張云 方香玉 羅萍 黃禾 冷平

成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院（成都 611137）

自噬是一種細(xì)胞通過囊泡吞噬自身胞漿蛋白或細(xì)胞器形成自噬體，并與溶酶融合形成自噬溶酶體，降解包吞的內(nèi)容物成為氨基酸等基礎(chǔ)物質(zhì)的過程。細(xì)胞在饑餓、缺血缺氧，或胞漿中出現(xiàn)變性的蛋白、衰老損傷的細(xì)胞器、活性氧（ROS）的累積時，都可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，通過降解包吞的內(nèi)容物，并加以消化回收，從而實現(xiàn)細(xì)胞的自我調(diào)節(jié)和胞內(nèi)物質(zhì)的循環(huán)利用［1］。自噬作為近年來的研究熱點，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，自噬會參與細(xì)胞的發(fā)育、饑餓適應(yīng)、胞內(nèi)質(zhì)量控制、腫瘤抑制、衰老、先天免疫等過程。當(dāng)細(xì)胞的自噬發(fā)生異常時，其生長代謝會因為胞內(nèi)代謝廢物的累積而發(fā)生紊亂，從而引發(fā)各種急性或慢性疾病，異常的自噬已經(jīng)被證明與癌癥、心血管、神經(jīng)、自身免疫等多種系統(tǒng)的疾病密切相關(guān)。

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是由多種病因引起的造血干細(xì)胞及造血微環(huán)境損傷、免疫機(jī)制改變，從而導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭的一種惡性血液疾病，以骨髓造血干細(xì)胞增生減低和外周血全血細(xì)胞減少為特征，以貧血、出血和感染為主要臨床表現(xiàn)，病死率高。近年來，隨著自噬在惡性血液疾病中研究的深入，關(guān)于自噬在AA發(fā)病機(jī)制中的作用也逐漸引起了更多的關(guān)注，故本文就AA的自噬水平變化及其在AA發(fā)病機(jī)制中的作用的國內(nèi)外研究進(jìn)展綜述如下。

1 再生障礙性貧血患者存在著自噬缺陷

近年來的研究表明，自噬對造血細(xì)胞的功能具有重要影響，MORTENSEN等［2］的研究顯示缺乏自噬基因Atg7的小鼠沒有正常的造血功能，小鼠胚胎不能發(fā)育為正常的胎兒，即使僥幸出生后的造血也會發(fā)生異常。異常的自噬與各種惡性血液疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，例如：高靈素等［3］研究提示上調(diào)自噬水平可以通過抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡來限制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的異?？寺≡錾唤P［4］研究發(fā)現(xiàn)自噬會通過影響造血干細(xì)胞的質(zhì)量參與到骨髓增生異常綜合征的發(fā)病及演進(jìn)中來。

再障作為惡性血液疾病中較為常見的一種，關(guān)于自噬在其發(fā)生發(fā)展中的作用也逐漸引起了更多研究者的興趣。HUANG等［5］分別對AA患者及健康對照組進(jìn)行了自噬水平的檢測，發(fā)現(xiàn)AA患者的造血干/祖細(xì)胞自噬特異性標(biāo)記物L(fēng)C3?Ⅱ的水平要顯著低于健康對照組，重型AA患者比非重型AA患者更低，且其在應(yīng)激條件下也更易于發(fā)生死亡，說明AA患者的造血干/祖細(xì)胞存在著自噬缺陷，而自噬作為細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制，其缺陷很可能是造成AA患者造血干/祖細(xì)胞增殖分化減少，更易于凋亡的重要原因；隨后，其又對經(jīng)免疫抑制劑治療后的無緩解、部分緩解、完全緩解等三類AA患者的骨髓干/祖細(xì)胞進(jìn)行了自噬水平的檢測，發(fā)現(xiàn)雖與健康對照組相比，其自噬特異性標(biāo)記物L(fēng)C3?Ⅱ的水平還是比較低下，但會隨著緩解程度的升高而逐漸升高，提示AA患者骨髓干/祖細(xì)胞的自噬缺陷可以隨著病情的改善而逐漸恢復(fù)，自噬在AA的發(fā)生與發(fā)展中扮演著重要的角色，故其認(rèn)為造血干/祖細(xì)胞的自噬缺陷可部分解釋AA的發(fā)病機(jī)制，但其中自噬發(fā)生缺陷的生物學(xué)機(jī)制并不清楚，還有待更進(jìn)一步的研究。

