吳小脈 林玲 陳秋英 崔可

[摘要] 目的 研究入住ICU的結(jié)締組織病（CTDs）并發(fā)重癥肺炎患者的病原學(xué)特點(diǎn)，探討其與臨床表征和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，深化CTDs并發(fā)重癥肺炎的臨床認(rèn)識。 方法 回顧2011年1月～2016年12月我院ICU收治的CTDs并發(fā)重癥肺炎病例。收集患者病歷資料，對比分析治療成功與治療失敗患者的臨床及微生物學(xué)特點(diǎn)。 結(jié)果 納入39例CTDs并發(fā)重癥肺炎患者，獲取陽性病原學(xué)結(jié)果58份。治療成功24例（61.5%），治療失敗15例（38.5%），其中死亡10例（25.6%）。腸道革蘭陰性桿菌26例（44.8%）、非發(fā)酵革蘭陰性桿菌12例（20.7%）、革蘭陽性球菌7例（12.1%）、真菌感染9例（15.5%）、病毒感染4例（6.9%）。與治療成功患者比較，治療失敗者APACHEⅡ評分更高（23分vs 19分，P=0.041）；罹患間質(zhì)性肺?。?3.3% vs 37.5%，P=0.048）、使用糖皮質(zhì)激素（100.0% vs 70.8%，P=0.031）、有創(chuàng)機(jī)械通氣（60.0% vs 20.8%，P=0.019）及耐藥微生物感染比例更高；混合感染（≥2種病原微生物）更多見（66.7% vs 25.0%，P=0.018）。 結(jié)論 入住ICU的CTDs并發(fā)重癥肺炎患者治療失敗風(fēng)險(xiǎn)高，合并間質(zhì)性肺病、長期使用糖皮質(zhì)激素、有創(chuàng)機(jī)械通氣、耐藥病原菌感染與不良預(yù)后有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)締組織??；肺炎；重癥；病原學(xué)

[中圖分類號] R563.1；R593.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）01-0004-04

Clinicopathological analysis of 39 cases of connective tissue diseases complicated with severe pneumonia

WU Xiaomai1 LIN Ling1 CHEN Qiuying2 CUI Ke3

1.Department of Respiratory Medicine， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China； 2.Department of Surgery， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China； 3.Department of Intensive Medicine， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Linhai 317000， China

[Abstract] Objective To study the etiological characteristics of patients with connective tissue diseases （CTDs） complicated with severe pneumonia in ICU， to explore its relationship with clinical features and prognosis， and to deepen the clinical understanding of CTDs complicated with severe pneumonia. Methods Cases with CTDs complicated with severe pneumonia who were admitted to ICU in our hospital from January 2011 to December 2016 were retrospectively analyzed. Patients' medical records were collected， and the clinical and microbiological characteristics of patients with successful treatment and failed treatment were compared and analyzed. Results 39 cases of CTDs complicated with severe pneumonia were included， and 58 pieces of results of positive pathogens were obtained. Successful treatment was in 24 cases （61.5%）， treatment failure was in 15 cases （38.5%）， and death was in 10 cases （25.6%）. Intestinal gram-negative bacilli were in 26 cases （44.8%）， non-fermented gram-negative bacilli were in 12 cases （20.7%）， gram-positive cocci were in 7 cases （12.1%）， fungal infection was in 9 cases （15.5%）， and virus infection was in 4 cases （6.9%）. Compared with the patients with successful treatment， the APACHE Ⅱ score was higher in the patients with failed treatment （23 points vs 19 points， P=0.041）， the proportions of interstitial lung disease（73.3% vs 37.5%， P=0.048）， administration of glucocorticoids （100.0% vs 70.8%， P=0.031）， invasive mechanical ventilation （60.0% vs 20.8%， P=0.019）， drug-resistant microbial infection were higher. Mixed infection（≥2 kinds of pathogenic microorganisms） was more common （66.7% vs 25.0%， P=0.018）. Conclusion The patients with CTDs complicated with severe pneumonia who are admitted to ICU has a higher risk of treatment failure， which are correlated with the complications of interstitial lung disease， long-term use of glucocorticoids， invasive mechanical ventilation， drug-resistant pathogen infection and poor prognosis.

