(臨沂市蘭山區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局，山東 臨沂 276002)

隨著人們生活水平的逐步提高和改善，腦血管疾病的發(fā)生率、致殘率、死亡率也逐漸增高。阿司匹林作為腦血管疾病二級預防的抗血小板藥物，其地位也逐步受到重視。但部分患者存在阿司匹林抵抗(Aspirin resistance，AR)，這將導致腦血管疾病復發(fā)率提高并引起其他血管疾病。本綜述在明確AR定義、發(fā)病機制的前提下，尋到應對AR的對策。

1 現(xiàn)狀

到目前為止，沒有一個被大家普遍接受的關于AR的定義，在排除患者服藥不依從性和藥物間相互作用后，將AR分為兩種類型：臨床AR和實驗室AR。臨床AR即服用阿司匹林(Aspirin， ASA)后，仍然發(fā)生血栓栓塞時間，是一種回顧性診斷。實驗室AR被一些學者定義為ASA不能抑制血栓素A2的生成或ASA不能抑制依賴血栓素導致的血小板聚集。然而實驗室AR的測量結果并不能作為診斷臨床AR的一項理想指標，因為實驗室AR與臨床AR之間的關系并不明確。

2 影響因素

研究表明，AR總結為4個不能夠：①服用ASA不能預防血栓栓塞事件的發(fā)生；②不能使出血時間延長；③不能阻止血栓素的生成；④在體內(nèi)或體外不能防止血小板聚集。因為血栓栓塞發(fā)病原因的復雜性，在臨床中即使病人規(guī)則服用ASA后，ASA也抑制血栓素A2的產(chǎn)生，但仍然發(fā)生血栓栓塞性疾病，這種情況可稱為ASA治療失敗，而不是AR。有的實驗也發(fā)現(xiàn)，有部分病人在起初服藥時為阿司匹林敏感，隨著時間的推移，服用同等劑量的ASA也發(fā)展為AR[1]。

2.1AR判定標準 ①10 uM ADP誘導的血小板聚集率>50%；②1mmol/lAA誘導的血小板聚集率>20%；③2 μg/ml 膠原誘導的血小板聚集≥70%。

2.2流行情況 隨著人類生活水平的提高，在發(fā)達國家心腦血管疾病的發(fā)病率很高，在發(fā)展中國家也處于逐步上升的階段。因此，有很大一部分人受害于AR。用PFA-100測驗40%外周動脈血管疾病的患者對ASA不起反應，37%的腦血管疾病病人為AR[2]。在中國中風病人中做研究，20.4%為AR，4.4%為阿司匹林半抵抗，75.2%為阿司匹林敏感。在AR和半抵抗的病人中，中風的復發(fā)率以及心肌梗死和血管事件的死亡率都明顯高于阿司匹林敏感者。Campbell等報告，AR患者中心肌梗死的發(fā)病率為敏感者的2倍，心血管疾病死亡率為敏感者的3～5倍。Grotemeyer 等報告，AR患者中缺血性血管事件的發(fā)生率為敏感者的10倍。在腎臟性疾病的晚期階段，AR的發(fā)生率為43.58%[3]。

2.3劑量 雖然最近有研究表明每天30 mg的阿司匹林，服藥1周后，體內(nèi)阿司匹林的積累量完全可以使COX失活[4-5]。也有的研究，經(jīng)meta分析推斷，每天75～325 mg的ASA服用，可以降低35%非致死性心肌梗死和降低18%的血管性疾病的發(fā)生率。但目前認為每天75～150 mg劑量的阿司匹林可以獲得最好的藥效且把副作用降到最低，存在AR患者可以適當提高ASA的劑量每天100～300 mg。由于ASA的副作用有劑量依賴性，所以并不是ASA服用的劑量越高越好。ASA的代謝主要依靠肝和腸。

在不同病人之間，阿司匹林的藥效受多種因素的影響，如每個人的肝功能和代謝率不同導致ASA的生物利用率不同，由基因決定的每個人的血小板功能、酶功能都不一樣，所以相同劑量的ASA，在不同個體之間發(fā)揮作用的劑量并不相同，所以建議對病人進行初步檢查以后，進行個體化給藥[6]。

3 對阿司匹林無反應的原因

3.1患者服藥依從性 對患者來說藥物治療的成敗不僅在于醫(yī)師診斷疾病的正確性，還在于患者是否嚴格遵守醫(yī)師指示，提高患者對藥物治療的依從性是保證臨床用藥安全、有效的重要問題之一。

3.2攝入藥量不足、服藥類型不同和個體之間的差異 年齡在63歲以上者、患有腦血管疾病的病人和婦女對相同劑量阿司匹林的反應性和藥效方面明顯不如其他人群。對這類人群應該加大阿司匹林的用量。在抑制血小板功能上，腸溶性ASA的效果不如普通ASA，因為腸溶性ASA的吸收處于高pH環(huán)境，會降低ASA的生物利用率和ASA的吸收。吸煙、高脂血癥、體內(nèi)高低密度脂蛋白人群和糖尿病患者可引起血小板聚集和血栓形成，從而提高AR的發(fā)生率[7-8]。