2 自噬在再生障礙性貧血發(fā)病機(jī)制中的作用

關(guān)于AA的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)得到普遍認(rèn)可的包括種子學(xué)說（造血干細(xì)胞增殖分化的異常）、土壤學(xué)說（造血微環(huán)境的異常）、蟲子學(xué)說（免疫反應(yīng)的異常）等三種學(xué)說，且這3種致病機(jī)制還可相互作用，進(jìn)而促進(jìn)AA的發(fā)展，加重AA的病情，給AA的病因診斷及治療帶來更大的困難［6］。而自噬作為細(xì)胞的一種基本代謝途徑，現(xiàn)有的研究顯示，異常的自噬或可通過影響造血干細(xì)胞功能特性的維持、健康造血微環(huán)境的維護(hù)以及正常免疫反應(yīng)的介導(dǎo)等方面，參與或影響AA的發(fā)生發(fā)展。

2.1 自噬缺陷或可通過影響造血干細(xì)胞的質(zhì)量來促進(jìn)AA的發(fā)生與發(fā)展 造血干細(xì)胞所處的造血微環(huán)境是一種缺氧的環(huán)境，其代謝在很大程度上都保持著靜止?fàn)顟B(tài)，主要依靠糖酵解供能，大約每145天才會進(jìn)行一次自我更新以保證造血的儲備，以避免累積過多的氧化產(chǎn)物、受損細(xì)胞器及蛋白質(zhì)等代謝廢物，從而避免細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，同時避免由于過度增殖導(dǎo)致的自身耗竭。而其從靜止到定向分化成為各系血細(xì)胞時會發(fā)生氧化磷酸化，會逐漸產(chǎn)生ROS、受損細(xì)胞器及蛋白質(zhì)等代謝廢物。

“種子學(xué)說”認(rèn)為骨髓腔內(nèi)原發(fā)性或繼發(fā)性的造血干細(xì)胞自我更新能力受損，增殖受阻，向各系血細(xì)胞的定向分化受抑，造成的造血干細(xì)胞質(zhì)和（或）量的異常是再障發(fā)生的重要原因。而近年來的研究顯示，自噬在造血干細(xì)胞靜息態(tài)的維持、自我更新以及多向增殖分化的過程中都扮演著重要的角色。

2.1.1 自噬在造血干細(xì)胞靜息態(tài)的干性維持方面發(fā)揮著必不可少的作用 MORTENSEN等［2］通過敲除小鼠造血干細(xì)胞中的自噬基因Atg7后發(fā)現(xiàn)，其胞內(nèi)會累積大量的線粒體及ROS，同時會高度脫離正常的靜息狀態(tài)，不停地增殖分化，喪失正常的造血功能；此外，LEE等［7］的研究顯示，自噬蛋白Atg7可通過與抑癌蛋白P53的結(jié)合，來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期抑制因子P21的轉(zhuǎn)錄，以維持細(xì)胞的靜息狀態(tài)，且缺乏自噬基因Atg7的細(xì)胞在饑餓時不能夠進(jìn)入周期阻滯的靜息態(tài)來躲避不利環(huán)境，說明自噬對造血干細(xì)胞靜息態(tài)的維持至關(guān)重要。雖然造血干細(xì)胞處于相對于普通細(xì)胞的代謝靜止?fàn)顟B(tài)，能量需求較低，但其也有必須的基礎(chǔ)代謝，在這過程中，其胞內(nèi)也會逐漸堆積受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)等代謝廢物，而自噬在降解并循環(huán)利用造血干細(xì)胞胞內(nèi)代謝廢物的過稱中發(fā)揮著及其重要的作用；其次，靜息態(tài)的造血干細(xì)胞主要依靠糖酵解供能，其胞內(nèi)的線粒體含量極低，而自噬是降解多余線粒體，使其數(shù)量維持在低水平的重要途徑，這也將很好地保證造血干細(xì)胞在乏氧微環(huán)境中靜息態(tài)的干性維持。

