岳曉妍，王浩宇，賴亞新

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，沈陽110001)

腎上腺皮質癌是一種發(fā)生于腎上腺皮質的罕見惡性腫瘤，在人群中的年發(fā)病率為0.7/100萬～2.0/100萬[1]。腎上腺皮質癌的惡性程度高、侵襲性強、易發(fā)生轉移，患者預后較差。大部分患者生存時間為4～30個月，5年總體生存率為16%～47%，進展期患者5年生存率僅為5%～10%[2]。腎上腺皮質癌早期確診率較低，約半數患者以轉移癥狀為首發(fā)臨床表現。目前，腎上腺皮質癌治療方法有手術、化療、放療及分子靶向治療。手術被認為是目前最有效的治療方法，而對于無法手術或手術不能完全切除者可考慮化療或放療。近年來分子靶向治療在腎上腺皮質癌治療中顯現出了巨大潛力。此外，射頻消融、介入血管栓塞等治療方法亦具有一定臨床價值。本文結合文獻就腎上腺皮質癌治療方式研究進展作一綜述。

1 手術治療

手術是治療腎上腺皮質癌最有效的方法，而腫瘤完全切除是目前惟一可能治愈腎上腺皮質癌的方法，尤其適用于尚未出現廣泛轉移者[3]。對于臨床分期Ⅰ～Ⅲ期者，首選根治性手術，盡可能完整切除腫瘤，包括腫瘤周圍脂肪組織、可疑腫瘤受侵區(qū)域及淋巴結。如鄰近臟器受累應連同原發(fā)灶整塊切除，以保證切緣陰性(R0切除)，這是影響患者預后的關鍵因素。而未完全切除(R1切除)患者預后一般較差，中位存活期不超過1年。對伴有遠處轉移的臨床分期Ⅳ期患者，如果手術能完全切除原發(fā)灶和轉移灶，應盡量行R0切除，這對延長患者生存時間具有重要意義。然而即使能保證腫瘤R0切除，仍有約50%患者會出現復發(fā)。復發(fā)可發(fā)生在術后任何時間，主要集中于在術后2年內。對于復發(fā)患者可考慮二次手術，但如果不能完全切除復發(fā)灶，患者不能額外獲益[4]。

腎上腺皮質癌的手術方式包括開放性腎上腺切除術和腹腔鏡腎上腺切除術。目前大多數學者推薦開放性腎上腺皮質癌切除為標準手術方式，術中視野暴露充分，便于完全切除。近年隨著腹腔鏡技術迅速發(fā)展，腹腔鏡手術已成為腎上腺皮質癌一種新的微創(chuàng)治療手段。與傳統開放性手術相比，腹腔鏡手術創(chuàng)傷小、術后并發(fā)癥少、患者恢復快，但其在腎上腺皮質癌治療中的應用存在爭議。有研究認為，與開放性手術相比，行腹腔鏡手術的腎上腺皮質癌患者術后局部復發(fā)率更高或局部復發(fā)更早，其無瘤生存期并未見明顯縮短[4,5]。但也有學者認為行腹腔鏡手術的腎上腺皮質癌患者臨床療效并不亞于行開放性手術者。如Fossa等[6]研究發(fā)現，腎上腺皮質癌行腹腔鏡手術者同樣可以達到與開放性手術一樣的完全切除，二者復發(fā)率并無明顯統計學差異，而且行腹腔鏡手術者較行開放性手術者短期獲益更佳、遠期獲益相近。有研究還發(fā)現，對腫瘤直徑小于10 cm的腎上腺皮質癌患者行開放性手術和腹腔鏡手術在無瘤生存率和總體生存率方面并無明顯統計學差異[7]。

2 化學治療

晚期或有全身復發(fā)的腎上腺皮質癌患者主要采用藥物治療,米托坦是目前最常用的、治療效果最佳的藥物。對不能耐受高劑量米托坦者需加用細胞毒性藥物，但總體療效有限。

