李泓運(yùn)，宋慶高(遵義醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，遵義563003)

唇腭裂是一種常見的頜面部先天性畸形，在全球新生兒中的總體發(fā)病率約為1/700[1]。多樣化的民族及不同的地域特征使得唇腭裂發(fā)病率差異較大。約70%的唇腭裂為非綜合征性唇腭裂(指不包括綜合征性唇腭裂及合并其他系統(tǒng)器官畸形的唇裂、唇腭裂或單純腭裂的總稱)，小部分為綜合征性唇腭裂[2]。唇腭裂的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素及環(huán)境因素共同作用于疾病發(fā)生，人類基因組關(guān)聯(lián)分析研究發(fā)現(xiàn)了與唇腭裂遺傳相關(guān)的危險(xiǎn)基因至少有15個(gè)，其中研究較多的候選基因是干擾素調(diào)節(jié)因子6(IRF6)基因[3]?；仡櫼酝墨I(xiàn)報(bào)道，與非綜合征性唇腭裂相關(guān)的IRF6基因單核苷酸位點(diǎn)包括rs642961、rs2235371、rs2235375、rs2013162、rs2235373、rs2235377、rs2236907、rs2236908、rs2236909、rs4844880、rs1856161、rs2073485、rs861019、rs7552506、rs7545538等，即使相同位點(diǎn)，在不同人群、不同研究中所呈現(xiàn)的作用也存在差異，尚缺乏統(tǒng)一、確定性的結(jié)果。本文就近年來對(duì)非綜合征性唇腭裂研究較多的IRF6基因多態(tài)性進(jìn)行綜述。

1 IRF6基因的生物學(xué)功能

IRF6基因位于染色體1q32.2，共含有外顯子10個(gè)，然而外顯子1、2、10并不參與編碼蛋白，其中編碼區(qū)域是由十分保守的DNA結(jié)合區(qū)域和相對(duì)不保守的蛋白結(jié)合區(qū)域構(gòu)成。IRF6基因作為唇腭裂遺傳因素方面首要的致病基因之一，其編碼的IRF6相關(guān)蛋白在角質(zhì)細(xì)胞遷移、上皮細(xì)胞分化以及調(diào)控顱面部發(fā)育方面發(fā)揮重要作用[4]。腭中嵴上皮由雙側(cè)腭板外層角質(zhì)細(xì)胞互相交錯(cuò)形成，其正常細(xì)胞凋亡的消失可使雙側(cè)腭板間充質(zhì)充分融合形成完整腭板。IRF6基因是調(diào)控角質(zhì)細(xì)胞的樞紐，在口腔上皮形成或消失過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。肖文林等[6]在體外培養(yǎng)胎鼠腭突組織，采用RNA干擾技術(shù)使IRF6基因表達(dá)下調(diào)，發(fā)現(xiàn)腭中嵴上皮細(xì)胞凋亡不能完全消失，阻礙兩側(cè)間充質(zhì)細(xì)胞完全接觸，難以形成完整腭板。Iwata等[7]采用基因敲除的方法抑制小鼠IRF6基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)小鼠腭中嵴上皮細(xì)胞持續(xù)增殖，異常的細(xì)胞凋亡致使腭中嵴上皮細(xì)胞層持續(xù)存在，表明IRF6表達(dá)對(duì)于腭中嵴上皮正常消失起關(guān)鍵作用。此外有研究發(fā)現(xiàn)，野生型胎鼠雙側(cè)腭板完全融合時(shí)，IRF6基因敲除胎鼠雙側(cè)腭板出現(xiàn)垂直向生長(zhǎng)且上抬延遲，表明IRF6基因在腭的發(fā)育過程中起關(guān)鍵作用[8]。