2.1.2 自噬在造血干細(xì)胞自我更新過程中具有重要的作用 由單個造血干細(xì)胞克隆形成的造血干細(xì)胞系EML里面含有CD34-和CD34+兩種細(xì)胞亞群，其中CD34-細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，CD34+細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，且兩種細(xì)胞可以通過自我的更新過程而相互轉(zhuǎn)化，姬凌［8］的研究發(fā)現(xiàn)，CD34-細(xì)胞中的自噬水平要顯著高于CD34+細(xì)胞，自噬基因表達(dá)的激活因子Gata?1在CD34-細(xì)胞中的表達(dá)也要明顯高于CD34+細(xì)胞，而自噬基因表達(dá)的抑制因子TCF7在CD34-中的表達(dá)則要明顯低于CD34+細(xì)胞，若采用自噬激活劑雷帕霉素處理細(xì)胞，則可抑制CD34-向CD34+細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，若誘導(dǎo)自噬抑制因子TCF7的過表達(dá)來抑制其自噬水平，則又能促進(jìn)CD34-向CD34+細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，說明自噬在CD34-和CD34+細(xì)胞通過自我更新而相互轉(zhuǎn)化過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。造血干細(xì)胞的不斷自我更新，保證了造血過程能在機(jī)體的整個生命過程中進(jìn)行，而其更新也就是一個細(xì)胞重塑的過程，不可避免地會有DNA的損傷以及ROS等代謝廢物的產(chǎn)生，且過多的DNA損傷會大大限制造血干細(xì)胞的自我更新能力，而自噬則可通過消除DNA損傷、調(diào)控ROS的水平等來調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的自我更新；另外，CAO等［9］的研究顯示，自噬在收到不同的信號時，還可通過調(diào)控細(xì)胞周期蛋白CyclinD3的表達(dá)量，調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期的比例，從而調(diào)控其自我更新。

2.1.3 自噬在造血干細(xì)胞多向增殖分化的過程中具有重要意義 由ULK1（與Atg1同源）、FIP200（與Atg17同源）、Atg13三種蛋白構(gòu)成的ULK1復(fù)合體是自噬的重要調(diào)節(jié)因子，其磷酸化狀態(tài)可使自噬通路關(guān)閉，去磷酸化狀態(tài)則可激活自噬。LIU等［10］的研究顯示，敲除小鼠造血干細(xì)胞ULK1復(fù)合體中FIP200蛋白的基因造成其自噬缺陷后，造血干細(xì)胞在胞內(nèi)累積大量線粒體和ROS，異常地過度增殖，導(dǎo)致自身枯竭的同時，還會出現(xiàn)髓系細(xì)胞分化的不平衡，粒細(xì)胞大量增多，淋巴細(xì)胞比例嚴(yán)重下降，說明自噬也會參與造血干細(xì)胞多向增殖分化的過程。同造血干細(xì)胞的自我更新相比，其向各系的分化過程是一個更強(qiáng)的細(xì)胞重塑過程，自噬在這過程中除了發(fā)揮清除受損DNA、ROS等代謝廢物以外，CAO等［11］的研究發(fā)現(xiàn)，自噬還可通過對膜受體蛋白Notch相關(guān)通路的靶向調(diào)節(jié)，實現(xiàn)對造血干細(xì)胞多向分化的調(diào)控。

從上述研究可以看出，自噬在造血干細(xì)胞功能特性的維持和調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可或缺的作用，是保證造血干細(xì)胞質(zhì)量正常的關(guān)鍵，而造血干細(xì)胞的自噬一旦發(fā)生缺陷，則很可能會造成其增殖分化的異常，進(jìn)而促進(jìn)AA等相關(guān)血液疾病的發(fā)生。

2.2 自噬缺陷或可通過影響造血微環(huán)境的健康促進(jìn)AA的發(fā)生與發(fā)展 造血微環(huán)境又被稱為造血干細(xì)胞龕，由骨髓腔中造血干細(xì)胞周圍的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞等多種細(xì)胞組成，參與造血干細(xì)胞的干性維持、自我更新與定向分化［12］?！巴寥馈睂W(xué)說認(rèn)為造血微環(huán)境是造血干細(xì)胞增殖、分化、成熟的場所，與造血功能密切相關(guān)，其一旦受到破壞，勢必會造成造血干細(xì)胞增殖分化的異常，導(dǎo)致AA的發(fā)生。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為造血微環(huán)境中重要的一份子，其具有分化為脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成骨細(xì)胞的多向分化能力，其中的脂肪細(xì)胞可分泌neuropillin?1、TNF?α等負(fù)向造血調(diào)控因子，其數(shù)量的平衡對維護(hù)造血微環(huán)境的健康十分重要［13］，而現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)AA患者髓腔內(nèi)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成脂性會增強(qiáng)，成骨性會下降，脂肪細(xì)胞數(shù)量大大增多，在負(fù)向調(diào)控造血的同時，造成了造血微環(huán)境的異常，造血干細(xì)胞龕位的減少，增殖分化能力受損，從而促進(jìn)了AA的發(fā)生［14］。

