馬亦蓉
卡波姆產道凝膠是由卡波姆、增稠劑、分散抑菌劑、純化水組成的無菌凝膠制劑。本品無刺激性、無過敏性,是具有生物黏性和強持水性的一種水溶性凝膠,能夠促進陰道分娩、縮短產程、減輕產婦分娩痛苦及保護母嬰。卡波姆產道凝膠有處方1與處方2兩種。根據產程特點,第一產程持續(xù)時間較長,胎兒胎頭下降速度較為緩慢,低速移動時,低黏度凝膠無法減小摩擦力,為更好地減小摩擦力,第一產程應使用處方1的卡波姆產道凝膠;第二產程胎兒胎頭下降速度加快,使用處方2的卡波姆產道凝膠,可減小摩擦力,減少分娩創(chuàng)傷并有效促進陰道分娩。
本文主要研究卡波姆產道凝膠在順利通過小試、中試的基礎上,其在產業(yè)化生產中凝膠配制的工藝參數。
卡波姆產道凝膠的處方由卡波姆、羥乙基纖維素、丙二醇、氯化鈉、氫氧化鈉和純化水組成,處方組成中無活性成分。
其中,卡波姆為凝膠形成的主要基質,其他成分為凝膠輔助材料。
卡波姆為白色蓬松狀粉末,有吸濕性,將其分散、中和后可溶脹于水和其他極性溶液中。不同的卡波姆,其性能也不一樣,但通性雷同。
處方中的卡波姆為凝膠基質,羥乙基纖維素為增稠劑,丙二醇為分散劑、抑菌劑,氫氧化鈉用于調節(jié)pH值,氯化鈉用于調節(jié)電導率,純化水為凝膠的溶劑。
本品所使用的輔料均具有藥用資質,是凝膠制劑的慣用輔料。
2.1.1 小試工藝參數
卡波姆產道凝膠的小試工藝參數如表1所示。
表1 小試工藝參數
2.1.2 凝膠配制
2.1.2.1 卡波姆凝膠的配制
稱取適量氯化鈉,加水凝膠配制成8%的氯化鈉溶液;再稱取適量卡波姆,加入,攪拌,使卡波姆平均溶散,擱置,使其充分溶脹;向溶液中加入20%處方量的水,攪拌,同時向溶液中加入氫氧化鈉溶液(濃度8%),將pH值調節(jié)至5.8,繼續(xù)攪拌使其形成凝膠,待用。
2.1.2.2 羥乙基纖維素凝膠的配制
稱取適量丙二醇,再稱取適量羥乙基纖維素,加入,攪拌,使羥乙基纖維素均勻分散至丙二醇中,然后向溶液中加入20%處方量的水,攪拌充分,使其形成凝膠,待用。
2.1.3 混合
將卡波姆凝膠全部加入到羥乙基纖維素凝膠中,再加水至處方量,攪拌,使其生成凝膠。
2.1.4 灌裝
將凝膠灌裝于陰道藥用注入式注射器中,并將注射器裝入由復合膜、多層共擠膜制成的袋中,真空密封。
2.1.5 滅菌
將樣品在121℃條件下滅菌15 min。
依照中試的批量要求,在小試確定的處方基礎上進行中試,其各項工藝參數與小試一致,制備出的中試樣品按照卡波姆產道凝膠的質量標準(表2)進行檢測,結果顯示各項指標均符合標準,證明采用小試確定的處方和工藝參數所制備出的中試樣品質量穩(wěn)定。
表2 卡波姆產道凝膠的質量標準
卡波姆產道凝膠在小試、中試工藝穩(wěn)定的基礎上,需在車間流水線上進行產業(yè)化大生產。由于投料量放大,所選的凝膠配制設備有所不同,在產業(yè)化大生產中必須確定相對優(yōu)化的工藝參數,因此需要在產業(yè)化大生產設備上進行凝膠配制工藝參數的再研究,以期在處方不變的前提下,由產業(yè)化生產得到的卡波姆產道凝膠產品符合其質量標準。
3.1.1 凝膠配制設備
凝膠配制所用的凝膠配制罐主要由預混罐(A罐)、預混罐(B罐)、乳化罐(C罐)等組成。
3.1.2 凝膠配制工藝
(1)在乳化罐(C罐)中加入注射用水,冷卻,備用。
