李進(jìn)偉，田 力，薛維爽，付開磊，滕偉禹*

1 病例資料

患者，女，45歲。以“頭暈5 d，走路不穩(wěn)2 d，意識(shí)不清1 d”為主訴入院。患者5 d前感冒后出現(xiàn)頭暈，2 d前出現(xiàn)走路不穩(wěn)，表現(xiàn)為走路不走直線，肌力正常，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院完善頭CT檢查未見明顯異常，1 d前突然出現(xiàn)意識(shí)不清，不能言語，小便失禁，遂就診于我院?；颊呒韧\斷精神分裂癥8年，服用奧氮平10 mg，氯氮平25 mg，2次/d。吸煙10年，每天60～80支。入院查體：神志恍惚，混合性失語。雙瞳孔等大正圓，D≈3.0 mm，光反應(yīng)靈敏。雙側(cè)額紋及鼻唇溝對(duì)稱，軟腭及懸雍垂居中，咽反射正常，伸舌居中。頸強(qiáng)陰性。四肢肌張力增強(qiáng)。BCR (L：++，R：++)，TCR (L：++，R：++)，PSR (L：++，R：++)，ASR (L：++，R：++)。Babinski征(L：+，R：±)。肌力查體無法配合。痛覺、輕觸覺、運(yùn)動(dòng)覺、位置覺、振動(dòng)覺查體無法配合。指鼻試驗(yàn)查體無法配合。跟膝脛試驗(yàn)查體無法配合。入院后完善血生化檢查結(jié)果提示，血常規(guī)、肝腎功、離子、肌鈣蛋白、心肌酶、凝血、甲功甲炎、風(fēng)濕三項(xiàng)、風(fēng)濕抗體系列、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(1)(2)、抗心磷脂抗體、結(jié)明試驗(yàn)、感染結(jié)核T細(xì)胞檢測、肺炎支原體、呼吸病毒抗體系列未見異常。顱腦MRI+DWI提示：DWI圖示雙側(cè)半卵圓中心區(qū)、側(cè)腦室旁及顳枕葉腦白質(zhì)內(nèi)可見對(duì)稱性片狀彌散受限略高信號(hào)影，ADC圖呈低信號(hào)改變，雙側(cè)胼胝體、半卵圓中心區(qū)、側(cè)腦室旁、顳枕葉腦白質(zhì)內(nèi)可見對(duì)稱性片狀稍長T2信號(hào)影，flair呈高信號(hào)，雙側(cè)側(cè)腦室旁另見淡片狀長T2信號(hào)影，小腦、腦干內(nèi)未見異常信號(hào)影?；颊呒毙云鸩。B內(nèi)病變雙側(cè)對(duì)稱，DWI提示細(xì)胞源性水腫，考慮為代謝或中毒引起。追問病史，患者述入院前曾因牙疼服用甲硝唑600 mg，3次/d，共2周，無其他藥物服用及感染、有毒化學(xué)物品接觸史等。診斷：甲硝唑腦病可能性大。囑患者停用甲硝唑，給予長春西汀30 mg靜滴，奧拉西坦4 g靜滴，阿司匹林100 mg口服，阿托伐他汀鈣片20 mg口服，醋酸潑尼松30 mg口服，均1次/d?；颊呷朐旱?天，意識(shí)轉(zhuǎn)清，并能夠正常交流，下地走路，入院第7天，患者記憶能力恢復(fù)。患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無新發(fā)癥狀出現(xiàn)，考慮患者家庭經(jīng)濟(jì)條件及患者本人意愿，未復(fù)查影像學(xué)檢查，出院。此后長期隨訪，患者未再出現(xiàn)上述癥狀。