近年來的研究顯示，自噬在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成脂性平衡的調(diào)節(jié)方面有著重要作用：WANG等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，自噬誘導(dǎo)劑雷帕霉素可以誘導(dǎo)AA患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞自噬水平的上調(diào)，抑制其mTOR蛋白的表達(dá)，從而降低其成脂分化，控制髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞的數(shù)量，降低脂肪細(xì)胞帶來的負(fù)向造血調(diào)控作用，改善骨髓微環(huán)境，完善造血干細(xì)胞在造血微環(huán)境中的龕位，促進(jìn)造血干細(xì)胞正常的增殖分化。提示髓腔內(nèi)的自噬若發(fā)生缺陷，則很可能可將通過影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成脂性的平衡，造成脂肪細(xì)胞的增多，給造血帶來負(fù)向調(diào)控作用同時，造成造血微環(huán)境的異常，進(jìn)而促進(jìn)AA等相關(guān)血液疾病的發(fā)生。

2.3 自噬缺陷或可通過影響細(xì)胞免疫的穩(wěn)態(tài)促進(jìn)AA的發(fā)生與發(fā)展 “蟲子”學(xué)說認(rèn)為是以造血系統(tǒng)為靶抗原的異常免疫反應(yīng)介導(dǎo)了造血組織的損傷，從而導(dǎo)致了AA的發(fā)生，其中以T細(xì)胞功能亢進(jìn)的細(xì)胞免疫異常為主。近年來，隨著各類免疫抑制劑在治療再障中取得的良好療效，這一學(xué)說受到了越來越多學(xué)者的認(rèn)可，認(rèn)為AA可以被界定為一種自身免疫性疾病。而近年來有研究顯示，自噬在細(xì)胞免疫的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面也有著十分重要的作用，異常的自噬將破壞免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生與發(fā)展。

關(guān)于AA患者細(xì)胞免疫的異常，現(xiàn)有的研究顯示：AA患者體內(nèi)的細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Cytotoxic T cells，Tc）會被異常激活，數(shù)量明顯增多，而異常增多的Tc細(xì)胞在能夠抑制T細(xì)胞數(shù)量及活性的同時，還能夠抑制CFU?E、CFU?GM等細(xì)胞集落形成單位的生長，促使TNF?α、INF?γ、IL?2等負(fù)向造血調(diào)控因子的分泌，從而抑制骨髓的造血功能［16-17］；此外，AA患者體內(nèi)輔助性T細(xì)胞（Helper T cells，Th）的亞型Th1的數(shù)量也會異常增多，而另一種亞型Th2的數(shù)量變化卻不明顯，這導(dǎo)致了Th1/Th2比例的失衡，而Th1/Th2比例的動態(tài)平衡對維持機(jī)體正常的免疫功能十分重要，異常增多的Th1細(xì)胞在促使其下游的TNF?α、INF?γ等負(fù)向造血調(diào)控因子表達(dá)的同時，還會與抑制性T細(xì)胞（suppressor T cells，Ts）相互作用，間接抑制B淋巴細(xì)胞的分化與TC細(xì)胞的殺傷功能，從而抑制機(jī)體的體液免疫和細(xì)胞免疫，直接或間接地限制造血干細(xì)胞的功能，促進(jìn)其死亡，進(jìn)而導(dǎo)致骨髓造血的衰竭［18-19］。

關(guān)于自噬與細(xì)胞免疫，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，自噬會參與T細(xì)胞的增殖分化：LIN等［20］特異性地敲除小鼠T細(xì)胞自噬相關(guān)基因Atg7后發(fā)現(xiàn)，其脾臟細(xì)胞中會出現(xiàn)自噬空泡的減少，并伴隨著T細(xì)胞的增殖能力的下降，Tc細(xì)胞和Th細(xì)胞凋亡的增加，數(shù)量的減少，同時會抑制Th細(xì)胞分泌Th1、Th2、Th3等細(xì)胞因子；自噬還會影響記憶型Tc細(xì)胞的形成，PULESTON等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，缺乏自噬基因Atg7的小鼠在接受流感病毒和巨細(xì)胞病毒的感染后，不能有效形成針對病毒的記憶型Tc細(xì)胞，但在使用自噬誘導(dǎo)劑復(fù)方亞精胺之后，記憶型Tc細(xì)胞的形成缺陷又會得到改善；此外，自噬水平的高低還可以影響Th1/Th2細(xì)胞比例的動態(tài)平衡，現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)：T細(xì)胞在向Th1和Th2兩種亞型分化的時候，自噬水平會上調(diào)，且Th2中的自噬水平高于Th1，而當(dāng)受到某種刺激后，T細(xì)胞向Th2極向分化時，若采用自噬抑制劑處理細(xì)胞，Th2的極向分化現(xiàn)象又會得到緩解。

