董 云 李 輝 韓 瑞 胡小倩 白素格

(河北醫(yī)科大學(xué)附屬邢臺(tái)市人民醫(yī)院，河北 邢臺(tái) 054001)

膿毒血癥是臨床常見(jiàn)的致命性和醫(yī)療支出高昂的疾病，老年患者中尤其常見(jiàn)，且不同程度地影響患有癌癥和潛在免疫抑制的患者。嚴(yán)重膿毒血癥與膿毒性休克引起的急性器官衰竭常常導(dǎo)致致命的后果，如心衰導(dǎo)致的病死率一直居高不下〔1〕。研究降低膿毒血癥與膿毒性休克合并心力衰竭患者病死率或者改善老年患者癥狀的有效治療途徑迫在眉睫。左西孟旦是新近研發(fā)的一種鈣離子增敏劑，通過(guò)發(fā)揮獨(dú)立于β-腎上腺素能的強(qiáng)心作用而治療失代償期心力衰竭，具有增強(qiáng)心肌收縮能力、擴(kuò)張血管、保護(hù)心肌、抑制心室重塑的作用機(jī)制，不僅能改善心衰患者血流動(dòng)力障礙，并且不增加心肌耗氧量，不影響心臟的舒張功能，在一些難治性心力衰竭治療中療效明顯〔2〕。但對(duì)于左孟西旦能否降低嚴(yán)重膿毒血癥與膿毒性休克患者的病死率，學(xué)界未達(dá)成共識(shí)，本研究采用Meta分析的方法對(duì)左孟西旦能否降低嚴(yán)重膿毒血癥與膿毒性休克老年患者的病死率的研究進(jìn)行定量分析，評(píng)價(jià)左西孟旦的臨床療效，為臨床治療和基礎(chǔ)研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料和方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究設(shè)計(jì) ①隨機(jī)對(duì)照研究；②左西孟旦與其他干預(yù)措施的對(duì)比；③嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克；④研究設(shè)計(jì)合理，統(tǒng)計(jì)方法正確；⑤文章中明確給出病死率數(shù)據(jù)，或可以通過(guò)文中提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。

1.1.2研究人群 年齡≥18周歲，國(guó)籍、種族不限。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②研究設(shè)計(jì)方法不準(zhǔn)確、可靠性低、質(zhì)量較差的文獻(xiàn)；③原始數(shù)據(jù)不全或未能索取原始數(shù)據(jù)；④僅有摘要的會(huì)議匯編等。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed，EMbase，The Cochrane library(2018年第1期)，CBM，CNKI，WanFang數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集左西孟旦降低嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克患者病死率的相關(guān)研究，檢索文獻(xiàn)均為自建庫(kù)至2018年1月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞包括levosimendan、severe sepsis、septic shock、randomized controlled trial。中文檢索詞包括左西孟旦、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。

1.3文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如意見(jiàn)分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料應(yīng)盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選是首先閱讀標(biāo)題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，包括標(biāo)題，作者，發(fā)表時(shí)間，文獻(xiàn)來(lái)源等。②研究對(duì)象干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)。③偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。④結(jié)局指標(biāo)和測(cè)量結(jié)果數(shù)據(jù)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用Cochrane Reviewer′s Handbook文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，即隨機(jī)方法，分配隱藏，盲法，失訪與退出，全部滿(mǎn)足這4條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，發(fā)生偏倚的可能性小，則為A級(jí)研究；1項(xiàng)或以上標(biāo)準(zhǔn)未描述的文獻(xiàn)，發(fā)生偏倚的可能性為中度，則為B級(jí)研究；有1項(xiàng)或以上標(biāo)準(zhǔn)未使用的文獻(xiàn)，發(fā)生偏倚的可能性大，為C級(jí)研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 文章運(yùn)用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)指標(biāo)。首先采用I2檢驗(yàn)對(duì)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析。若納入研究統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.1，I2≤50%，則表示納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，若納入研究統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.1，I2>50%，則表示納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。發(fā)表偏倚用漏斗圖表示。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)85篇，閱讀題目和摘要后納入76篇文獻(xiàn)，然后按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入8篇文獻(xiàn)(全為隊(duì)列研究)，共486例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2納入研究的基本特征 納入研究均為左西孟旦組和對(duì)照組，觀察指標(biāo)均為病死率，其他見(jiàn)表1。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1左西孟旦對(duì)嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克患者病死率的影響 納入8項(xiàng)研究的分析結(jié)果顯示，在嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克患者中應(yīng)用左西孟旦與病死率降低相關(guān)。左西孟旦組病死率為47.3%(116/245)，對(duì)照組病死率為58.5%(141/241)，RR=0.81〔0.68，0.95〕，P=0.01，同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.89，I2=0%。見(jiàn)圖2。