[Key words] Connective tissue diseases （CTDs）； Pneumonia； Severe； Etiology

肺部感染是結(jié)締組織病（connective tissue diseases，CTDs）患者住院的常見原因之一。自身免疫功能紊亂、肺實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)損壞（如間質(zhì)性肺損傷、牽拉性支氣管擴(kuò)張等）、糖皮質(zhì)激素和（或）其他免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用等顯著增加CTDs患者并發(fā)肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)，也增加了臨床診治的難度[1]。

CTDs并發(fā)重癥肺炎病原學(xué)復(fù)雜多樣、預(yù)后差，臨床診治極具挑戰(zhàn)。初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染的失敗往往導(dǎo)致患者住院時間延長、住院費(fèi)用增加、死亡風(fēng)險(xiǎn)增大。本研究回顧性分析收住ICU的CTDs并發(fā)重癥肺炎患者的病原學(xué)特點(diǎn)，探討其與臨床表征及疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，以深化CTDs并發(fā)重癥肺炎的臨床認(rèn)識，提高抗感染治療的成功率。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧2011年1月～2016年12月我院三個重癥監(jiān)護(hù)病房（包括綜合ICU、呼吸ICU和急診ICU）收治的所有CTDs并發(fā)重癥肺炎病例。CTDs包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性硬化?。⊿Sc）、原發(fā)性干燥綜合征（pSS）、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、混合性結(jié)締組織?。∕CTD）以及未分化結(jié)締組織病（UCTD）。SLE、RA、SSc、pSS、PM/DM、MCTD診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會相關(guān)指南[2-7]，UCTD診斷參考Mosca M等[8]提出的診斷條件。重癥肺炎診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的相關(guān)指南[9]。符合以下標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究：（1）年齡≥18歲；（2）病原學(xué)診斷明確；（3）臨床及實(shí)驗(yàn)室資料完整。

收集患者病歷資料，包括人口學(xué)信息、基礎(chǔ)疾病、合并疾病、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、微生物學(xué)資料、機(jī)械通氣情況、ICU住院時間、疾病轉(zhuǎn)歸等。對比分析治療成功與治療失敗患者的臨床及微生物學(xué)特點(diǎn)。

1.2 微生物學(xué)診斷

符合以下微生物學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一視為病原學(xué)診斷明確[9，10]：（1）血或其他無菌標(biāo)本（胸水、肺組織活檢）培養(yǎng)陽性，血培養(yǎng)曲霉陽性除外；（2）下呼吸道標(biāo)本[氣管導(dǎo)管吸引物和（或）支氣管肺泡灌洗液]半定量培養(yǎng)同一病原菌2次≥3+；（3）呼吸道病毒核酸檢測陽性，或呼吸道病毒特異性IgM陽性；（4）合格下呼吸道標(biāo)本涂片隱球菌或肺孢子菌鏡檢陽性；（5）血清隱球菌莢膜多糖抗原陽性。

Vitek 2 Compact 全自動微生物鑒定儀（法國生物梅里埃公司）行菌株鑒定和藥敏試驗(yàn)。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC 25922、銅綠假單胞菌ATCC 27853。藥敏結(jié)果參照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)判斷[11]。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床治療成功定義為經(jīng)治療后感染相關(guān)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常（伴或不伴有影像學(xué)好轉(zhuǎn)），順利轉(zhuǎn)出ICU或出院。若感染相關(guān)臨床表現(xiàn)持續(xù)存在或惡化，因感染導(dǎo)致死亡，或自動出院，則視為治療失敗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)。計(jì)量資料的正態(tài)分布連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，應(yīng)用Students t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距（IQR）表示，應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料分類變量以百分比表示，應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