2 IRF6基因中的單核苷酸多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂

2.1 IRF6基因中rs642961與非綜合征性唇腭裂 rs642961是位于IRF6基因啟動(dòng)子上的功能性單核苷酸。rs642961發(fā)生變異時(shí)，會(huì)擾亂AP-2α轉(zhuǎn)錄因子的綁定位點(diǎn)，干擾IRF6和AP-2α結(jié)合，致使AP-2α轉(zhuǎn)錄因子活性降低，而轉(zhuǎn)錄因子AP-2α可調(diào)控顱頜面的發(fā)育，因此rs642961的變異會(huì)引起非綜合征性唇腭裂的發(fā)生[9]。

Krasone等[10]以拉脫維亞93例非綜合征性唇腭裂患者為研究對(duì)象，在眾多基因中發(fā)現(xiàn)，只有IRF6基因rs642961的A等位基因會(huì)增加口腔缺陷疾病的風(fēng)險(xiǎn)。Kerameddin等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在伊朗人群中，雙側(cè)完全性唇裂伴腭裂病例組攜帶有rs642961危險(xiǎn)等位基因的單倍型(AGGT)，該單倍型有著突出的致病能力，在較為嚴(yán)重的情況下才體現(xiàn)出來，提示IRF6基因可能作為唇腭裂嚴(yán)重程度方面的分子標(biāo)記。田景豐等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在東北地區(qū)攜帶rs642961位點(diǎn)突變等位基因A的人群能顯著增加子代罹患非綜合征性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)，且突變等位基因A在非綜合征性唇腭裂核心家系中雙親-子代之間傳遞存在失衡現(xiàn)象，支持IRF6基因變異和非綜合征性唇腭裂有關(guān)。do Rego Borges等[13]在巴西人群中和Salagovic等[14]在斯洛伐克人群中也得出了類似的結(jié)論。但在伊朗人群中，Nouri等[15]采用復(fù)雜疾病家系關(guān)聯(lián)性分析并未發(fā)現(xiàn)rs642961和非綜合征性唇腭裂有關(guān)，且突變A等位基因在父母和子女之間存在輕度傳遞現(xiàn)象。對(duì)于A等位基因輕度傳遞現(xiàn)象可能由于研究樣本量太少，無法得到更加全面、真實(shí)的結(jié)果。Rs642961是研究較多且較為深入的單核苷酸位點(diǎn)，其在調(diào)控顱頜面的發(fā)育方面所起到的重要作用是普遍認(rèn)同和接受的，雖然在個(gè)別種族、地域研究結(jié)果存在部分偏倚，從整體研究來看，rs642961單核苷酸位點(diǎn)與非綜合征性唇腭裂之間存在明顯的關(guān)聯(lián)性。

2.2 IRF6基因中rs2235371與非綜合征性唇腭裂 Velazquez Aragón等[16]采用阿米蒂奇趨勢(shì)檢驗(yàn)了眾多文獻(xiàn)來源的候選基因，發(fā)現(xiàn)只有IRF6基因rs2235371單核苷酸位點(diǎn)的變異存在使墨西哥人群罹患非綜合征性唇腭裂的趨勢(shì)。劉廣毅[17]選取IRF6基因rs2235371位點(diǎn)進(jìn)行非綜合征性唇腭裂的研究，發(fā)現(xiàn)在中國(guó)人群中，非綜合征性唇腭裂組CC基因型明顯較高，正常組TT基因型較高，等位基因C和T分布在病例組和對(duì)照組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，非綜合征性唇腭裂組等位基因C頻率(63.6%)相對(duì)于對(duì)照組等位基因C頻率(52.8%)偏高，說明個(gè)體攜帶C等位基因有更大的風(fēng)險(xiǎn)罹患非綜合征性唇腭裂。Xu等[18]在我國(guó)東北地區(qū)非綜合征性腭裂人群中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論。但Souza等[19]在巴西人口和Gurramkonda等[20]在印度人口中的研究發(fā)現(xiàn)，IRF6基因rs2235371G等位基因在非綜合征性唇腭裂樣本中存在過度傳遞現(xiàn)象，并且G等位基因與非綜合征性腭裂及非綜合征性唇腭裂發(fā)生有密切聯(lián)系。