3.3藥物之間的相互作用 ASA和NSAID類藥物(如布洛芬)共同服用時會降低ASA的作用[9]。因為ASA和NSAID在體內(nèi)發(fā)揮作用的結合位點都是位于COX核心的狹窄疏水通道，當它們共同服用時，其作用會產(chǎn)生相互抑制。在服用他汀類藥物、NSAIDs、質(zhì)子泵抑制劑的患者中AR的比例較高[10-11]。

3.4服藥時間 運動之后或精神高度緊張之后體內(nèi)兒茶酚胺增加，即使在此時服用ASA，激活的血小板也會聚集，因為兒茶酚胺通過刺激血小板的腎上腺素和多巴胺受體，潛在地影響激動劑的作用，引起血小板的聚集。

3.5COX-2的增多 炎癥性疾病如動脈粥樣硬化可以通過刺激人類血管內(nèi)皮細胞增加COX-2的表達，而COX-2的過量表達引起血小板的聚集，從而產(chǎn)生抵抗ASA的作用。手術過程中、創(chuàng)傷后、糖尿病、患有骨髓增殖性疾病的過程中，血小板中含有沒有被乙?；腃OX的比例增加，導致即使在服用ASA治療的過程中血小板合成血栓的比例增加。

3.6基因多態(tài)性 ①COX-1的基因多態(tài)性：在近期的研究中，COX-1中基因的變異導致ASA不能夠乙?；疌OX酶，同時可以調(diào)劑花生四烯酸誘導的血小板聚集和血栓素的產(chǎn)生，COX-1 A842-G的基因多態(tài)性可以影響COX-1酶的表達及其生物化學功能[12]；②血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體亞型的基因多態(tài)性；③5-二磷酸腺苷受體P2Y1的基因多態(tài)性：P2Y1受體基因C893T和A1622G多態(tài)性能夠改變ADP的信號功能，可以導致AR的發(fā)生；④GPⅠa/Ⅱa的基因多態(tài)性：GPⅠa/Ⅱb的多態(tài)性被認為可能改變血小板膠原的反應性，并且提高血小板的聚集能力；⑤細胞色素P450酶的基因多態(tài)性：實驗研究表明，這些基因多態(tài)性的表達可以降低激活血小板聚集的閾值，但是對基因多態(tài)性的研究也是非常有限的，所以并不能完全明確AR發(fā)生的確切機制。

3.7紅細胞增多引起血小板的聚集 紅細胞內(nèi)含有5-羥色胺、血栓球蛋白、ADP，而這些物質(zhì)對ASA的作用并不敏感，因此，它們的釋放可以引起血小板的聚集。紅細胞可以逃脫ASA的作用并引起血小板反應[13]。

4 AR的應對措施

4.1按劑量服藥 首先，評估病人是否按時按劑量服用藥物，如果沒有按原劑量在規(guī)定時間繼續(xù)服藥則需要進行糾正。

4.2避開藥物的相互作用 詢問病人在服用ASA期間，有無服用其他藥物，避開藥物之間的相互作用。

4.3調(diào)整劑量 服藥一段時間后，要根據(jù)病人的情況重新判定應給予ASA的劑量，因為病人對ASA的反應敏感性會隨著服藥時間的延長而發(fā)生變化。應根據(jù)情況，增加ASA的服用劑量。

4.4聯(lián)合用藥

4.4.1ASA和ADP受體拮抗劑聯(lián)合服用 在急性缺血性腦中風后，由持續(xù)升高的ADP誘導的血小板聚集增加，僅用ASA抑制血小板的聚集效果并不明顯。氯吡格雷、替卡格雷、普拉格雷是ADP受體阻斷劑，因此ASA和ADP受體阻斷劑聯(lián)合使用可以有效降低急性中風后ADP誘導的血小板聚集[14]。

4.4.2ASA和西洛他唑聯(lián)合服用 西洛他唑是一種磷酸二酯酶抑制劑，通過抑制CAMP向5-AMP的轉(zhuǎn)換而增加CAMP的濃度，最終抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活性，而糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的激活是血小板聚集中最重要的過程，所以西洛他唑和ASA通過完全不同的途徑抑制血小板的聚集。

4.4.3ASA和血栓塞A2受體阻斷劑聯(lián)合使用 最近有研究表明，在小鼠實驗中ASA和血栓塞A2受體阻斷劑聯(lián)合使用可以有效阻止血小板的聚集。因為ASA僅僅能夠抑制由血小板產(chǎn)生的血栓塞A2，而對來源于巨噬細胞起源的血栓塞A2沒有任何效果，而血栓塞A2受體阻斷劑可以發(fā)揮這一作用。這為臨床治療提供了新的思路[15]。

AR的機制并沒有研究清楚，對于AR的診斷也沒有確切的標準。所以，仍然需要進一步明確AR的機制，明確基因多態(tài)性對其的影響，確定實驗室AR和臨床AR之間的關系。筆者也需要對藥理學和藥物基因組學做進一步的研究，制定個性化治療方案，根據(jù)病人不同的身體狀況，對不同病人使用最恰當?shù)乃幬飫┝亢妥詈线m的聯(lián)合用藥方案，達到最好的治療效果。

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