2.3.2發(fā)表偏倚分析 本文采用了漏斗圖來(lái)檢測(cè)研究是否存在潛在偏倚。漏斗圖未發(fā)現(xiàn)明顯不對(duì)稱(chēng)，表明研究不存在明顯的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖3。

2.4敏感性分析 依次逐一剔除單個(gè)研究行敏感性分析，結(jié)果顯示異質(zhì)性未發(fā)生明顯改變，合并效應(yīng)量仍均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且森林圖結(jié)構(gòu)均未發(fā)生改變，表明本次研究結(jié)果穩(wěn)健性好。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

圖2 左西孟旦與對(duì)照組隨訪死亡率的Meta 分析

圖3 左西孟旦與對(duì)照組隨訪死亡率的Meta分析

3 討 論

膿毒血癥屬于一種病原菌及毒素侵及人體血流造成的臨床綜合征，屬于嚴(yán)重的全身感染性疾病,當(dāng)感染后的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致器官衰竭時(shí)定義為重癥膿毒血癥，最終會(huì)導(dǎo)致患者多器官衰竭，是長(zhǎng)期困擾臨床醫(yī)生的惡疾〔3〕。在美國(guó)，每年約有75萬(wàn)例重癥膿毒血癥患者，并且每年以1.5倍的速度增長(zhǎng)，其醫(yī)療費(fèi)用達(dá)到了驚人的2.2萬(wàn)美元/人，極大的危害了人體健康并且?guī)?lái)了沉重社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔4〕。嚴(yán)重膿毒血癥和膿毒性休克導(dǎo)致的心力衰竭常常是導(dǎo)致老年患者死亡的主要原因。

左西孟旦是新型的鈣離子增敏劑，作為正性肌力藥，同時(shí)具備不增加鈣超載、不加劇心肌耗氧量和不誘導(dǎo)心律失常，并能改善血流動(dòng)力學(xué)等眾多優(yōu)點(diǎn)。近年來(lái)，多項(xiàng)國(guó)際心衰指南均已經(jīng)推薦左西孟旦為治療心衰的藥物〔5～8〕。膿毒性休克相關(guān)的低血壓原因主要是血管的舒張，其次是感染和炎癥應(yīng)答。此外，嚴(yán)重膿毒血癥導(dǎo)致的心衰會(huì)加重灌注不足，使得狀況進(jìn)一步惡化。這種情況在膿毒性休克患者中的發(fā)生率達(dá)到了40%～50%，并伴隨更高的病死率〔9〕。所以，臨床上有研究將左西孟旦應(yīng)用于治療老年膿毒血癥及膿毒性休克患者的心力衰竭，Torraco等〔15〕的研究表明，左西孟旦降低膿毒血癥及膿毒性休克的病死率優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但方明星等〔11〕的研究卻持相反意見(jiàn)。

本次研究所納入的8篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，總體樣本量大，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，敏感性分析和發(fā)表偏倚分析顯示本次 Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定，但其仍存在以下局限性：①由于原始研究的限制，未能統(tǒng)一隨訪時(shí)間，未能進(jìn)行更進(jìn)一步的研究；②本Meta分析語(yǔ)言限制在中、英文，且納入的8篇文獻(xiàn)皆為英文文獻(xiàn)，可能存在潛在的發(fā)表偏倚。總之，現(xiàn)有證據(jù)表明在膿毒血癥標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用左西孟旦可降低老年嚴(yán)重膿毒血癥及膿毒性休克患者心力衰竭的病死率。

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