區(qū)家茵

(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，南寧530021)

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是指具有生物學(xué)功能的子宮內(nèi)膜組織在生理狀態(tài)范圍以外的其他部位生長所引起的一種良性浸潤性婦科疾患，但具有轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等惡性行為傾向[1]。盡管目前EMs的發(fā)病機制尚未完全闡明，但多數(shù)研究認為免疫紊亂在其發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用。有學(xué)說認為，輔助性T淋巴細胞(Th細胞)比例失調(diào)(Th1/Th2漂移)可能是促進EMs原位病灶以及遠處侵襲病灶進一步增殖、出血、破壞的重要原因[4]。近年來，腹腔鏡手術(shù)以其創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、可有效改善患者妊娠結(jié)局等優(yōu)點而逐漸成為EMs的首選手術(shù)治療方案，然而單純腹腔鏡手術(shù)尚無法解決病灶復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及深部殘留等術(shù)后問題[2]。因此，有學(xué)者提出術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用拮抗激素類藥物治療以達到藥物性卵巢去勢，從而預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[3]，但目前對此仍存在一定的爭議?；诖?，本研究觀察了腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合肌內(nèi)注射促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)藥物性卵巢去勢治療EMs的效果，及其對Th1/Th2漂移的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①符合美國生育協(xié)會(AFS)[5]關(guān)于EMs的診斷標準；②具備擇期腹腔鏡手術(shù)指征，且為首次此類手術(shù)患者；③近3個月未曾使用激素治療。排除標準：①其他婦科盆腔疾??；②心肝腎等重要臟器衰竭、免疫系統(tǒng)疾病，以及其他嚴重的內(nèi)外科疾病；③過敏體質(zhì)；④同期參與其他臨床試驗。脫落或剔除標準：①退出研究或失訪；②依從性差，未遵醫(yī)囑治療；③治療期間發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。收集2014年1月～2015年10月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院治療的EMs患者120例，采用拋擲硬幣法隨機分為觀察組與對照組各60例。觀察組年齡 (39.2±9.1)歲，痛經(jīng)史(2.5±1.2)年，按r-AFS修訂的EMs分期標準Ⅱ期15例、Ⅲ期28例、Ⅳ期17例。對照組年齡 (40.5±9.0)歲，痛經(jīng)史(2.7±1.1)年，EMs分期Ⅱ期11例、Ⅲ期31例、Ⅳ期18例。兩組年齡分布、病程、EMs分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P均>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均在全身麻醉下，由同一組婦科術(shù)者完成腹腔鏡手術(shù)，采用標準3孔法，人工氣腹后在腹腔鏡下行子宮內(nèi)膜異位病灶切除術(shù)，術(shù)后均聯(lián)合應(yīng)用藥物以預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。觀察組于術(shù)后月經(jīng)來潮前5 d，肌內(nèi)注射醋酸曲普瑞林(GnRH-a類藥物)治療，3.75 mg/次，1次/月經(jīng)周期，連續(xù)6個月經(jīng)周期，其間注意避孕。對照組于術(shù)后月經(jīng)來潮前5 d，口服孕三烯酮片治療，2.5 mg/次，口服，2次/周，3 d后再使用第2次，此后各周相同時點服用，直至下一月經(jīng)周期，連續(xù)6個月經(jīng)周期，其間注意避孕。

1.3 觀察指標

1.3.1 外周血生殖激素及Th細胞因子 分別于手術(shù)前、用藥后在清晨患者空腹狀態(tài)下抽取肘靜脈血5 mL，EDTA抗凝，3 500 r/min離心5 min分離血清，小管分裝，-20 ℃保存待測。采用放射免疫法測定血清生殖激素，包括卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、催乳素(PRL)；采用 ELISA 法測定Th細胞因子，Th1型細胞因子包括γ干擾素(IFN-γ)、白細胞介素2 (IL-2)，Th2型細胞因子包括IL-4、IL-10，計算IFN-γ/IL-4、IL-2/IL-10。

1.3.2 臨床療效 參照美國生育協(xié)會(AFS)[5]制定的標準進行臨床療效評價：治愈為進行性痛經(jīng)、下腹部疼痛等癥狀完全消失，婦科檢查恢復(fù)正常，未見盆腔包塊，術(shù)后1年未復(fù)發(fā)；有效為進行性痛經(jīng)、下腹部疼痛等癥狀明顯緩解，婦科檢查基本恢復(fù)正常，盆腔包塊明顯縮小，且變化程度>30%；無效為進行性痛經(jīng)、下腹部疼痛等癥狀未見明顯改善，甚至加重，盆腔包塊縮小程度不足30%，甚至復(fù)發(fā)。以治愈、有效統(tǒng)計總有效率。

1.3.3 藥物不良反應(yīng) 記錄用藥期間的不良反應(yīng)，如有無胃腸道反應(yīng)，皮膚癥狀，低雌激素表現(xiàn)、雄激素樣作用等；治療前后，復(fù)查血、尿常規(guī)，以及肝、腎功能等指標。