(2)羥乙基纖維素的分散:在預混罐(B罐)中加入丙二醇,開啟攪拌,調節(jié)至攪拌速度1,加入羥乙基纖維素,達到攪拌時間1后,將預混罐(B罐)中的溶液轉移至乳化罐(C罐)內。
(3)羥乙基纖維素的水合:開啟乳化罐(C罐)攪拌,調節(jié)至攪拌速度2、攪拌時間2。
(4)卡波姆的溶解:在預混罐(A罐)中加入注射用水,冷卻,開啟攪拌,調節(jié)至攪拌速度3,緩慢加入卡波姆,使其溶解均勻。
(5)卡波姆的水合:加入完卡波姆后,調節(jié)至攪拌速度4、攪拌時間4,停止攪拌,靜置30 min以上;再開啟預混罐(A罐)攪拌,將預混罐(A罐)中的料液轉移至乳化罐(C罐)內。
(6)乳化脫泡:在不銹鋼桶中加入適量注射用水,加入氯化鈉和氫氧化鈉,攪拌至完全溶解后,將混合液倒入至乳化罐(C罐)中;開啟乳化罐(C罐)攪拌,調節(jié)攪拌速度至30 r/min,同時開啟真空脫泡1 h以上。
3.2.1 試驗目的
通過正交試驗確定產業(yè)化生產中卡波姆產道凝膠配制工藝的各項攪拌速度和攪拌時間。
3.2.2 參數設定
攪拌速度參數的設定如表3所示,攪拌時間參數的設定如表4所示。
表5為羥乙基纖維素分散試驗結果,表6為羥乙基纖維素水合試驗結果,表7為卡波姆溶解試驗結果,表8為卡波姆水合試驗結果。
表3 攪拌速度參數的設定
表4 攪拌時間參數的設定
表5 羥乙基纖維素分散試驗結果
表6 羥乙基纖維素水合試驗結果
表7 卡波姆溶解試驗結果
根據表5~表8的正交試驗結果,可得出卡波姆產道凝膠在產業(yè)化生產中的最佳凝膠配制工藝參數(表9)。
本文經過對所選擇的攪拌速度和攪拌時間進行正交試驗后,確定了卡波姆產道凝膠在產業(yè)化大生產中凝膠配制工藝的最佳攪拌速度和攪拌時間,并在此基礎上進行了六批(處方1、處方2各三批)重復性試驗,以此考察生產過程中的各種現象以及產品的黏度、pH值,結果如表10所示。
由表10可知:卡波姆產道凝膠在小試、中試工藝穩(wěn)定的基礎上,在車間流水線上進行產業(yè)化大生產的凝膠配制工藝穩(wěn)定,生產出來的產品符合表2所示的卡波姆產道凝膠質量標準。
綜上,卡波姆產道凝膠在產業(yè)化大生產中的凝膠配制工藝為:(1)在乳化罐(C罐)中加入注射用水,冷卻,備用;(2)羥乙基纖維素的分散:在預混罐(B罐)中加入丙二醇,開啟攪拌,調節(jié)攪拌速度至800 r/min,加入羥乙基纖維素,攪拌8 min后,將預混罐(B罐)中的溶液轉移至乳化罐(C罐)內;(3)羥乙基纖維素的水合:開啟乳化罐(C罐)攪拌,調節(jié)攪拌速度至30 r/min,攪拌60 min以上;(4)卡波姆的溶解:在預混罐(A罐)中加入注射用水,冷卻,開啟攪拌,調節(jié)攪拌速度至600 r/min,緩慢加入卡波姆,使其溶解均勻;(5)卡波姆的水合:加入完卡波姆后,調節(jié)攪拌速度至1 200 r/min,攪拌16 min,停止攪拌,靜置30 min以上,再開啟預混罐(A罐)攪拌,將預混罐(A罐)中的料液轉移至乳化罐(C罐)內;(6)乳化脫泡:在不銹鋼桶中加入適量注射用水,加入氯化鈉和氫氧化鈉,攪拌至完全溶解后,將混合液倒入乳化罐(C罐)中,開啟乳化罐(C罐)攪拌,調節(jié)攪拌速度至30 r/min,同時開啟真空脫泡1 h以上。
表8 卡波姆水合試驗結果
表9 最佳凝膠配制工藝參數