2.1 米托坦 米托坦是一種雙對氯苯基三氯乙烷類似物，1948年其被發(fā)現還具有抗腎上腺素能作用[3]，1959年被首次用于無法手術或廣泛轉移的腎上腺皮質癌患者[8]。米托坦是目前FDA惟一批準可用于治療任何臨床分期腎上腺皮質癌的藥物[4]。米托坦發(fā)揮抗腎上腺素能作用的藥理機制目前尚未完全被闡明，普遍認為其機制與誘導腎上腺皮質的束狀帶和網狀帶細胞變性、壞死有關。有研究發(fā)現，米托坦可誘導狗腎上腺細胞壞死，并伴隨周圍炎癥細胞浸潤；米托坦可被腎上腺細胞吸收并進一步代謝，其代謝產物與線粒體蛋白以共價鍵方式結合，進而抑制線粒體呼吸[3]。另外，米托坦的代謝產物可抑制腎上腺皮質激素合成過程中多種關鍵酶，如CYP11A1、CYP11B1，發(fā)揮抗腎上腺素能作用。米托坦的抗腫瘤作用與血漿藥物濃度有關。有研究顯示，在體內米托坦血藥濃度超過14 mg/L才能起到治療作用，20 mg/L是推薦治療劑量上限。超過治療劑量上限可出現胃腸系統或神經系統等不良反應，主要表現為惡心嘔吐、腹瀉、共濟失調、健忘、頭痛等[9]。米托坦在人體內半衰期個體差異很大，臨床上應盡快使米托坦治療劑量達到有效血藥濃度。米托坦是人體內藥物代謝高效酶CYP-3A4的強效誘導劑，如果使用CYP-3A4抑制劑，可抑制肝臟對米托坦的代謝，延長米托坦在體內的作用時間，從而減少米托坦的毒副作用并提高患者耐受力[10]。臨床研究證實，米托坦能使部分腎上腺皮質癌患者病情緩解或穩(wěn)定，總體有效率達26.01%[3]。

米托坦不僅適用于無法手術或廣泛轉移的腎上腺皮質癌患者，對行手術治療的腎上腺皮質癌患者術后輔以米托坦化療，可明顯延長無復發(fā)生存期。Tang等[11]薈萃分析發(fā)現，腎上腺皮質癌術后應用米托坦輔助化療能明顯提高患者無復發(fā)生存期和總體生存率。Megerle等[12]報道，進展期腎上腺皮質癌患者應用米托坦單藥治療，約20%的患者可獲得較長時間病情控制，尤其是腫瘤低負荷患者。

2.2 細胞毒性藥物 早在1970年就有學者采用細胞毒性藥物單藥治療進展期或轉移性腎上腺皮質癌，但其應答率只有10%～20%[3]。目前臨床已從最初的單藥治療過渡到聯合治療。對于腫瘤增長迅速或難以耐受高劑量米托坦的腎上腺皮質癌患者，可考慮采用米托坦與細胞毒性藥物的聯合方案，如EDP-M(依托泊苷+多柔比星+順鉑+米托坦)和SZ-M方案(鏈脲霉素+米托坦)，其中EDP-M方案被認為是腎上腺皮質癌的標準化療方案[4]。有研究對上述兩種方案療效對比發(fā)現，EDP-M方案治療腎上腺皮質癌患者的有效率和無疾病進展生存期均明顯高于SZ-M方案治療，但這兩種方案治療后患者總體生存率并無明顯統計學差異[13]。近年一項國際多中心研究[14]對145例進展期腎上腺皮質癌患者給予以吉西他濱為基礎的治療，其中132例患者同時給予卡培他濱，患者總體耐受性較好，中位無進展生存期為12周。盡管該方案作用有限，但因為缺乏更多有效的替代療法，故該方案仍為進展期腎上腺皮質癌的重要化療方案。Urup等[15]對19例進展期腎上腺皮質癌患者采用多西紫杉醇聯合順鉑治療，中位無進展生存期為3個月，總體有效率為21%，并不優(yōu)于既往報道的其他方案的結果。上述化療方案可能有一定療效，但仍需更多臨床研究加以證實。

