黃惠娟，何燕

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

高血壓是臨床常見(jiàn)慢性病，心房顫動(dòng)是常見(jiàn)心律失常。心房顫動(dòng)和高血壓并存不僅是因?yàn)閯?dòng)脈血壓升高增加了心房顫動(dòng)的發(fā)生率，還因?yàn)槎哂泄餐陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素和條件，如吸煙、糖尿病和飲酒等。高同型半胱氨酸血癥是高血壓最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，伴有高同型半胱氨酸的高血壓稱(chēng)之為H型高血壓。本文就高同型半胱氨酸與高血壓和心房顫動(dòng)的關(guān)系作一綜述。

1 高同型半胱氨酸與高血壓的關(guān)系

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，我國(guó)高血壓患者中約3/4伴有高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥不僅是高血壓病最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，可用于高血壓的危險(xiǎn)分層[1]，且高血壓與高同型半胱氨酸血癥在腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上倍增效應(yīng)明顯。一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究結(jié)果提示，H型高血壓是血管疾病發(fā)生和患者死亡的主要危險(xiǎn)因素，H型高血壓患者特別受益于同型半胱氨酸降低治療以及抗高血壓治療，同時(shí)患者同型半胱氨酸濃度升高可使短期和長(zhǎng)期抗高血壓治療的療效顯著降低[2]。

1.1 高同型半胱氨酸介導(dǎo)高血壓的發(fā)生 同動(dòng)脈粥樣硬化一樣，目前高血壓被認(rèn)為是一種炎癥性疾病。有研究者采用高同型半胱氨酸大鼠模型探究同型半胱氨酸對(duì)大鼠血壓的影響，發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥激活血管緊張素轉(zhuǎn)換酶后誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生變化和氧化應(yīng)激產(chǎn)生，導(dǎo)致收縮壓升高[3]。臨床和動(dòng)物研究觀察已經(jīng)確定同型半胱氨酸發(fā)揮其破壞作用的靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、結(jié)締組織、血小板、凝血因子、脂質(zhì)和一氧化氮(NO)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子等。目前，同型半胱氨酸介導(dǎo)高血壓的主要病理機(jī)制可能為：①氧化應(yīng)激：高血壓本身可導(dǎo)致氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激水平越高，高血壓所致的動(dòng)脈硬化越嚴(yán)重[4]；②內(nèi)皮功能失調(diào)：同型半胱氨酸通過(guò)使自由基及氧化還原失衡，增強(qiáng)免疫和炎癥反應(yīng)，擾亂NO / NO合酶系統(tǒng)的平衡，使凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，影響脂質(zhì)代謝而致血管損傷；③血管重塑：同型半胱氨酸能激活金屬蛋白酶，在病理狀態(tài)下導(dǎo)致細(xì)胞骨架的排列和細(xì)胞重構(gòu)；為了補(bǔ)償這種結(jié)構(gòu)改變，心臟負(fù)荷進(jìn)一步增加，產(chǎn)生不利的心臟重塑[5]；不僅如此，同型半胱氨酸代謝不良還和基質(zhì)重塑有關(guān)。

1.2 高同型半胱氨酸與血壓變異性 血壓變異性是血壓在一段時(shí)間內(nèi)波動(dòng)程度的量化指標(biāo)，能反映老年高血壓患者靶器官損害的程度。程小兵等[6]報(bào)道，患者同型半胱氨酸水平與血壓變異性呈正相關(guān)，且同型半胱氨酸三分位數(shù)與血壓變異性的相關(guān)性由于高血壓危險(xiǎn)分層的增加而增強(qiáng)。同型半胱氨酸濃度升高可能降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在高血壓患者中的抗高血壓作用[2]，而同型半胱氨酸與血壓變異性之間的機(jī)制目前尚不清楚。

