邱新野，朱曉虹，尹 月，張月寧，張世斌，王詠梅*

0 引言

2016年10月，美國FDA (Food and Drug Administration)批準(zhǔn)替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide，TAF)用于治療成人慢性乙型肝炎，其規(guī)格為25 mg (相當(dāng)于28 mg半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺)。說明書推薦該藥常規(guī)給藥劑量：每次25 mg，每日1次，與食物同時服用[1]。該藥也是近10年來美國FDA批準(zhǔn)的唯一治療慢性乙型肝炎的新藥。2017年歐洲肝病學(xué)會(EASL)更新的《2017年歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南：HBV感染的管理》，也首次將TAF與恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)并列為治療慢性乙型肝炎的首選藥物[2]。

1 TAF的作用機制及藥效學(xué)特點

TAF是依賴RNA的DNA聚合酶抑制劑，是替諾福韋(TFV)的口服前藥，與替諾福韋酯(TDF)相似。TAF通過肝攝取轉(zhuǎn)運蛋白進入肝細(xì)胞后，被羧酸酯酶1(CES1)水解，轉(zhuǎn)換成TFV，而起到抑制病毒復(fù)制的作用，由于CES1在肝臟中是高表達的[3]，所以TAF對抑制乙肝病毒的復(fù)制具有一定的靶向作用[4]。體外實驗數(shù)據(jù)顯示，TAF 25 mg的抗病毒作用與TDF 300 mg的抗病毒作用無明顯差異。Murakami等[4]將人原肝細(xì)胞分別加入5 μmol/L的TAF、TDF和TFV溶液，并進行24 h體外孵育實驗，采用LC-MS/MS法分別測定第0、4、8、24小時孵育體系中肝細(xì)胞內(nèi)替諾福韋二磷酸鹽(TFV-DP)的濃度。結(jié)果顯示，孵育24 h后TAF孵育體系中TFV-DF的濃度分別是TFV和TDF的120倍和5倍[5]，間接說明相同給藥劑量時，TAF表現(xiàn)出來的抑制病毒復(fù)制的活性是最強的。也正是由于TAF在藥代動力學(xué)和藥效上的優(yōu)點，使得其給藥劑量遠遠低于TDF，因此，TAF的安全性較高，對腎和骨骼的毒性較小。

2 TAF的臨床研究

2.1 48周的Study108研究和Study110研究 關(guān)于TAF的Ⅲ期臨床研究[6]，研究對象為慢性乙型肝炎患者(除外肝硬化患者)，HBeAg陰性患者納入Study108研究(425例)，HBeAg陽性患者納入Study110研究(873例)，采取隨機、雙盲、對照的研究方法，共進行48周的臨床研究，研究過程中受試者除了接受TAF治療外，不允許接受任何其他藥物的治療。

Study108研究中，納入的425例HBeAg陰性的初治或經(jīng)治慢性乙型肝炎患者，以2∶1的比例隨機接受TAF 25 mg/d (285例)或TDF 300 mg/d (140例)的治療。第48周數(shù)據(jù)顯示，TAF組血清HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為94.0% (268/285)，TDF組的比例為92.9% (130/140)，達到了非劣效性試驗的主要終點(95%CI：-3.6%～7.2%，P=0.47)。

Study110研究中，納入的873例HBeAg陽性的初治或經(jīng)治慢性乙型肝炎患者，同樣以2∶1的比例隨機接受TAF 25 mg/d (581例)或TDF 300 mg/d (292例)的治療，通過第48周的數(shù)據(jù)顯示，TAF組血清HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為63.9% (371/581)，TDF組的比例為66.8% (195/292)，同樣達到了非劣效性試驗的主要終點(95%CI：-9.8%～2.6%，P=0.25)。