1.3.4 復(fù)發(fā)情況 術(shù)后囑患者每2個月門診隨訪，至少隨訪1年，記錄有無EMs復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)是指經(jīng)手術(shù)治療后治愈或有效者，術(shù)后1年內(nèi)又出現(xiàn)異位病灶或痛經(jīng)進行性加重等癥狀。

2 結(jié)果

兩組均順利完成了腹腔鏡手術(shù)，無中轉(zhuǎn)開腹患者。治療過程中，觀察組1例退出研究、1例失訪，有效受試者58例；對照組2例退出研究、1例失訪，有效受試者57例。

2.1 兩組血清生殖激素水平比較 治療前，兩組血清FSH、LH、E2、PRL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，兩組血清FSH、LH、E2水平均降低(P<0.05或0.01)，PRL水平無明顯變化(P均>0.05)；觀察組血清FSH、LH、E2水平低于對照組(P均<0.05)，兩組PRL水平無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 兩組血清生殖激素水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對照組同時點比較，cP<0.05。

2.2 兩組Th1/Th2細胞因子水平比較 治療前，兩組血清Th1/Th2細胞因子水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，兩組血清IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IL-2、IL-2/IL-10升高，IL-4、IL-10水平降低(P<0.05或0.01)；且觀察組IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IL-2、IL-2/IL-10水平高于對照組，IL-4、IL-10水平低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組Th1/Th2細胞因子水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05，bP<0.01；與對照組同時點比較，cP<0.05。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組治愈35例、有效18例、無效5例、總有效率91.38%，對照組治愈15例、有效30例、無效12例、總有效率78.95%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.4 兩組藥物不良反應(yīng)比較 用藥期間，對照組出現(xiàn)胃部不適1例，盜汗2例，潮熱4例，陰道出血1例，陰道干澀2例；觀察組出現(xiàn)胃部不適2例，盜汗1例，潮熱3例，輕微皮膚瘙癢1例，陰道出血、陰道干澀各1例；上述不良反應(yīng)均隨著用藥結(jié)束而逐漸消失，未影響后續(xù)治療。此外，兩組均未見痤瘡、多毛等雄激素樣作用，未見明顯體質(zhì)量增加、色素沉著等不良反應(yīng)，治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能等指標均未見明顯異常。觀察組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為15.52%、17.54%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 兩組復(fù)發(fā)情況比較 術(shù)后1年內(nèi)，觀察組隨訪52例，其中3例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為5.77%；對照組隨訪53例，其中9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為16.98%；術(shù)后1年內(nèi)觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.37，P<0.05)。

3 討論

近年來，隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡已成為EMs患者保守治療的首選方案。然而，由于病灶解剖位置特殊、術(shù)式操作局限，以及患者需要保留生育功能等因素的影響，腹腔鏡手術(shù)對病灶的清除可能不夠徹底，術(shù)后的復(fù)發(fā)較高。病理生理學(xué)研究[6]表明，EMs復(fù)發(fā)的生物學(xué)基礎(chǔ)在于異位子宮內(nèi)膜細胞的存活，以及雌激素水平的維持。因此，術(shù)后予以拮抗激素類藥物治療以達到藥物性卵巢去勢[7]，這對于消除或抑制殘存的病灶及防止復(fù)發(fā)具有重要的臨床意義。目前，孕三烯酮、GnRH-a是臨床常用的術(shù)后預(yù)防EMs復(fù)發(fā)的藥物。

本研究中，對照組所用孕三烯酮具有激素樣作用及抗激素樣作用的兩重特性，通過下丘腦-垂體-卵巢軸抑制卵巢的促性腺激素分泌功能，使異位內(nèi)膜細胞退化、萎縮[8]。觀察組所用醋酸曲普瑞林是一種人工合成的GnRH-a類似物，極大地提高了與GnRH-a受體的親和力，且對肽酶分解的敏感性顯著降低。GnRH-a與其受體結(jié)合后，可對垂體產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)，既可以抑制卵巢分泌性激素，發(fā)生藥物性卵巢去勢作用，發(fā)揮藥物性垂體切除的效果[9]；還可通過調(diào)節(jié)機體的免疫力，增強對異位病灶細胞的殺傷清除能力。