2011年1月～2016年12月，三個ICU共收治符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的CTDs并發(fā)重癥肺炎患者39例，男11例（28.2%），女28例（71.8%），年齡25～81歲，平均（56.6±9.2）歲。其中，SLE 12例（30.8%）、RA 7例（17.9%）、PM/DM 7例（17.9%）、SSc 5例（12.8%）、pSS 4例（10.3%）、MCTD和UCTD各2例（5.1%）。39例患者中并發(fā)間質(zhì)性肺病20例（51.3%）。此次發(fā)病前使用糖皮質(zhì)激素32例（82.1%），使用免疫抑制劑23例（60.0%），包括環(huán)磷酰胺9例、硫唑嘌呤8例，甲氨喋呤5例，環(huán)孢素1例，使用抗瘧藥羥氯喹8例（20.5%）。超過2/3患者（71.8%）治療期間曾接受正壓通氣治療，其中有創(chuàng)機(jī)械通氣14例（35.9%）。見表1。

2.2 病原學(xué)分析

全部39例患者獲取陽性病原學(xué)結(jié)果58份。下呼吸道標(biāo)本33份（56.7%），其中，氣管導(dǎo)管吸引物培養(yǎng)13份（22.4%），肺泡灌洗液培養(yǎng)18份（31.0%），肺泡灌洗液涂片檢出耶氏肺孢子菌2份（3.4%）；血培養(yǎng)9份（15.5%）；胸水培養(yǎng)9份（15.5%）；肺穿刺組織培養(yǎng)2份（3.4%）；血清新型隱球菌莢膜多糖抗原陽性1份（1.7%）；血清巨細(xì)胞病毒IgM抗體陽性2份（3.4%）；咽拭子甲型流感病毒核酸檢測陽性2份（3.4%）。

腸道革蘭陰性桿菌為最多見致病菌（26例，44.8%），其次為非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（12例，20.7%）及革蘭陽性球菌（7例，12.1%）。9例真菌感染中以曲霉菌多見（4例，6.9%），耶氏肺孢子菌2例（3.4%），白色念珠菌、馬爾尼菲青霉、新型隱球菌各1例。病毒感染4例（6.9%，巨細(xì)胞病毒和甲型流感病毒各2例）均為混合感染。見表2。

藥敏結(jié)果顯示，耐藥菌株感染比例高。產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科10株（10/26，38.5%），其中肺炎克雷伯桿菌5株（5/26，19.2%）、大腸埃希菌3株（3/26，11.5%）、陰溝腸桿菌2株（2/26，7.7%）；碳青霉烯類耐藥腸桿菌科3株（3/26，11.5%），均為肺炎克雷伯桿菌；碳青霉烯類耐藥非發(fā)酵菌6株（6/12，50.0%），其中鮑曼不動桿菌4株均為碳青霉烯類耐藥菌株（4/12，33.3%），銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌各1株；甲氧西林耐藥葡萄球菌5株（5/7，71.4%）。

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸和分析

39例患者中，治療成功24例（61.5%），治療失敗15例（38.5%），包括死亡10例（25.6%）、病情惡化自動出院5例（12.8%）。治療成功與治療失敗患者在年齡、性別、CTDs類型、SOFA評分及嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克比例方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療成功患者比較，治療失敗者APACHEⅡ評分更高，罹患間質(zhì)性肺病、使用糖皮質(zhì)激素、有創(chuàng)機(jī)械通氣的比例更高，見表1。治療失敗患者耐藥微生物感染更為多見：70.0%產(chǎn)ESBL腸道革蘭陰性桿菌（7株/10株）、全部（3株）碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯桿菌及4株碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌感染患者均治療失敗。治療失敗患者中，混合感染（≥2種病原微生物）的比例（10/15， 66.7%）顯著高于治療成功患者（6/24，25.0%），P=0.018。