以HBsAg和HBeAg的轉(zhuǎn)陰率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為研究觀察終點的數(shù)據(jù)顯示，Study110研究(HBeAg陽性組)中，TAF組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的比例分別為14%和10%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的比例均為1%；而TDF組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率的比例則分別為12%和8%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率<1%，血清學(xué)轉(zhuǎn)換率則為0。另外，在研究第48周時，TAF組ALT復(fù)常率為83%(n=285)，而TDF組為75% (n=140)，略低于TAF組。通過對不同研究終點的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，TAF均具有顯著的治療效果，與TDF相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 96周的Study108研究和Study110研究[7]關(guān)于Study108研究和Study110研究第96周的結(jié)果顯示，TAF治療慢性乙型肝炎較TDF有優(yōu)勢。

Study110研究結(jié)果顯示，TAF組治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者96周時，患者病毒學(xué)應(yīng)答率為73% (423/581)，HBeAg轉(zhuǎn)陰率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為22%和18%，但僅有1%的患者獲得了HBsAg轉(zhuǎn)陰[8]；TDF組治療96周時病毒學(xué)應(yīng)答率為75% (218/292)。

Study108研究結(jié)果顯示，治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者96周時，TAF組病毒學(xué)應(yīng)答率為90% (257/285)，但僅有1例(<1%) 獲得了HBsAg轉(zhuǎn)陰[9]；TDF組病毒學(xué)應(yīng)答率為91% (127/140)。

另外，通過這兩項臨床研究還觀察到，無論是基于美國肝病協(xié)會(AASLD)的檢驗標(biāo)準(zhǔn)還是美國中央實驗室的檢驗標(biāo)準(zhǔn)，相對于使用TDF治療的患者，使用TAF治療的患者96周時ALT復(fù)常率為75%，高于TDF組的68%。在觀察第96周發(fā)現(xiàn)，與使用TDF治療的患者相比，使用TAF治療的患者在腎功能及骨骼方面的獲益是有優(yōu)勢的，與研究基線相比較，TAF較少影響患者的臀部和脊柱的骨密度以及患者的肌酐清除率。在96周的觀察周期中，兩組幾乎均沒有患者因為無法耐受不良反應(yīng)而終止治療，且兩組患者在觀察的第96周時，均未發(fā)生HBV病毒耐藥的現(xiàn)象。

在一項回顧性分析中，對參與了Study108研究和Study110研究，且已經(jīng)完成96周雙盲研究的541例患者，無論是既往接受TAF還是TDF治療的患者，均采取非盲的試驗方法，全部使用TAF治療，繼續(xù)觀察96周，其中包括既往使用TDF的患者180例。通過96周的觀察，結(jié)果顯示,這180例患者依然獲得病毒學(xué)應(yīng)答，另外，無論是基于美國肝病協(xié)會(AASLD)的檢驗標(biāo)準(zhǔn)還是美國中央實驗室的檢驗標(biāo)準(zhǔn)，這180例轉(zhuǎn)換接受TAF治療的患者，在使用TAF治療的24周后，ALT均恢復(fù)至正常水平。在骨密度和肌酐清除率獲益方面，這180例患者的臀部和脊柱骨密度以及肌酐清除率均得到顯著改善。

雖然以上數(shù)據(jù)證實TAF相較于TDF在某些方面有一定優(yōu)勢，但依然需要長期的觀察及大量的數(shù)據(jù)支持。

3 TAF的安全性評價

TDF作為治療慢性乙型肝炎的首選藥物之一[10-11]，常見的不良反應(yīng)為引起慢性腎小管損傷、腎功能異常和骨密度下降[12-13]，且有引起Fanconi綜合征而改為ETV治療的病例報告[14-22]。而在2017年剛剛被ESAL推薦為治療慢性乙型肝炎首選藥物之一的TAF，相較于TDF在相關(guān)的臨床研究中則表現(xiàn)出更好的療效和安全性[23-25]。臨床研究中就蛋白尿和磷酸鹽排泄異常發(fā)生率方面的數(shù)據(jù)顯示，TAF組比TDF組更低，說明TAF組更不易造成腎臟損傷[25]。另有注冊研究顯示，無論是HBeAg陽性還是HBeAg陰性的慢性乙型肝炎患者，TAF治療48周和96周時，對腎功能和骨轉(zhuǎn)換等指標(biāo)影響的發(fā)生率均顯著低于TDF。