2.3 IRF6基因中rs2235375與非綜合征性唇腭裂 Huang等[21]采集我國(guó)西部地區(qū)原住居民非綜合征性唇腭裂患者及正常人外周血進(jìn)行核心家系對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)IRF6基因rs2235375位點(diǎn)(除外單純腭裂患者)C等位基因在核心家系內(nèi)存在過低傳遞現(xiàn)象，同時(shí)G等位基因存在過度傳遞現(xiàn)象。黃永清等[22]在我國(guó)西部地區(qū)人群中和Ibarra Arce等[23]在墨西哥人群中分別得出了相同的結(jié)論。張健等[24]在我國(guó)新疆地區(qū)對(duì)維族和漢族人群中非綜合征性唇腭裂患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)民族中IRF6基因rs2235375位點(diǎn)中GG基因型與對(duì)照組相比均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，攜帶等位基因G的個(gè)體有更高風(fēng)險(xiǎn)罹患非綜合征性唇腭裂，表明rs2235375單核苷酸位點(diǎn)中G等位基因?qū)τ贑等位基因是一種相對(duì)危險(xiǎn)等位基因。Wu等[25]研究廣東原住人口中IRF6基因相關(guān)的幾個(gè)代表性單核苷酸多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)rs2235375C/G突變型最小等位基因可明顯增加非綜合征性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。但是Gurramkonda等[20]發(fā)現(xiàn)，印度南部地區(qū)人群中rs2235375單核苷酸C等位基因頻率和CC基因型頻率在非綜合征性唇腭裂和正常人群之間存在明顯差異且單純腭裂患者更加明顯，表明rs2235375單核苷酸位點(diǎn)中C等位基因可明顯增加患病風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 IRF6基因中rs2013162與非綜合征性唇腭裂 Khanna等[26]征集了印度北部12個(gè)至少有2位家庭成員罹患非綜合征性唇腭裂的家庭進(jìn)行研究，對(duì)其IRF6基因5號(hào)外顯子進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)rs2013162單核苷酸位點(diǎn)密碼子發(fā)生突變，雖然其編碼的氨基酸(絲氨酸)并未改變，但是家族成員仍然罹患雙側(cè)完全性唇腭裂。Wattanawong等[27]對(duì)大量關(guān)于IRF6基因和非綜合征性唇腭裂之間關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)rs2013162單核苷酸位點(diǎn)CC基因型在高加索人種相對(duì)于AA基因型有著較高的致病能力，A等位基因相對(duì)于C等位基因有著更強(qiáng)的保護(hù)傾向，但在亞洲人群中并未發(fā)現(xiàn)不同。Lu等[28]、Xu等[18]分別對(duì)我國(guó)東北地區(qū)人群中非綜合征性唇腭裂進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs2013162單核苷酸位點(diǎn)在所有遺傳模式中均顯示為非綜合征性唇腭裂的危險(xiǎn)因素，復(fù)雜疾病家系關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，rs2013162最小等位基因A在雙親-患者之間過度傳遞，認(rèn)為rs2013162單核苷酸位點(diǎn)與非綜合征性唇腭裂有顯著關(guān)系。而姚旺等[29]發(fā)現(xiàn)在我國(guó)東北地區(qū)rs2013162基因型頻率在非綜合征性唇腭裂和正常人群之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但C等位基因在單純唇裂組與唇腭裂組都存在過度傳遞，認(rèn)為rs2013162單核苷酸位點(diǎn)可能與非綜合征性唇腭裂有關(guān)。目前，關(guān)于rs2013162單核苷酸位點(diǎn)與非綜合征性唇腭裂的關(guān)系研究尚不充足、結(jié)論并不完全一致，但是大多數(shù)學(xué)者傾向性的認(rèn)為二者之間是有關(guān)的。今后需要更大的樣本，更高質(zhì)量的病例對(duì)照研究來闡明rs2013162單核苷酸位點(diǎn)在非綜合征性唇腭裂發(fā)病中的作用。

