劉丹，何濤

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞引起心肌長(zhǎng)期缺血，干擾心肌細(xì)胞的能量代謝和心肌電活動(dòng)，引起心肌細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致心肌細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化、瘢痕形成，使心室發(fā)生病理性重構(gòu)。缺血、缺氧引起血管內(nèi)皮功能受損，內(nèi)源性血管舒張因子減少，收縮血管因子分泌增加，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加脂質(zhì)在血管壁的沉著，促進(jìn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成，從而加重心肌缺血，心室收縮、舒張功能逐漸惡化，最終發(fā)展為缺血性心衰。盡早開通罪犯血管，促進(jìn)血管的再生，恢復(fù)缺血心肌的有效血流灌注，減少因缺血導(dǎo)致的心肌細(xì)胞壞死與凋亡，促進(jìn)缺血受損心肌細(xì)胞的增殖與再生，是治療缺血性心衰的關(guān)鍵。近年來(lái)，盡管抗缺血性心衰的藥物治療取得了重大進(jìn)展,但仍有部分患者的心衰癥狀僅應(yīng)用藥物治療不能有效控制[1]?，F(xiàn)就缺血性心衰的非藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 血運(yùn)重建治療

1.1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療 PCI治療創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少，能有效疏通狹窄甚至閉塞的冠脈，從而恢復(fù)心肌的血流灌注；且伴隨新型藥物洗脫支架(DES)、可降解涂層支架、藥物球囊的應(yīng)用，PCI相關(guān)性抗血栓藥物的升級(jí)(如新型P2Y12受體拮抗劑替格瑞洛的使用)，以及經(jīng)橈動(dòng)脈冠脈介入技術(shù)的日趨成熟，目標(biāo)血管成功率為90%～95%，能明顯改善患者心肌缺血的癥狀及預(yù)后，現(xiàn)已成為冠心病血運(yùn)重建治療的主要手段之一[2]。然而PCI存在支架植入后再狹窄的可能，甚至有發(fā)生PCI相關(guān)性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制可能與斑塊碎屑脫落堵塞遠(yuǎn)端心肌的微血管、血管內(nèi)皮受損、內(nèi)皮下膠原暴露、血小板活化、血小板血栓形成、炎癥反應(yīng)、邊支血管的閉塞等有關(guān)。而且對(duì)于冠狀動(dòng)脈主干嚴(yán)重狹窄或多支血管彌漫性病變，不適用PCI 。

1.2 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG) 對(duì)冠狀動(dòng)脈主干嚴(yán)重狹窄或多支血管彌漫性病變但不能實(shí)施 PCI 的患者，可以利用CABG改善冠狀動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端的血供。此外，對(duì)合并糖尿病、多支血管病變、左室功能減退、左主干遠(yuǎn)端伴有前降支近段多支血管病變以及通過(guò)PCI不能完全達(dá)到血運(yùn)重建的患者，CABG能實(shí)現(xiàn)完全的血運(yùn)重建。CABG能緩解患者心肌嚴(yán)重缺血的癥狀，改善患者的生存質(zhì)量，降低冠心病患者的病死率，提高患者生存率。但CABG相對(duì)PCI創(chuàng)傷大，術(shù)后卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高[3]。CABG有移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)。旁路管道的固有形態(tài)和功能特征、目標(biāo)冠狀動(dòng)脈血管的特征(如狹窄的嚴(yán)重程度、直徑、動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的程度以及之前血管內(nèi)介入治療情況)都是移植成功與否的重要決定因素。此外，全身動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素如年齡、性別、糖尿病、高血壓和血脂異常與移植物衰竭有關(guān)。術(shù)中流量驗(yàn)證和二級(jí)預(yù)防使用抗血小板和降血脂藥物可以降低移植失敗的發(fā)生率[4]。

1.3 血管再生 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、血管生成素-1、內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCS) 生長(zhǎng)因子和誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)生長(zhǎng)因子通過(guò)局部或旁分泌途徑，刺激血管生成，改善心肌缺血[5]。EPCS和iPSC通過(guò)提供編碼血管生成因子的治療基因如VEGF、Angpt-1和SDF-1 / CXCR-4[6]，在血管生成的前體細(xì)胞中發(fā)揮作用。因此，患者心肌梗死后血管生成可通過(guò)將血管祖細(xì)胞滲入毛細(xì)血管中，或通過(guò)刺激成熟內(nèi)皮細(xì)胞遞送促進(jìn)血管生成的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，通過(guò)心導(dǎo)管或轉(zhuǎn)基因方法將VEGF、G-CSF等血管生長(zhǎng)因子或EPCS送到病變部位，刺激心肌血管生成，促進(jìn)冠脈側(cè)枝循環(huán)建立，改善缺血心肌的血流灌注。