4 TAF的臨床使用

根據(jù)TAF的相關(guān)研究建議，有輕度、中度或重度腎功能損害的患者無需調(diào)整使用劑量，而ETV和TDF則需要根據(jù)患者的腎功能調(diào)整使用劑量，但TAF不推薦處于終末期腎臟疾病的患者(肌酐清除率低于15 mL/min)使用。對于輕度肝損傷患者，使用TAF時不需要調(diào)整使用劑量，而對于肝硬化失代償期的患者，使用TAF的安全性和有效性目前尚未確定，故不建議肝硬化失代償(Child-Pugh B或C)患者使用該藥[1]。

根據(jù)《2017年歐洲肝病學(xué)會臨床實踐指南：HBV感染的管理》推薦[2]，以下人群治療慢性乙型肝炎建議首選TAF或ETV而非TDF：①年齡>60歲患者；②骨病患者，例如長期應(yīng)用皮質(zhì)類固醇或其他可引起骨密度降低的藥物，脆性骨折史者，骨質(zhì)疏松癥者等；③腎功能不全患者，如eGFR<60 mL/min，尿中白蛋白>30 mg，血磷<2.5 mg/dL及血液透析者。當(dāng)eGFR<50 mL/min且≥15 mL/min時，ETV和TDF均應(yīng)調(diào)整劑量使用，而TAF則可以維持25 mg/d劑量不變[26]。另外，指南還推薦接受ETV、TDF或TAF治療時出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，多與治療前極高的病毒載量相關(guān)，而非藥物抗病毒能力不足。治療48周部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者，若其HBV DNA水平呈進行性下降，可應(yīng)用同一藥物繼續(xù)治療；若HBV DNA水平并未進行性下降，應(yīng)建議轉(zhuǎn)換為另一種藥物或聯(lián)合治療選擇ETV+TDF/TAF，這對進展性肝病患者尤為重要。

5 結(jié)語

綜上所述，TAF作為治療慢性乙型肝炎的一線藥物，由于其使用劑量遠遠低于TDF，所以其不良反應(yīng)的發(fā)生率較TDF明顯降低，但臨床療效與TDF相當(dāng)，甚至部分研究顯示，其血清HBV DNA的轉(zhuǎn)陰率，HBsAg和HBeAg的轉(zhuǎn)陰率或血清學(xué)轉(zhuǎn)換率還略高于TDF。對于年齡大于60歲，骨病及腎功能異常患者，TAF被推薦為治療慢性乙型肝炎的首選藥物。

[1] FDA.Vemlidy 說明書[EB/OL].http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208464s000lbl.pdf.

[2] European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J].J Hepatol,2017.[Epub ahead of print]

[3] Williams ET,Bacon JA,Bender DM,et al.Characterization of the expression and activity of carboxylesterases 1 and 2 from the beagle dog,cynomolgus monkey,and human[J].Drug Metabol Dispos,2011,39(12):2305-2313.

[4] Murakami E,Wang T,Park Y,et al.Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340)for hepatitis B virus therapy[J].Antimicrob Agents Chronicle,2015,59(6):3563-3569.

[5] Delaney WE,Ray AS,Yang H,et al.Intracellular metabolism and in vitro activity of tenofovir against hepatitis B virus[J].Antimicrob Agents Chemother,2006,50(7):2471-2477.

[6] Gilead:two phase 3 studies evaluating tenofovir alafenamide (taf) for patients with chronic hepatitis B infection[EB/OL].[2016-01-27].http://www.businesswire.com/news/home/20160105005560/en/.

[7] International liver congress 2017:efficacy and safety of vemlidy in patients with chronic hepatitis B after 96 weeks,and also after switching from viread[EB/OL].[2017-04-20].http://www.businesswire.com/news/home/2017042000 5335/en/.

[8] Mazzarelli C,Cannon MD,Belli LS,et al.Direct-acting antiviral therapy in patients with hepatocellular cancer:the timing of treatment is everything[J].J Hepatol,2017.

[9] Brunetto M,Lim YS,Gane E,et al.A phase 3 study comparing tenofovir alafenamide (TAF) to tenofovir disoproxil fumarate (TDF) in patients with HBeAg-negative,chronic hepatitis B (CHB):efficacy and safety results at week 96[J].J Hepatol,2017,66:S25-S26.