3 討論

急性肺部感染是CTDs最常見和最具破壞性的急性呼吸道事件，也是最常見的導(dǎo)致CTDs患者住院和入住ICU的原因，更是導(dǎo)致CTDs患者死亡的主要原因之一[12，13]。本研究回顧性分析6年間收住本單位ICU的39例CTDs并發(fā)重癥肺炎患者的臨床和微生物學(xué)資料。結(jié)果表明，并發(fā)間質(zhì)性肺疾病、長期使用糖皮質(zhì)激素的CTDs患者罹患重癥肺炎的治療失敗風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。多重耐藥病原菌感染和≥2種病原微生物混合感染也是CTDs患者重癥肺炎不良轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。

相較于普通健康人群，CTDs患者感染風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。主要與三方面因素有關(guān)：內(nèi)源性免疫失衡、慢性特異性CTDs相關(guān)肺受累（比如支氣管擴(kuò)張、纖維化性間質(zhì)性肺損傷）導(dǎo)致肺部微生物環(huán)境變化及糖皮質(zhì)激素等免疫調(diào)節(jié)藥物使用導(dǎo)致患者免疫功能損害[1]。研究報(bào)道，所有CTDs中，以SLE對免疫功能的影響最為典型，RA和SSc患者也同樣存在內(nèi)源性的對感染微生物的反應(yīng)缺陷[14-16]。本研究納入的39例CTDs中，以SLE、RA、PM/DM為主，提示不同CTDs合并重癥肺炎的風(fēng)險(xiǎn)可能有所不同。但治療成功和治療失敗兩組患者比較，并未發(fā)現(xiàn)CTDs類型與重癥肺炎的臨床轉(zhuǎn)歸存在顯著性差異。這可能與本研究樣本量較小、各種CTDs病例數(shù)過少有關(guān)。

免疫調(diào)節(jié)藥物的使用是CTDs患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加的另一主要因素。大于20 mg/d的潑尼松劑量時，感染風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍[16，17]。本研究中治療失敗的15例患者發(fā)生肺炎之前均有長期使用糖皮質(zhì)激素，提示激素使用后發(fā)生重癥肺炎治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)更高，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[17，18]。其他生物性制劑也會增加普通細(xì)菌、分枝桿菌及機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)。這些生物制劑和大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用更會放大感染風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究中的患者多數(shù)接受糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑和（或）羥氯喹治療CTDs。本文未發(fā)現(xiàn)不同免疫調(diào)節(jié)藥物對CTDs并發(fā)重癥肺炎的臨床表型和轉(zhuǎn)歸的影響存在差異，這可能由于回顧性分析的內(nèi)在不足和隊(duì)列樣本過少。

腸道革蘭陰性桿菌和非發(fā)酵革蘭陰性桿菌是本研究中CTDs并發(fā)重癥肺炎最常見的病原微生物。此外，機(jī)會性真菌感染和病毒感染也有相當(dāng)比例，與相關(guān)文獻(xiàn)[18，19]報(bào)道一致。值得注意的是，多重耐藥和泛耐藥病原菌感染、多種病原菌混合感染是導(dǎo)致CTDs并發(fā)重癥肺炎治療失敗的重要危險(xiǎn)因素。研究表明，初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療往往難以覆蓋高耐藥病原菌[20]；而且當(dāng)發(fā)生肺部感染后，即使停用免疫抑制藥物并不能快速重建宿主免疫系統(tǒng)[21]。提示對于CTDs患者，一旦出現(xiàn)重癥肺部感染，盡早及時明確病原學(xué)診斷以指導(dǎo)正確抗感染方案的制定尤為重要。

本研究顯示，罹患間質(zhì)性肺病、接受有創(chuàng)機(jī)械通氣是CTDs并發(fā)重癥肺炎患者治療失敗的危險(xiǎn)因素。間質(zhì)性肺損傷基礎(chǔ)上的肺部感染極易發(fā)生呼吸衰竭，常需要呼吸支持治療[22]。但有創(chuàng)正壓機(jī)械通氣是間質(zhì)性肺病預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示對于存在間質(zhì)性肺病的CTDs并發(fā)重癥肺炎患者在呼吸支持治療方案的選擇上需要謹(jǐn)慎，氣管插管和（或）氣管切開等有創(chuàng)人工氣道尤需慎重考慮。