2 心肌細(xì)胞的增殖與再生

2.1 細(xì)胞周期調(diào)節(jié) 既往研究表明，心肌細(xì)胞屬于終末細(xì)胞，再生能力較低。最新研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期可刺激成年的心肌細(xì)胞增殖與再生[7]。細(xì)胞的有絲分裂不僅涉及DNA合成、G1/S期的順利進(jìn)展，而且還涉及G2/M期的有效進(jìn)展。每個(gè)轉(zhuǎn)換都受細(xì)胞周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶的獨(dú)特復(fù)合物調(diào)控[8]。通過(guò)尋找促使G1期開始的基因并系統(tǒng)地測(cè)試調(diào)控細(xì)胞周期的組合，最終發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)、細(xì)胞周期蛋白B1(CCNB)和細(xì)胞周期蛋白D1(CCND)。CDK1/CCNB和CDK4/CCND的組合被稱為4F。4F可以最大效率地促使人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞的分裂增殖，增值比率達(dá)20%[9]。將冠狀動(dòng)脈結(jié)扎時(shí)，向心肌內(nèi)注射4F或?qū)⑾俨《巨D(zhuǎn)染到小鼠心肌梗死的周圍部位，通過(guò)盲法MRI評(píng)估12周后射血分?jǐn)?shù)(EF)、每搏輸出量和心輸出量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射4F后小鼠EF、每搏輸出量和心輸出量都提高，小鼠心肌梗死后心功能改善。此外，組織學(xué)分析和MRI顯示瘢痕面積減少了50%，心肌厚度增加50%。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明4F誘導(dǎo)心梗小鼠的心肌細(xì)胞增殖效果顯著。研究發(fā)現(xiàn)，Wee1抑制劑可促進(jìn)G2/M期進(jìn)展，TGF-β抑制劑可促進(jìn)G1期進(jìn)展，使用這兩種抑制劑代替4F中的兩種基因(CDK1和CCNB)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖的效率與4F組合相近，對(duì)小鼠心梗后心臟功能的改善效果與4F組合相同[7]。

2.2 干細(xì)胞移植 最新的研究數(shù)據(jù)表明，干細(xì)胞治療可以成為缺血性心衰治療的新策略[10]。干細(xì)胞能夠自我更新并產(chǎn)生分化為成熟的細(xì)胞，這些細(xì)胞可以整合到心臟組織，并執(zhí)行特殊功能。目前，已經(jīng)在人類試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死和心衰患者中的成人干細(xì)胞包括骨髓衍生細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、分離培養(yǎng)脂肪干細(xì)胞[11,12]。此外，由克隆形成和自我復(fù)制的內(nèi)源性心臟干細(xì)胞(CSCs)已經(jīng)可以從人類心臟中分離和培養(yǎng)。CSCs具有分化成內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的能力, CSCs能修復(fù)受損的心肌。有研究發(fā)現(xiàn)，心肌源性祖細(xì)胞可以減少心肌的不良性重塑，改善心肌梗死后心臟的結(jié)構(gòu)和功能[13]。干細(xì)胞直接注入損傷區(qū)域可并促進(jìn)血管生成，挽救瀕死的心肌。此外，干細(xì)胞和祖細(xì)胞通過(guò)旁分泌釋放的細(xì)胞因子可以降低心肌細(xì)胞的凋亡，或通過(guò)刺激心肌組織來(lái)源的干細(xì)胞來(lái)增加心肌細(xì)胞再生，改善心肌梗死后心功能[14]。

2.3 Micro RNA誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖與再生 有研究發(fā)現(xiàn)， miR-199a和miR-590的異位表達(dá)誘導(dǎo)了新生大鼠心肌細(xì)胞的增殖,腺病毒相關(guān)病毒9介導(dǎo)的miR-199a和miR-590過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)成年小鼠心肌細(xì)胞增殖并刺激急性心肌梗死后的心肌細(xì)胞再生。此外，MicroRNA-1825可誘導(dǎo)成年心肌細(xì)胞增殖并促進(jìn)缺血性損傷后的心肌細(xì)胞再生[14]。

3 納米技術(shù)

有研究發(fā)現(xiàn)，利用納米技術(shù)獨(dú)特的物理、化學(xué)結(jié)構(gòu)用于治療缺血性心衰有巨大潛力[15]。納米顆?？梢蕴峁┲委熒锓肿拥焦跔顒?dòng)脈粥樣硬化部位，減小炎癥斑塊，并去除脂質(zhì)和膽固醇結(jié)晶收縮斑塊，抑制斑塊部位巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體阻斷泡沫細(xì)胞攝取氧化的脂質(zhì)從而減輕炎癥。使用抗膠原Ⅳ靶向的PLGA-PEG納米顆粒向體內(nèi)遞送功能性白細(xì)胞介素-10至動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，增加纖維蓋帽厚度，同時(shí)減少動(dòng)脈粥樣硬化模型的壞死核心區(qū)域的面積[16]。納米顆粒遞送純化線粒體膜通道孔抑制劑環(huán)孢素能減輕心梗后左心室重構(gòu)。納米顆粒遞送siRNA能降低體外和體內(nèi)Nox2 mRNA的表達(dá)，防止心肌細(xì)胞凋亡和心肌重塑，改善心梗后心功能[17]。然而，臨床實(shí)際應(yīng)用中納米技術(shù)治療缺血性心衰遇到了許多難題。首先，進(jìn)入缺血心肌的治療藥物受到限制，因?yàn)槿毖獣r(shí)血流量比正常值低約106倍，并且由于心肌收縮引起治療藥物“洗出”；第二，藥物和顆粒引入循環(huán)通常不具有在心肌中累積的先天傾向。此外，靶向納米粒子誘導(dǎo)線粒體(甚至其他亞細(xì)胞器)可以被體內(nèi)通路破壞。