截至目前，盡管EMs的發(fā)病原因及機制尚未完全闡明，但新近研究顯示Th1/Th2漂移可能在EMs的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。依據(jù)分泌細胞因子的差別，Th類細胞可分為Th1亞群(主要分泌IFN-γ、IL-2)和Th2亞群(主要分泌IL-4、IL-10)[10]。生理狀態(tài)下Th1亞群、Th2亞群呈動態(tài)平衡，若某一亞群功能顯著增強或減弱，即出現(xiàn)Th1/Th2漂移[11]。Th1向Th2型漂移，機體處于免疫抑制狀態(tài)，免疫系統(tǒng)對異位內(nèi)膜的監(jiān)視識別能力降低，由此異位的內(nèi)膜組織在腹腔中種植、增生，甚至引發(fā)腫瘤等[12]。本課題基于此設(shè)想而設(shè)計，考慮某些藥物可能通過增加Th1型細胞因子和(或)抑制Th2型細胞因子的生成和分泌，促進恢復(fù)EMs患者體內(nèi)的Th1/Th2平衡，進而促使異位的子宮內(nèi)膜萎縮、失活。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組血清生殖激素水平均向生理狀態(tài)下的水平恢復(fù)，表明兩組方法均具有一定抑制卵巢分泌性激素的作用；兩組血清IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IL-2、IL-2/IL-10水平均升高，IL-4、IL-10水平均降低，提示經(jīng)過治療兩組均從Th2向Th1方向轉(zhuǎn)換，Th1的體液免疫呈現(xiàn)優(yōu)勢趨勢；并且，觀察組FSH、LH、E2水平均低于對照組，IFN-γ、IFN-γ/IL-4及IL-2、IL-2/IL-10水平均高于對照組，IL-4、IL-10水平均低于對照組，表明觀察組治療后藥物性卵巢去勢以及Th1優(yōu)勢趨勢更顯著，與類似文獻[9,13]的研究結(jié)果基本一致。另外，臨床療效的數(shù)據(jù)也支持觀察組方法具有更優(yōu)的效果。在不良反應(yīng)方面，兩組均為藥物應(yīng)用的即時性、輕微不良反應(yīng)，提示兩組方法臨床應(yīng)用具有較高的安全性。隨訪1年，觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，表明觀察組可能具有更好地預(yù)防EMs復(fù)發(fā)的效果，但這僅限于近期隨訪的結(jié)果，遠期復(fù)發(fā)率如何尚待探討。

綜上所述，GnRH-a藥物性卵巢去勢用于腹腔鏡術(shù)后EMs患者具有較好的臨床效果，控制了患者的生殖激素水平，恢復(fù)了Th1/Th2細胞平衡，降低了術(shù)后近期復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)輕微，臨床應(yīng)用較為安全，治療效果優(yōu)于孕三烯酮，對于EMs術(shù)后患者預(yù)防病灶復(fù)發(fā)具有一定的借鑒意義和參考價值。

[1] 竺天虹,張信美.上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化介導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展的研究進展[J].浙江大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,45(4):439-445.

[2] 劉淑娟,張濰,張曉紅,等.子宮內(nèi)膜異位癥:終生管理與降階梯治療[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2015,36(22):22-25.

[3] 陳韋君,周靜,梁笑傾,等.子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后GnRH-a反向添加療法的效果及其對性激素、骨密度的影響[J].中國婦幼保健,2015,30(4):513-516.

[4] 孔琦,朱家勝,芮景,等.Th1/Th2偏移與腫瘤免疫研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2010,18(8):1653-1655.

[5] Soriano D, Adler I, Bouaziz J, et al. Fertility outcome of laparoscopic treatment in patients with severe endometriosis and repeated in vitro fertilization failures[J]. Fertil Steril, 2016,106(5):1264-1269.

[6] 楊蓓，田永杰.免疫因素在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病中的作用研究進展[J].山東醫(yī)藥,2007,47(11):72-73.

[7] 劉芊,王濤,江澤飛,等.藥物性卵巢去勢聯(lián)合阿那曲唑治療絕經(jīng)前轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床研究[J].腫瘤研究與臨床,2012,24(6):392-394.

[8] 呂春紅,王連珠.保守性手術(shù)聯(lián)合米非司酮與孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥療效觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志,2016,20(23):199-200.

[9] 姜濤.子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔鏡術(shù)后應(yīng)用GnRH-a與孕三烯酮的臨床效果比較[J].山東醫(yī)藥,2014,54(26):36-38.

[10] Mier-Cabrera J, González-Gallardo S, Hernández-Guerrero C. Effect of nitric oxide and TH1/TH2 cytokine supplementation over ectopic endometrial tissue growth in a murine model of endometriosis[J]. Reprod Sci, 2013,20(11):1332-1338.

[11] Akkoc T. Re: The role of Th1/Th2 cells and associated cytokines in autoimmune hepatitis[J]. Turk J Gastroenterol, 2017,28(2):115-116.

[12] Valero MA, Perez-Crespo I, Chillón-Marinas C, et al. Fasciola hepatica reinfection potentiates a mixed Th1/Th2/Th17/Treg response and correlates with the clinical phenotypes of anemia[J]. PLoS One, 2017,12(3):e0173456.

[13] 曹玉民,李建霞,黎鮮.子宮內(nèi)膜異位癥病人Th1/Th2 型細胞因子模式及意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志,2011,22(3):237-238.