綜上，本研究表明，入住ICU的CTDs并發(fā)重癥肺炎患者救治難度大，合并間質(zhì)性肺病、長期使用糖皮質(zhì)激素與不良預(yù)后有關(guān)，耐藥病原菌感染風(fēng)險(xiǎn)高，要審慎選擇呼吸支持治療方式。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Papiris SA，Manali ED，Kolilekas L，et al.Acute respiratory events in connective tissue disorders[J]. Respiration，2016， 91（3）：181-201.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（5）：342-346.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（4）：265-270.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.系統(tǒng)性硬化病診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2011， 15（4）：250-254.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.干燥綜合征診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2011，15（4）：256-259.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2010，14（12）：828-831.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.混合性結(jié)締組織病診斷及治療指南[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2011，15（1）：42-45.

[8] Mosca M，Tani C，Vagnani S，et al. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases[J]. J Autoimmun，2014，48（49）：50-52.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（4）：1-27.

[10] Chung DR，Song JH，Kim SH，et al.High prevalence ofmultidrug-resistant nonfermenters in hospital-acquired pneumoniain Asia[J]. American Journal of Respiratory and CriticalCare Medicine，2011，184（12）：1409-1417.

[11] Clinical and Laboratory Standards Institute.M100-S27.performance standards forantimicrobial susceptibility test-ing：Twenty-seventh informational supplement[S].Wayne， PA：CLSI，2017.

[12] Heijnen T，Wilmer A，Blockmans D，et al. Outcome of patients with systemic diseases admitted to the medical intensive care unit of a tertiary referral hospital：A single-centre retrospective study[J]. Scand J Rheumatol，2016，45（2）：146-150.

[13] Antón JM，Castro P，Espinosa G，et al. Mortality and long term survival prognostic factors of patients with systemic autoimmune diseases admitted to an intensive care unit：A retrospective study[J]. Clin Exp Rheumatol，2012，30（3）：338-344.

[14] Rúa-Figueroa ，López-Longo J，Galindo-Izquierdo M，et al.Incidence， associated factors and clinical impact of severe infections in a large，multicentric cohort of patients with systemic lupus erythematosus[J]. Semin Arthritis Rheum，2017，47（1）：38-45.

[15] Sparks JA，Costenbader KH. Genetics，environment，and gene-environment interactions in the development of systemic rheumatic diseases[J]. Rheum Dis Clin North Am，2014，40（4）：637-657.

[16] Barrett O，Abramovich E，Dreiher J，et al. Mortality due to sepsis in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J]. Isr Med Assoc J， 2014，16（10）： 634-635.

[17] Haraoui B，Jovaisas A，Bensen WG，et al.Use of corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab：Treatment implications based on a real-world Canadian population[J]. RMD Open，2015，1（1）：e000078.

[18] Mecoli CA，Saylor D，Gelber AC，et al.Pneumocystis jiroveci pneumonia in rheumatic disease：A 20-year single-centre experience[J].Clin Exp Rheumatol，2017，35（4）：671-673.

[19] Cavallasca JA，Costa CA，Maliandi Mdel R，et al. Severe infections in patients with autoimmune diseases treated with cyclophosphamide[J]. Reumatol Clin，2015，11（4）：221-223.

[20] Barbier F，Pommier C，Essaied W，et al. Colonization and infection with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae in ICU patients：What impact on outcomes and carbapenem exposure？[J]. J Antimicrob Chemother，2016，71（4）：1088-1097.

[21] Youssef J，Novosad SA，Winthrop KL. Infection risk and safety of corticosteroid use[J]. Rheum Dis Clin North Am，2016，42（1）：157-176.

[22] Solomon JJ，F(xiàn)ischer A.Connective tissue disease-associated interstitial lung disease：A focused review[J].J Intensive Care Med，2015，30（7）：392-400.

（收稿日期：2017-09-11）