張丹丹，羅勇，張祖余，姚姍，周靜

(遵義市第一人民醫(yī)院，貴州遵義563000)

血管性癡呆(VaD)是指各種腦血管疾病導(dǎo)致的腦部缺血缺氧而發(fā)生的獲得性智能損害綜合征，主要病變部位在大腦海馬區(qū)和基底核，表現(xiàn)為判斷力、記憶力、語言功能等認(rèn)知、自理和生活能力下降，并且呈慢性進(jìn)行性加重[1]。VaD在我國的患病率約為324/10萬，嚴(yán)重危害人們的身心健康[2]。尼莫地平作為一種鈣離子拮抗劑在治療輕中度VaD方面取得了良好效果，鹽酸多奈哌齊臨床上主要用于治療阿爾茨海默病、輕度帕金森病等的認(rèn)知功能損害[3]。2014年3月～2016年3月，我們采用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療VaD 患者76例，系統(tǒng)評(píng)價(jià)其臨床療效，并對(duì)患者認(rèn)知功能、癡呆程度及日常生活能力的影響進(jìn)行分析。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2002年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的VaD診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)MRI明確有一個(gè)或多個(gè)缺血病灶；③缺血性腦卒中后3個(gè)月出現(xiàn)癡呆；④Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)評(píng)分≥7分；⑤精神狀態(tài)簡易量表(MMSE)評(píng)分≤24分；⑥排除其他原因?qū)е碌陌V呆(如阿爾茨海默病、路易體癡呆、額顳葉癡呆、混合性癡呆)，或伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損(如失語)，以及合并嚴(yán)重肝、心、腎功能損害等。選擇遵義市第一人民醫(yī)院住院治療的VaD患者152例，將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組各76例。觀察組男42例、女34例，年齡(65.7±8.6)歲，受教育年限 (7.9±3.7)年，癡呆程度輕度(MMSE評(píng)分≥21分)31例、中度(10分≤MMSE評(píng)分<21分)45例；對(duì)照組男45例、女31例，年齡(67.3±9.5)歲，受教育年限 (8.0±4.3)年，癡呆程度輕度33例、中度43例。兩組年齡、性別、受教育年限以及癡呆程度等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均按照腦血管病二級(jí)預(yù)防進(jìn)行常規(guī)治療，對(duì)照組給予尼莫地平(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20003010)30 mg，3次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上加用鹽酸多奈哌齊[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20050978 ]5 mg，每晚1次。連續(xù)服用8周。

1.3 臨床效果評(píng)價(jià)方法 治療前及治療后第4、8周，分別采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)及MMSE評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，采用臨床癡呆量表(CDR)評(píng)價(jià)患者的癡呆程度，采用日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)價(jià)患者的日常生活自理能力。臨床療效：治療后第8周MMSE評(píng)分較治療前改善>20%為顯效、改善10%～20%為有效、不足10%為無效[4]。治療期間，觀察并記錄不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。兩組臨床療效、不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)，兩組MMSE、MoCA、CDR、ADL評(píng)分比較采用單因素方差分析或t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組中顯效31例(40.8%)、有效40例、無效5例、總有效率93.4%，對(duì)照組中顯效14例(18.4%)、有效51例、無效11例、總有效率85.5%，觀察組顯效率、總有效率高于對(duì)照組，但僅兩組顯效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組MMSE、MoCA、CDR、ADL評(píng)分比較 兩組治療前MMSE、MoCA、CDR、ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組治療后第4、8周MMSE、MoCA評(píng)分均較治療前升高(P均<0.05)，而CDR、ADL評(píng)分均較治療前降低(P均<0.05)；觀察組治療后MMSE、MoCA評(píng)分均較高于對(duì)照(P均<0.05)，而CDR、ADL評(píng)分均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組MMSE、MoCA、CDR、ADL評(píng)分比較(分，

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較 治療期間，觀察組出現(xiàn)腹瀉腹脹3例、頭暈2例、睡眠障礙6例、不良反應(yīng)發(fā)生率14.5%，對(duì)照組分別為1、2、4例及9.2%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

VaD是中老年人群的常見疾病，由于腦部血管病變導(dǎo)致腦內(nèi)組織缺血缺氧從而導(dǎo)致腦組織損害，神經(jīng)元遲發(fā)性壞死，腦內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)受損，乙酰膽堿釋放減少，最終導(dǎo)致患者的智力、行為、情緒發(fā)生一系列變化。目前研究發(fā)現(xiàn)，VaD與患者的遺傳、機(jī)體功能衰退以及低血壓相關(guān)[5]。但是，VaD是一種可以預(yù)防的癡呆性疾病，也存在一定逆轉(zhuǎn)概率，改善腦性缺血缺氧是治療的關(guān)鍵[6，7]。

近年來研究[8，9]顯示，谷氨酸的興奮毒性參與了VaD的發(fā)病機(jī)制。VaD在腦缺血、缺氧早期增高的興奮性氨基酸能夠激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)，后者對(duì)Ca2+具有較高的通透性，導(dǎo)致Ca2+大量內(nèi)流產(chǎn)生神經(jīng)毒性；隨著病情的發(fā)展，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡，突觸傳遞功能喪失，發(fā)生認(rèn)知功能障礙。尼莫地平是脂溶性最高的1，4-二氫吡啶鈣拮抗劑，可通過血腦屏障，阻斷腦血管平滑肌細(xì)胞膜上的L型電壓調(diào)節(jié)的Ca2+通道，從而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，抑制血管平滑肌收縮，緩解血管痙攣；同時(shí)其還可以激發(fā)Na+-K+ATP酶，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的排出，達(dá)到擴(kuò)張血管的目的[10]。