1.3 高同型半胱氨酸與腎功能 腎功能與高血壓關(guān)系密切，而腎功能對(duì)同型半胱氨酸清除至關(guān)重要，腎功能衰竭患者的血清同型半胱氨酸水平常常升高。一項(xiàng)對(duì)未經(jīng)治療的高血壓患者的研究表明，血清同型半胱氨酸>15 μmol/ L與微量白蛋白尿呈正相關(guān)(微量白蛋白尿是高血壓早期腎損害的重要標(biāo)志物)[7]，高同型半胱氨酸增加了高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。高血壓致腎損傷后，腎功能衰竭患者血清同型半胱氨酸水平頻繁升高，同型半胱氨酸可能在高血壓誘發(fā)的腎損傷發(fā)展中起關(guān)鍵作用。未經(jīng)治療的伴有血清同型半胱氨酸水平升高的高血壓患者，依那普利長(zhǎng)期或短期的降壓治療作用均顯著降低。

2 高同型半胱氨酸與心房顫動(dòng)的關(guān)系

2.1 高同型半胱氨酸與心房顫動(dòng)復(fù)發(fā) Snezhitsky 等選擇75例血清同型半胱氨酸水平升高的高血壓伴心房顫動(dòng)患者和無(wú)血清同型半胱氨酸水平升高的19例高血壓和心房顫動(dòng)患者進(jìn)行對(duì)照研究。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸水平>11.2 μmol / L與心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率有關(guān)。另有文獻(xiàn)則顯示，血清同型半胱氨酸水平≥16 μmol/L對(duì)心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高(受試者工作特征曲線下面積為0.807)[8，9]。而且，血清同型半胱氨酸水平升高不僅能預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)治療后的晚期復(fù)發(fā)，對(duì)心房顫動(dòng)治療后早期(3個(gè)月內(nèi))復(fù)發(fā)也有良好的預(yù)測(cè)效果[10]。

2.2 高同型半胱氨酸與心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間 有研究者將高血壓合并心房顫動(dòng)的患者分為持續(xù)性心房顫動(dòng)、永久性心房顫動(dòng)、陣發(fā)性心房顫動(dòng)三組，并選取同期入院的高血壓未合并心房顫動(dòng)的竇性心律患者作對(duì)照。結(jié)果顯示持續(xù)性、永久性、陣發(fā)性心房顫動(dòng)組血清同型半胱氨酸水平分別為(25.52±4.73)、(26.11±5.06)、(17.66±4.81)μmol/L。持續(xù)性心房顫動(dòng)組、永久性心房顫動(dòng)組同型半胱氨酸水平均高于陣發(fā)性心房顫動(dòng)組，持續(xù)性心房顫動(dòng)組和永久性心房顫動(dòng)組間同型半胱氨酸水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。提示心房顫動(dòng)的形成有炎癥參與，炎癥的持續(xù)存在引起心肌重構(gòu)，促進(jìn)了心房顫動(dòng)呈持續(xù)性發(fā)生，證明同型半胱氨酸水平可能與心房顫動(dòng)的持續(xù)時(shí)間有關(guān)[11]。

2.3 高同型半胱氨酸與心房血栓 有研究顯示，同型半胱氨酸預(yù)測(cè)左心房或左心耳血栓的最佳分界點(diǎn)為13.5 μmol / L(敏感性67%、特異性65%)。血清同型半胱氨酸水平升高被認(rèn)為是心房顫動(dòng)患者行華法林預(yù)防缺血性事件失敗的主要原因。一項(xiàng)對(duì)859例患者在口服抗凝藥治療期間進(jìn)行隨訪顯示，有缺血性并發(fā)癥的患者血清同型半胱氨酸水平高于沒(méi)有缺血性并發(fā)癥的患者[12]；且隨著年齡增長(zhǎng)，血清同型半胱氨酸升高患者其血栓的發(fā)生率也同步升高。代謝性維生素B12缺乏癥和維生素B降低患者血清同型半胱氨酸水平升高，對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)治療可以降低患者約30%的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 高同型半胱氨酸與心房重構(gòu) 心房顫動(dòng)的發(fā)生、發(fā)展涉及心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，其中包括成纖維細(xì)胞的活化和細(xì)胞外I型膠原的形成。有研究表明，血清同型半胱氨酸水平與CITP水平(CITP為I型膠原降解的標(biāo)志，與心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持有關(guān))呈正相關(guān)。在各種細(xì)胞中，ERK-MMP-9信號(hào)軸的激活可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，引起細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑[13]。從ECM提取出來(lái)的肽類(lèi)物質(zhì)可抑制肌肉生長(zhǎng)抑制素的活性，使心肌細(xì)胞增大。病理狀態(tài)下，ECM過(guò)度增生、沉積是心肌纖維化的重要原因[14]。此外，同型半胱氨酸升高可引起人心房肌細(xì)胞離子通道電重構(gòu)，包括鈉電流增加、內(nèi)向整流鉀增多、超速鉀減少、瞬時(shí)外向鉀電流減少、鈉電流異常激活和失活[15]。因此，同型半胱氨酸可能會(huì)影響伴隨心房顫動(dòng)的病理性心房重構(gòu)的程度。