2 討論

甲硝唑是一種5-硝基咪唑類抗生素，是治療原蟲和厭氧菌的常規(guī)藥物，無論給藥途徑如何都會(huì)作用在全身，半衰期為6～8 h，13%～60%經(jīng)肝臟代謝。其神經(jīng)毒副作用少見，包括周圍神經(jīng)損害、癲癇、小腦功能損害等，MIT更為罕見。Ahmed等[1]報(bào)道，1例患者服用甲硝唑后，出現(xiàn)惡心、嘔吐、意識(shí)混亂、共濟(jì)失調(diào)，顱腦MRI提示為可逆性對(duì)稱的胼胝體、幕上白質(zhì)病變。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲硝唑腦病顱腦MRI常見部位包括小腦齒狀核、胼胝體、中腦、腦橋背側(cè)、延髓及大腦白質(zhì)[2]。其中，小腦齒狀核病灶最為常見。病灶部位DWI均顯示高信號(hào)，ADC除在胼胝體特別是胼胝體壓部表現(xiàn)為低信號(hào)外，其余部位均為高信號(hào)，提示胼胝體部位病變?yōu)榧?xì)胞源性水腫，其余部位為血管源性水腫，且胼胝體部位病變?cè)谕Ｋ幒蠡謴?fù)較慢[3]。其機(jī)制尚不明確，可能與局部缺血、血管痙攣、軸突腫脹、代謝產(chǎn)物氧自由基直接損害有關(guān)。臨床表現(xiàn)最為常見的三主征包括小腦功能障礙、精神異常、癲癇。癥狀在停藥后可消失。診斷主要依據(jù)顱腦影像學(xué)檢查，以及停藥后癥狀的改善。

該患者起病表現(xiàn)較為典型，在服用甲硝唑后出現(xiàn)精神異常，小腦功能障礙，顱腦MRI提示以胼胝體為主的細(xì)胞源性水腫損害，在停止服用甲硝唑后，癥狀迅速緩解。該病例諾氏(Naranjo′s)藥物不良反應(yīng)評(píng)估得分9分，提示本次發(fā)病屬于甲硝唑不良反應(yīng)。我國曾有服用甲硝唑1 800 mg/d共210 d[4]、或600 mg/d共126 d[5]引發(fā)甲硝唑腦病的報(bào)道，國外多數(shù)報(bào)道也與高劑量長時(shí)間服用甲硝唑有關(guān)。本例患者起病較快，服用甲硝唑600 mg/d，共3次，服用2周。然而，本例患者既往診斷精神分裂癥8年，長期服用氯氮平、奧氮平。奧氮平作為抗精神病藥物，可以與腦內(nèi)多種受體相結(jié)合，進(jìn)而表現(xiàn)出廣泛的藥理活性。奧氮平可以與5-羥色胺5-HT2A/2C、5-HT3、5-HT6，多巴胺受體D1、D2、D3、D4、D5，膽堿能毒蕈堿樣受體M1～M5，α1受體及組胺H1受體結(jié)合。奧氮平可以選擇性地減少邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)元放電。氯氮平與奧氮平具有相似的藥理作用，均可以通過影響多巴胺、5-羥色胺受體，調(diào)節(jié)患者精神癥狀。本例患者發(fā)病較快，可能與上述2種藥物影響腦內(nèi)多種受體而加重甲硝唑代謝產(chǎn)物在腦內(nèi)的毒副作用有關(guān)。

甲硝唑腦病需要與脫髓鞘疾病、Wernicke腦病、Marchiafava-Bignami病等相鑒別。前者單獨(dú)出現(xiàn)胼胝體部病變較為少見，且病程較長，易復(fù)發(fā)。后兩者常與慢性酒精中毒有關(guān)，胼胝體呈進(jìn)行性壞死。甲硝唑腦病與其他疾病相鑒別的關(guān)鍵點(diǎn)在于停藥后癥狀可以恢復(fù)，且影像學(xué)可逆。

綜上所述，正在服用抗精神病藥物的患者，如果使用甲硝唑，可能會(huì)增加甲硝唑腦病的發(fā)病率。在使用甲硝唑的過程中應(yīng)該注意減量。

參考文獻(xiàn)：

[1] Ahmed A,Loes DJ,Bressler EL.Reversible magnetic resonance imaging findings in metronidazole-induced encephalopathy[J].Neurology,1995,45(3 Pt 1):588-589.

[2] Kim E,Na DG,Kim EY,et al.MR imaging of metronidazole-induced encephalopathy:lesion distribution and diffusion-weighted imaging findings[J].Am J Neuroradiol,2007,28(9):1652-1658.

[3] Kuriyama A,Jackson JL,Doi A,et al.Metronidazole-induced central nervous system toxicity:a systematic review[J].Clin Neuropharmacol,2011,34(6):241-247.

[4] 陳平,陳會(huì)生,夏程.甲硝唑腦病一例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].中國全科醫(yī)學(xué),2015,18(25):3124-3125,3128.

[5] 鄧春穎,胡琨,毛文靜,等.甲硝唑腦病一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2017,50(6):466-469.