近年來，VaD與體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平膽堿能缺陷的關(guān)系逐漸得到國內(nèi)外專家的重視[11]。目前，乙酰膽堿被認(rèn)為是與記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知功能最為密切的神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)腦部發(fā)生缺血損傷后，使海馬、顳葉、頂葉、額葉等認(rèn)知功能區(qū)域的活性下降，從而引起學(xué)習(xí)記憶能力障礙。鹽酸多奈哌齊是一種高選擇、可逆性、非競(jìng)爭(zhēng)性膽堿酯酶抑制劑，能夠高選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解，無外周作用，并且作用時(shí)間長，能夠顯著增加受體部位乙酰膽堿水平，提高患者的認(rèn)知功能[12]。吳素香[13]觀察了采用多奈哌齊治療老年VaD的臨床效果，與僅用安慰劑者相比，具有較好的有效性，可促進(jìn)VaD患者日常生活能力的改善。

本研究觀察組患者采用鹽酸多奈哌齊與尼莫地平聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)其治療的顯效率明顯高于對(duì)照組。觀察組治療后第4、8周MMSE、MoCA評(píng)分均高于同期對(duì)照組，并且CDR、ADL評(píng)分均低于同期對(duì)照組。其原因可能是，觀察組除多奈哌齊發(fā)揮膽堿酯酶抑制劑作用外，尼莫地平還可以通過增加VaD患者受損腦區(qū)局部腦血流量，從而激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶表達(dá)，降低海馬神經(jīng)元NMDA受體亞單位的表達(dá)，通過影響p38絲裂原活化蛋白激酶的mRNA表達(dá)來改善學(xué)習(xí)與記憶功能[14,15]。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊聯(lián)合尼莫地平治療VaD患者能夠顯著改善患者的認(rèn)知能力、癡呆程度以及日常生活能力，明顯提高患者的生活質(zhì)量，而且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，可在臨床進(jìn)一步推廣使用。

[1] Tian J, Shi J, Wei M, et al. The efficacy and safety of Fufangdanshen tablets (Radix Salviae miltiorrhizae formula tablets) for mild to moderate vascular dementia: a study protocol for a randomized controlled trial[J].Trials, 2016,17(1):281.

[2] 劉小蘭,章文俊,章松娟,等.老年血管性癡呆40例臨床分析[J].心腦血管病防治,2008,8(2):116-118.

[3] Liu Q, Wang XJ, Zhang ZC, et al. Neuroprotection against vascular dementia after acupuncture combined with donepezilhydrochloride: P300 event related potential[J]. Neural Regen Res, 2016,11(3):460-464.

[4] Emdin CA, Rothwell PM, Salimi-Khorshidi G, et al. Blood pressure and risk of vascular dementia: evidence from a primary care registry and a cohort study of transient ischemic attack and stroke[J]. Stroke, 2016,47(6):1429-1435.

[5] 張曉紅,杜雙霞,盧波,等.丁苯酞聯(lián)合高壓氧治療老年血管性癡呆的作用機(jī)制[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(6):1513-1515.

[6] Lv YL, Wu ZZ, Chen LX, et al. Neuroprotective effects of tetrandrine against vascular dementia[J]. Neural Regen Res, 2016,11(3):454-459.

[7] 汪子琪,王定超,董碧蓉,等.丹紅治療血管性癡呆療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(5):1220-1223.

[8] 張彩霞,余曉峰.石杉?jí)A甲及尼莫地平聯(lián)合多奈哌齊治療輕中度老年血管性癡呆的療效[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(12):3298-3299.

[9] Choi DH, Lee KH, Lee J. Effect of exercise-induced neurogenesis on cognitive function deficit in a rat model of vascular dementia[J]. Mol Med Rep, 2016,13(4):2981-2890.

[10] Bele S, Proescholdt MA, Hochreiter A, et al. Continuous intra-arterial nimodipine infusion in patients with severe refractory cerebral vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a feasibility study and outcome results[J].Acta Neurochir, 2015,157(12):2041-2050.

[11] Sato T, Enoki Y, Sakamoto Y, et al. Donepezil prevents RANK-induced bone loss via inhibition of osteoclast differentiation by downregulating acetylcholinesterase[J]. Heliyon, 2015,1(1):e00013.

[12] Dominici R, Casati M, Appollonio I, et al. Donepezil modulates the endogenous immune response: implications for Alzheimer′s disease[J]. Hum Psychopharmacol, 2016,31(4):296-303.

[13] 吳素香.多奈哌齊治療老年血管性癡呆的臨床療效研究[J].北方藥學(xué),2015,12(7):66.

[14] Gao Y, Xie Y, Sun H, et al. Effect of pore size of three-dimensionally ordered macroporous chitosan-silica matrix on solubility, drug release, and oral bioavailability of loaded-nimodipine[J]. Drug Dev Ind Pharm, 2016,42(3):464-472.

[15] 陳濤,劉凌,陳鄧,等.尼莫地平治療血管性癡呆的療效與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2015,15(7):546-553.