3 H型高血壓與心房顫動(dòng)

伴同型半胱氨酸升高的高血壓被特指為H型高血壓。葉酸缺乏和(或)同型半胱氨酸葉酸代謝途徑中關(guān)鍵酶的缺陷或基因突變是導(dǎo)致血清同型半胱氨酸水平升高的主要原因[16]。然而目前為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)于高同型半胱氨酸診斷標(biāo)準(zhǔn)意見(jiàn)不一。WTO的高同型半胱氨酸診斷標(biāo)準(zhǔn)為 >15 μmol/L；美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)的二級(jí)預(yù)防指南和2010年我國(guó)高血壓防治指南提出同型半胱氨酸水平>10 μmol/L為高同型半胱氨酸。

一項(xiàng)對(duì)20 702例成年人的全國(guó)調(diào)查顯示，H型高血壓患者占全部高血壓患者的80.3%[17]。另一項(xiàng)較新數(shù)據(jù)顯示，北京老年人H型高血壓患者占全部高血壓的比例為50.2%(男性為55.2% ，女性為45.7%)。H型高血壓不僅發(fā)生率高，而且與其他心血管件相關(guān)聯(lián)。Lau等[18]大樣本流行病學(xué)研究證明，H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純高血壓患者高出約5倍，較正常人高出25～30倍，且H型高血壓與動(dòng)脈粥樣斑塊和中風(fēng)獨(dú)立相關(guān)。雖然對(duì)H型高血壓采取降低同型半胱氨酸水平的治療，但患者缺血性卒中的早期功能恢復(fù)并沒(méi)有改善。H型高血壓可加劇內(nèi)皮功能損害，其內(nèi)皮功能受損越嚴(yán)重，其血壓變異性越大；而且收縮壓變異性升高是老年原發(fā)性高血壓患者新發(fā)心房顫動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，H型高血壓可能比一般高血壓發(fā)生心房顫動(dòng)的概率更高。從基因角度看，MTHFR 基因 677C / T純合突變TT基因型可能是H型高血壓的重要遺傳因素，而對(duì)于心房顫動(dòng)患者,CC基因型頻率顯著高于對(duì)照組。

目前，心房顫動(dòng)的病理生理學(xué)尚不完全清楚，有關(guān)H型高血壓和心房顫動(dòng)的關(guān)系還需進(jìn)行更加深入的基礎(chǔ)和臨床探索。解釋心房顫動(dòng)發(fā)生的其中一個(gè)假設(shè)是，患者心臟存在異位灶或觸發(fā)器，這些異位灶或觸發(fā)器迅速發(fā)生纖維性傳導(dǎo)，導(dǎo)致心房顫動(dòng)發(fā)生。心房顫動(dòng)可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的改變。高血壓導(dǎo)致的心房基質(zhì)異常在不同的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸呀?jīng)證實(shí)，包括心房纖維化、傳導(dǎo)減慢、傳導(dǎo)異質(zhì)性增加、連接蛋白43表達(dá)減少以及ERP變化不同。在自發(fā)性高血壓大鼠中也發(fā)現(xiàn)了Ca2+處理的多種變化，包括L型Ca2+通道α1c亞單位、2型蘭尼堿受體和Na+/ Ca2+交換體表達(dá)以及細(xì)胞內(nèi)Ca2+負(fù)載和交替鈣電流降低。

總之，高同型半胱氨酸血癥與高血壓和心房顫動(dòng)關(guān)系密切，三者聯(lián)動(dòng)的高發(fā)率和重要性日益引起人們的重視。血清高同型半胱氨酸水平與心房顫動(dòng)和高血壓的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān)，治療高同型半胱氨酸對(duì)高血壓及心房顫動(dòng)的治療有協(xié)同效應(yīng)。