另外，自噬還會通過參與主要組織相容性復(fù)合體（ma?jor histocompatibility complex，MHC）的抗原提呈過程進(jìn)而影響細(xì)胞免疫效應(yīng)：MHC可分為MHCⅠ、MHCⅡ兩型，其可綁定病原體衍生出來的免疫肽，使病原體定位于細(xì)胞表面，以易于免疫活性細(xì)胞的識別及消滅。其中MHCⅠ主要將細(xì)胞內(nèi)部的抗原提呈給Tc細(xì)胞，LOI等［22］的研究發(fā)現(xiàn)，自噬相關(guān)蛋白可以通過調(diào)節(jié)MHCⅠ類分子在樹突狀細(xì)胞中的內(nèi)化過程，來調(diào)控MHCⅠ類分子在Tc細(xì)胞抗病毒過程中的作用強(qiáng)度，說明自噬在MHCⅠ類分子抗原提呈的過程中占有重要地位；而MHCⅡ則主要是將細(xì)胞外部的抗原提呈給Th細(xì)胞，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，自噬小體在將外來的病原微生物吞噬并降解成免疫肽，提呈給MHCⅡ的同時，還可增強(qiáng)MHCⅡ的抗原提呈作用，進(jìn)而激活Th細(xì)胞，發(fā)揮免疫效應(yīng)，控制病原微生物的感染，其次，自噬小體還可將小部分內(nèi)源性抗原通過溶酶體的囊泡傳遞給MHCⅡ，進(jìn)而提呈給Th細(xì)胞，而在自噬抑制劑的作用下，這種內(nèi)源性抗原的提呈則將受到抑制［23-24］，說明自噬在MHCⅡ類分子抗原提呈過程中也發(fā)揮著重要的作用。

從上述研究可以看出，自噬在T細(xì)胞的增殖分化、穩(wěn)態(tài)維持、免疫效應(yīng)等多方面都具有重要的調(diào)節(jié)作用，而自噬一旦發(fā)生異常，將很可能會導(dǎo)致整個細(xì)胞免疫系統(tǒng)的紊亂，引發(fā)免疫相關(guān)性疾病的發(fā)生，而AA作為一種T細(xì)胞異?？哼M(jìn)介導(dǎo)的自身免疫性疾病，自噬也很可能會通過對細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)來參與或影響其發(fā)生和發(fā)展。

此外，自噬除了在上述三方面與AA的發(fā)病有關(guān)外，現(xiàn)還有研究提示，自噬與AA在端粒酶活性、染色體等方面也存在著不少的聯(lián)系，但自噬在AA發(fā)病機(jī)制中的具體作用卻還有待更進(jìn)一步的研究。

3 結(jié)語

自噬作為近年來醫(yī)學(xué)界和生物界的研究熱點，從目前的研究成果，可以看出：自噬與AA的發(fā)生存在著緊密的聯(lián)系，AA患者的造血干/祖細(xì)胞存在著自噬缺陷，且自噬或可通過對造血干細(xì)胞功能特性的維持和調(diào)節(jié)、健康造血微環(huán)境的維護(hù)以及細(xì)胞免疫的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，參與到AA的發(fā)病機(jī)制中來，影響AA的發(fā)生與發(fā)展。但目前自噬在AA中的研究還不夠成熟，AA患者造血干/祖細(xì)胞自噬存在缺陷的生物學(xué)機(jī)制并不清楚，自噬在AA發(fā)病機(jī)制中的具體作用也還有待完善，而AA病死率高，即使經(jīng)治療后也存在著完全緩解率低、復(fù)發(fā)率高、易演變成其他惡性血液疾病的問題，給患者的生理心理及家庭都帶來了極大的影響，因此，完善自噬在AA中的影響研究，弄清楚AA患者自噬存在缺陷的具體機(jī)制，深入探究自噬在AA發(fā)病機(jī)制中的作用，對于未來通過自噬水平的調(diào)節(jié)，預(yù)防和治療AA這一惡性血液系統(tǒng)疾病具有重要的意義。

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