[10]Pol S,Lampertico P.First-line treatment of chronic hepatitis B with entecavir or tenofovir in‘real-life’settings:from clinical trials to clinical practice[J].J Viral Hepatitis,2012,19(6):377-386.

[11]Chang BW,Kaung A,Robbins L,et al.Hepatitis B:working towards a cure[J].Curr Gastroenterol Reports,2015,17(9):35-39.

[12]Tien C,Xu JJ,Chan LS,et al.Long-term treatment with tenofovir in Asian-American chronic hepatitis B patients is associated with abnormal renal phosphate handling[J].Dig Dis Sci,2015,60(2):566-572.

[13]Aurpibul L,Cressey TR,Sricharoenchai S,et al.Efficacy,safety and pharmacokinetics of tenofovir disoproxil fumarate in virologic-suppressed HIV- infected children using weightband dosing[J].Pedia Infect Disease J,2015,34 (4):392-397.

[14]Lampertico P,Chan HL,Janssen HL,et al.Review article:long-term safety of nucleoside and nucleotide analogues in HBV-monoinfected patients[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,44(1):16-34.

[15]Gill US,Zissimopoulos A,Al-Shamma S,et al.Assessment of bone mineral density in tenofovir-treated patients with chronic hepatitis B:can the fracture risk assessment tool identify those at greatest risk[J].J Infect Dis,2015,211(3):374-382.

[16]Maggi P,Montinaro V,Leone A,et al.Bone and kidney toxicity induced by nucleotide analogues in patients affected by HBV-related chronic hepatitis:a longitudinal study[J].J Antimicrob Chemother,2015,70(4):1150-1154.

[17]Fung S,Kwan P,Fabri M,et al.Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) vs.emtricitabine (FTC)/TDF in lamivudine resistant hepatitis B:a 5-year randomised study[J].J Hepatol,2017,66(1):11-18.

[18]Buti M,Tsai N,Petersen J,et al.Seven-year efficacy and safety of treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B virus infection[J].Dig Dis Sci,2015,60(5):1457-1464.

[19]Han Y,Zeng A,Liao H,et al.The efficacy and safety comparison between tenofovir and entecavir in treatment of chronic hepatitis B and HBV related cirrhosis:a systematic review and Meta-analysis[J].Int Immunopharmacol,2017,42:168-175.

[20]Ahn J,Lee HM,Lim JK,et al.Entecavir safety and effectiveness in a national cohort of treatment-na?ve chronic hepatitis B patients in the US-the ENUMERATE study[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,43(1):134-144.

[21]Law ST,Lee MK,Li KK,et al.Comparison of efficacy and renal safety of telbivudine and entecavir in treatment-naive elderly patients with chronic hepatitis B[J].Eur J Gastroenterol Hepatol,2016,28(2):193-198.

[22]Coppolino G,Simeoni M,Summaria C,et al.The case of chronic hepatitis B treatment with tenofovir:an update for nephrologists[J].J Nephrol,2015,28(4):393-402.

[23]Sax PE,Wohl D,Yin MT,et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate,coformulated with elvitegravir,cobicistat,and emtricitabine,for initial treatment of HIV-1 infection:two randomised,double-blind,phase 3,non-inferiority trials[J].Lancet,2015,385(9987):2606-2615.

[24]Mills A,Arribas JR,Andrade-Villanueva J,et al.Switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide in antiretroviral regimens for virologically suppressed adults with HIV-1 infection:a randomised,active-controlled,multicentre,open-label,phase 3,non-inferiority study[J].Lancet Infect Dis,2016,16(1):43-52.

[25]Wohl D,Oka S,Clumeck N,et al.Brief report:a randomized,double-blind comparison of tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate,each coformulated with elvitegravir,cobicistat,and emtricitabine for initial HIV-1 treatment:week 96 results[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2016,72(1):58-64.

[26]Chan HL,Fung S,Seto WK,et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection:a randomised,double-blind,phase 3,non-inferiority trial[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2016,1(3):185-195.