3 放射治療

放射治療是治療惡性腫瘤的一種有效手段，但其對腎上腺皮質癌的療效欠佳[3]。有研究回顧了1979～2013年診治的391例腎上腺皮質癌患者，其中40%患者接受米托坦治療、21%患者接受放射治療，將米托坦和放射治療同時納入Cox回歸模型分析發(fā)現，藥物治療或放射治療均能提高患者無復發(fā)生存率；而如將米托坦和放射治療分別納入Cox回歸模型分析發(fā)現，只有米托坦治療能提高患者無復發(fā)生存率[16]。近年有研究發(fā)現，放射治療對腎上腺皮質癌有一定療效，但其敏感性僅42%[4]。因此，對于無法手術切除或術后復發(fā)的腎上腺皮質癌患者可考慮放射治療。

4 分子靶向治療

靶向藥物以其高效、高選擇性的特點，長期以來受到學界的廣泛關注。目前，隨著對腎上腺皮質癌發(fā)病分子機制的深入理解，針對發(fā)病過程中的多個環(huán)節(jié)，已經開發(fā)出一系列可以抑制腎上腺皮質癌進展，甚至殺滅腫瘤細胞的靶向藥物。

4.1 胰島素樣生長因子1受體抑制劑 胰島素樣生長因子2是腎上腺皮質癌患者表達程度較高的基因，其主要通過磷酸化胰島素樣生長因子1受體激活下游信號轉導通路，進而促進腎上腺皮質癌細胞的生長、增殖。胰島素樣生長因子1受體抑制劑主要包括抗體類和酪氨酸激酶抑制劑類。目前，有30余種胰島素樣生長因子1受體抑制劑正在進行臨床試驗，但總體效果欠佳，僅部分患者能從中獲益[4]。

4.2 酪氨酸激酶受體抑制劑 研究發(fā)現，腎上腺皮質癌組織酪氨酸激酶受體高表達，提示酪氨酸受體可能是腎上腺皮質癌靶向治療的靶點。酪氨酸激酶受體抑制劑主要包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑、血管內皮生長因子受體抑制劑以及血小板源性生長因子受體抑制劑，但目前其治療腎上腺皮質癌多僅有理論上的可行性，臨床治療效果欠佳，尚不能顯著改善患者預后[4]。

EGFR在腎上腺皮質癌中高表達[17]，也是首個行腎上腺皮質癌臨床試驗的分子靶點，其靶向抑制劑主要包括吉非替尼和埃羅替尼。但臨床研究中無論吉非替尼、埃羅替尼，亦或是埃羅替尼和吉西他濱聯合治療，均不能顯著改善患者預后。FGFR亦在腎上腺皮質癌組織中高表達[4]，兒童患者尤甚。多韋替尼是其非選擇性抑制劑。對部分不能手術切除的腎上腺皮質癌患者，經多韋替尼治療后，患者病情可得到緩解，約1/4患者病情能穩(wěn)定半年以上。血管內皮生長因子受體是腫瘤生長和轉移過程中血管新生的基礎[18]，因而其靶向抑制劑在理論上可以抗血管生成，進而治療腎上腺皮質癌。其靶向藥物主要有貝伐單抗、伊馬替尼、索拉非尼、舒尼替尼等。在這些以血管內皮生長因子為靶點的小分子藥物中，僅舒尼替尼具有一定抗腫瘤作用。血小板源性生長因子受體在多種腎上腺皮質癌組織中高表達[19]，其與相應配體結合，可參與對細胞增殖和分化的調控。伊馬替尼是其最主要的靶向抑制劑，但伊馬替尼對腎上腺皮質癌的治療效果存在爭議。既往一項Ⅱ期臨床試驗中，7例腎上腺皮質癌患者接受了伊馬替尼與達卡巴嗪、卡培他濱的聯合方案后，其中2例患者病情不同程度緩解。但也有研究發(fā)現，轉移性腎上腺皮質癌患者在接受伊馬替尼治療并未出現臨床緩解。

4.3 mTOR抑制劑 mTOR是一種蛋白激酶，是胰島素樣生長因子1受體及其他酪氨酸激酶受體的下游信號節(jié)點[20]。研究證實，在細胞生長和增殖的調節(jié)過程中，胰島素樣生長因子1受體-PI3K-Akt-mTOR通路可被激活，故理論上聯合使用mTOR抑制劑和胰島素樣生長因子1受體抑制劑可能使腎上腺皮質癌患者受益。

