìn)一步證實(shí)了感染性休克存活組反映心肌收縮功能的Sm明顯降低。

近期有研究利用整體縱向峰值應(yīng)變(global longitudinal peak strain，GLPS)評(píng)估這類(lèi)患者的左室收縮功能[24]，結(jié)果顯示GLPS隨著感染性休克的改善并沒(méi)有變化，不能預(yù)測(cè)死亡率。而本研究顯示在平均隨訪4.8 d中，生存組LVEF有恢復(fù)的傾向，且Sm明顯改善，而在死亡組并無(wú)改善。因此，Sm的短期改善可能是感染性休克患者預(yù)后較好的表現(xiàn)，但尚需要更大樣本量的研究證實(shí)。此外，在評(píng)估左室收縮功能的指標(biāo)方面，本研究并未測(cè)量GLPS，因此不能評(píng)估GLPS、Sm和LVEF等方法間及和預(yù)后的關(guān)系，這也需要進(jìn)一步的探索。

表1 兩組基線資料比較

注：BMI：體質(zhì)指數(shù)；APACHE：急性生理和慢性健康評(píng)估；SOFA：序貫器官衰竭評(píng)估；ICU：重癥監(jiān)護(hù)病房；cTnI：心肌肌鈣蛋白I；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；LVEDVI：以體表面積校正的左心室舒張末容積指數(shù)；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；E：舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯邓俣?；Ea：舒張?jiān)缙诙獍臧戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度；Sm-S：室間隔基底段心肌收縮峰值速度；Sm-L：左心室側(cè)壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-A：左心室前壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-I：左心室下壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-mean：室間隔及左心室側(cè)壁、前壁、下壁基底段心肌收縮峰值速度的平均值；F：Fisher確切概率

表2 基線心臟生物標(biāo)志物與左心室收縮功能的相關(guān)系數(shù)

表3 2～10 d隨診期間超聲心動(dòng)圖指標(biāo)與心臟生物標(biāo)志物的變化

注：cTnI：心肌肌鈣蛋白I；NT-proBNP：N末端B型利鈉肽原；LVEDV：左心室舒張末容積指數(shù)；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；E：舒張?jiān)缙诙獍暄鞣逯邓俣?；Ea：舒張?jiān)缙诙獍臧戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度；Sm-S：室間隔基底段心肌收縮峰值速度；Sm-L：左心室側(cè)壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-A：左心室前壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-I：左心室下壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-mean：室間隔及左心室側(cè)壁、前壁、下壁基底段心肌收縮峰值速度的平均值

Sm-S：室間隔基底段心肌收縮峰值速度；Sm-L：左心室側(cè)壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-A：左心室前壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-I：左心室下壁基底段心肌收縮峰值速度；Sm-mean：室間隔及左心室側(cè)壁、前壁、下壁基底段心肌收縮峰值速度的平均值。A：死亡組在基線和隨診任何節(jié)段的心肌運(yùn)動(dòng)變化并無(wú)差異；B：生存組在隨診期間所有節(jié)段的心肌運(yùn)動(dòng)均明顯改善圖1 兩組心肌收縮速度變化

個(gè)別小型研究結(jié)果顯示，患者cTnI水平與敗血癥程度有關(guān)，預(yù)示心肌功能障礙和預(yù)后不良[7，9，25]，但患者BNP水平升高和敗血癥間的關(guān)系尚不明確[26-27]。本研究結(jié)果顯示，與患者預(yù)后相關(guān)的是生物標(biāo)志物在感染性休克早期有改變的趨勢(shì)，而不是基線的絕對(duì)值。在平均隨診4.8 d后，NT-proBNP和cTnI水平僅在存活組中下降，而其基線水平與預(yù)后無(wú)關(guān)，這與既往研究結(jié)果不一致[7，9，25]。本研究基線血清樣本是在休克發(fā)生24 h內(nèi)收集，尚不清楚短時(shí)間內(nèi)血清中上述指標(biāo)是否發(fā)生有意義的變化。

本研究首次發(fā)現(xiàn)，感染性休克患者的心臟生物標(biāo)志物與左心室收縮功能有關(guān)。NT-proBNP反映心室室壁張力變化，提供功能性信息；cTnI顯示細(xì)胞膜的完整性，提供結(jié)構(gòu)性信息。本研究還發(fā)現(xiàn)，存活組心臟收縮功能的改變與心臟結(jié)構(gòu)損傷程度及室壁張力相關(guān)。但死亡組生物標(biāo)志物與左心室收縮功能無(wú)相關(guān)。可能原因包括：(1)死亡者存在嚴(yán)重的外周血管麻痹，而LVEF和Sm受后負(fù)荷影響大，故不能真實(shí)地反映左心室收縮能力；(2)其他機(jī)制包括死亡者可能存在一些情況導(dǎo)致生物標(biāo)志物升高，例如右心室容量超負(fù)荷、兒茶酚胺血管活性藥物的使用及細(xì)胞因子上調(diào)等。故感染性休克存在復(fù)雜的病理生理過(guò)程，需更多研究來(lái)評(píng)估生物標(biāo)志物與TDI收縮參數(shù)的關(guān)系。

本研究尚存在一些局限性。Sm測(cè)量受限于取樣容積測(cè)量角度及存儲(chǔ)后進(jìn)行離線分析，但可通過(guò)仔細(xì)地角度控制和增益調(diào)整，避免圖像失真，得到準(zhǔn)確的Sm結(jié)果。其次，本研究是一個(gè)單中心研究，樣本量相對(duì)較少，不同臨床治療方案可影響患者的治療效果及預(yù)后。此外，僅半數(shù)患者進(jìn)行了右心導(dǎo)管檢查，故本研究未分析心指數(shù)等有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

利益沖突：無(wú)

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