2.5 IRF6基因其他單核苷酸位點(diǎn)與非綜合征性唇腭裂 在挪威人群中，Jugessur等[30]研究rs4844880位點(diǎn)和非綜合征性唇腭裂之間的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)AA基因型母親的后代會(huì)有更大的概率罹患非綜合征性唇腭裂；Diercks等[31]首次發(fā)現(xiàn)，rs1856161、rs2235377兩個(gè)IRF6基因相關(guān)單核苷酸位點(diǎn)在洪都拉斯人群中與非綜合征性唇腭裂有顯著聯(lián)系。Jia等[32]對(duì)我國(guó)西部地區(qū)漢族人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)IRF6基因rs2073485位點(diǎn)G等位基因在雙親-患者之間也存在過度傳遞且增加罹患非綜合征性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。Pegelow等[33]在瑞典人群中發(fā)現(xiàn)，IRF6基因第2號(hào)外顯子內(nèi)rs861019位點(diǎn)A等位基因和第3號(hào)內(nèi)含子內(nèi)rs7552506位點(diǎn)G等位基因與非綜合征性唇腭裂有關(guān)。Wu等[25]運(yùn)用單倍型分析廣東原住人口中IRF6基因相關(guān)的標(biāo)簽單核苷酸多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)rs2236909 T/C、rs2236908 C/G、rs2236907 G/T及rs2235373 C/T可能位于同一個(gè)單倍型框體內(nèi)，其中所有突變型最小的等位基因明顯增加非綜合征性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。古麗等[34]用第二代測(cè)序技術(shù)對(duì)維吾爾族人群IRF6基因共11個(gè)高頻單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行測(cè)序，其中rs7545538單核苷酸位點(diǎn)在病例組與對(duì)照組之間CC基因型頻率(P=0.037)和C等位基因頻率(P=0.007)的分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 IRF6基因與其他基因共同作用

非綜合征性唇腭裂單基因遺傳病因?qū)W方面依然未能形成一致的研究成果，重復(fù)性差，其深?yuàn)W復(fù)雜的遺傳機(jī)制存在著基因與基因乃至多個(gè)基因相互作用。除了IRF6基因，必然存在著其他易感基因與其共同作用引起非綜合征性唇腭裂的發(fā)生。

Velazquez Aragón等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在墨西哥非綜合征性唇腭裂人群中，IRF6基因突變和8q24基因突變存在密切聯(lián)系。Xiao等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲人群中，相對(duì)于其他基因，IRF6基因和MAFB基因相互作用，對(duì)非綜合征性唇腭裂的形成最有顯著意義。Song等[36]運(yùn)用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，IRF6基因與PAX9基因相互作用，可增加罹患非綜合征性唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)。Letra等[37]在巴西非綜合征性唇腭裂人群樣本中發(fā)現(xiàn)，唇腭裂發(fā)生的1%～10%的遺傳因素歸因于IRF6、TGFA兩基因間多個(gè)單核苷酸兩兩相互作用。BLanco等[38]在智利人群中發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)連鎖不平衡區(qū)域IRF6基因單倍型和BMP4基因單倍型相互作用，也存在罹患非綜合征性唇腭裂的傾向。

4 小結(jié)

目前，對(duì)不同人群中IRF6基因多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂關(guān)系已進(jìn)行了大量研究，這對(duì)于更好地理解非綜合征性唇腭裂的遺傳結(jié)構(gòu)是非常重要的。盡管大量研究已證明了IRF6基因中多個(gè)不同的單核苷酸變異和非綜合征性唇腭裂有關(guān)，然而這種因果關(guān)系尚未得到確定性的闡明，這可能是因?yàn)椴煌难芯繕颖敬笮〖暗赜蛎褡瀹愘|(zhì)性所引起的。今后，為了對(duì)非綜合征性唇腭裂病因?qū)W方面有著更加深入的探索，需要將IRF6基因和其他易感基因乃至環(huán)境因素相結(jié)合，為預(yù)防非綜合征性唇腭裂的發(fā)生提供全面的理論依據(jù)。

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