4.4 類固醇生長因子1反向激動劑 在腎上腺皮質癌組織中類固醇生長因子1過表達較常見。一項納入391例腎上腺皮質癌患者的回顧性研究發(fā)現，類固醇激素水平與患者生存、預后呈負相關關系[3]。Doghman等[21]研究發(fā)現，類固醇生長因子1反向激動劑異喹啉在體外能抑制腎上腺皮質癌細胞增殖和類固醇產生。有學者還發(fā)現，通過抑制類固醇合成的關鍵酶——乙酰輔酶A乙酰轉移酶1(ACAT1)，可改善腎上腺皮質癌患者預后。但相關靶向藥物的Ⅰ期臨床試驗尚處于患者招募階段，其效果值得期待。

4.5 Wnt/β-珠聯蛋白通路相關抑制劑 研究證實，Wnt/β-珠聯蛋白通路廣泛參與腎上腺皮質癌的發(fā)生、發(fā)展[4]。理論上抑制Wnt/β-珠聯蛋白通路可限制腎上腺皮質癌細胞的生長，甚至誘導其凋亡。但目前缺乏充分證據證實。

4.6 過氧化物酶體增殖物激活受體γ拮抗劑 過氧化物酶體增殖物激活受體γ是一種廣泛存在的核轉錄因子，在正常腎上腺和腎上腺腫瘤組織中均有表達，其配體是噻唑烷二酮。研究證實，噻唑烷可明顯抑制腎上腺皮質癌細胞增殖，胰島素樣生長因子1介導Akt和ERK1/2磷酸化過程，可被噻唑烷二酮類藥物羅格列酮部分抑制，進而抑制腎上腺皮質癌細胞增殖[22]。

4.7 選擇性雌激素調節(jié)劑 與正常腎上腺皮質組織相比，腎上腺皮質癌細胞中芳香化酶和雌激素受體(ER)表達顯著上調，而前者是雄激素向雌激素轉化過程中的關鍵酶。有研究發(fā)現，無論ERα和ERβ過表達或激活，均能促進腎上腺皮質癌細胞增殖能力[23]。因此推測腎上腺皮質癌發(fā)生、發(fā)展可能與雌激素作用異常有關；靶向調節(jié)雌激素及其受體的表達可能是腎上腺皮質癌的治療選擇。

4.8 1α-25(OH)2D3既往在不同細胞株中均觀察到1α-25(OH)2D3可顯著抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，限制腫瘤血管生成[24]。但目前相關研究僅停留在實驗室階段，對臨床指導意義有限。

5 其他療法

5.1 射頻消融 Pacella等[25]研究發(fā)現，對4例伴有肝轉移的腎上腺皮質癌患者進行射頻消融治療，無論是原發(fā)灶還是肝臟轉移灶均明顯縮小，經過長達48個月隨訪，其中2例患者死亡、2例存活。但由于該研究納入病例數太少，其療效尚需更大規(guī)模的臨床研究證實。

5.2 介入血管栓塞 Cazejust等[26]應用介入血管栓塞方法治療29例腎上腺皮質癌肝轉移患者，治療后24例患者肝轉移灶穩(wěn)定或縮小。提示該方法對腎上腺皮質癌肝轉移有一定療效。但相關的研究太少，其結論尚需更多研究進一步證實。

5.3 放射性核素療法 Hahner等[27]根據腎上腺皮質癌細胞可高特異性攝取碘美托咪酯的特點，采用131I-美托咪酯對11例晚期腎上腺皮質癌患者進行治療，結果1例患者腫瘤體積縮小約50%并維持超過26個月,5例患者病情穩(wěn)定，其中3例無進展存活期超過10個月。說明放射性核素療法對腎上腺皮質癌具有一定療效。但相關的研究太少，其結論尚需更多研究進一步證實。

綜上所述，腎上腺皮質癌惡性程度高，預后不良，治療難度大。手術治療是目前最有效的治療方法，對于無法手術或手術不能完全切除者可考慮化療或放療。近年隨著分子靶向治療研究深入，其在治療腎上腺皮質癌中顯現出了巨大潛力。此外，射頻消融、介入血管栓塞、放射性核素療法等亦可能具有一定療效。