4 心臟移植

對(duì)經(jīng)過(guò)優(yōu)化內(nèi)科治療及常規(guī)心臟手術(shù)無(wú)法治愈的終末期心力衰竭患者，心臟移植將成為終末期心衰的一種有效治療手段。但由于急性慢性移植排斥反應(yīng)、感染、惡性腫瘤、移植血管病變、腎功能不全等心臟移植并發(fā)癥，且心臟供體稀缺、移植費(fèi)用昂貴、手術(shù)難度大等因素，心臟移植臨床應(yīng)用受限。如何提高心臟移植的存活率、減少移植相關(guān)并發(fā)癥，是目前亟需攻克的難題。

5 心室輔助裝置治療(LVAD)

LVAD是部分或全部代替心功能受損心肌做功的人工機(jī)械裝置，輔助恢復(fù)正常血液動(dòng)力學(xué)及終末期器官的血液流動(dòng)，以便為患者心臟移植及心功能恢復(fù)提供橋梁。隨著小型連續(xù)離心流量泵的不斷出現(xiàn)，LVAD植入障礙降低，包括泵衰竭、泵血栓和中風(fēng)事件明顯減少；且由于心臟移植供體稀缺，LVAD逐漸替代心臟移植的治療。但如何提高LVAD的療效、減少LVAD植入的并發(fā)癥、優(yōu)化LVAD設(shè)計(jì)均有待進(jìn)一步研究。

6 心臟再同步治療(CRT)

CRT可實(shí)現(xiàn)正常的心房、心室電激動(dòng)傳導(dǎo)，以改善心衰患者心臟不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)房室、左右心室和左室室內(nèi)運(yùn)動(dòng)的同步性。調(diào)整AV間期，糾正心室舒張功能障礙；調(diào)整VV間期，獲得最佳的心室收縮功能；改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，降低LVdP 、LVdT；減少二尖瓣返流、心室內(nèi)分流，逆轉(zhuǎn)心室的病理性重構(gòu)，從而改善心功能。目前，CRT已成為當(dāng)下心力衰竭非藥物治療的一線選擇。研究顯示，兩組埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)休克和ATP使用率相似的情況下，與只接受ICD未進(jìn)行CRT組相比，同時(shí)接受ICD及CRT組患者的生存質(zhì)量以及心功能的狀態(tài)較前者改善。此外，CRT患者在短短3個(gè)月內(nèi)舒張末期和收縮期容積降低，顯示其對(duì)左心室逆向重塑征象。上述結(jié)果表明CRT治療能顯著改善心衰患者的心功能及生存質(zhì)量，降低心衰患者病死率及再住院率。CRT作為藥物治療的替代和輔助，是頑固性及難治性心衰治療史上的一大轉(zhuǎn)機(jī)，但目前適應(yīng)證范圍、評(píng)價(jià)手段、參數(shù)確定、最佳電極位置的放置等有待進(jìn)一步臨床研究。

7 心臟收縮調(diào)節(jié)治療(CCM)

CCM的作用機(jī)制是促進(jìn)人心肌組織異常表達(dá)的基因及蛋白向功能正常化轉(zhuǎn)變，促使心衰中異常調(diào)節(jié)的基因正常化，而這些基因在細(xì)胞內(nèi)鈣處理、心肌能量的有效利用和心肌收縮功能中起著關(guān)鍵性作用。此外，CCM還能使異常的心肌磷酸化關(guān)鍵蛋白正常化，具有正向調(diào)節(jié)鈣循環(huán)和心肌收縮蛋白信號(hào)通路的作用。CCM適應(yīng)于EF降低和QRS持續(xù)時(shí)間正?；蜉p度延長(zhǎng)的患者，是心力衰竭患者中不符合CRT標(biāo)準(zhǔn)的一種替代療法。已有臨床研究經(jīng)證實(shí)CCM可以逆轉(zhuǎn)心室的病理性重構(gòu)，升高EF，降低LVEDV、LVESV 、LVEDP，改善心功能，提高心衰患者的生存質(zhì)量。