李松花 毛國富

[摘要] 目的 對冠心病伴心率失?；颊叻玫馗咝吝M行個體化用藥監(jiān)護，促進特殊生理狀態(tài)患者地高辛的使用。方法 從患者年齡、腎功能、藥物相互作用、心功能等方面分析患者地高辛中毒原因，進行TDM監(jiān)測，對患者進行個體化給藥及用藥教育。 結(jié)果 經(jīng)臨床藥師積極參與治療方案的調(diào)整，計算患者地高辛合理劑量，保證地高辛濃度穩(wěn)定在（0.5～2）ng/mL內(nèi)。 結(jié)論 臨床藥師開展個體化藥學(xué)服務(wù)，促進了地高辛的安全使用，降低ADR發(fā)生率，減輕了患者經(jīng)濟負擔(dān)。

[關(guān)鍵詞] 地高辛；藥學(xué)監(jiān)護；個體化給藥；患者安全

[中圖分類號] R95；R587.1 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）01-0092-04

Pharmacological care and individualized drug delivery program design of digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia

LI Songhua MAO Guofu

Department of Pharmacy， Danyang People's Hospital in Jiangsu Province， Danyang 212300， China

[Abstract] Objective To promote the use of digoxin in patients with special physiological state by individualizedly monitor the digoxin in patients with coronary heart disease and arrhythmia. Methods The causes of digoxin poisoning in patients were analyzed in the aspects of age， renal function， drug interactions， cardiac function. And the TDM was monitored. The patients were given individualized medication and medication education. Results The rational dose of digoxin in patients was calculated after the clinical pharmacists actively involved in the adjustment of treatment options， to ensure that their digoxin concentration was stable within（0.5-2.0） ng/mL. Conclusion The individualized pharmacy services carried out by clinical pharmacists promote the safe use of digoxin， reduce the incidence of ADR and reduce the economic burden of patients.

[Key words] Digoxin； Pharmacological care； Individualized administration； Patient safety

地高辛（強心苷類藥物）通過抑制強心苷受體 Na+-K+-ATP 酶活性，達到加強衰竭心臟的收縮力、減慢心率的作用，因此該藥臨床常用于治療急、慢性充血性心力衰竭、室上性心動過速、心房纖顫等疾病。地高辛由于治療指數(shù)低，安全范圍窄，一般治療量已接近 60%的中毒劑量[1]，且地高辛用藥個體差異大，容易發(fā)生劑量不足或過量中毒。我院按照衛(wèi)生部三級醫(yī)院要求，藥學(xué)部應(yīng)開展血藥濃度監(jiān)測工作，對患者進行個體化給藥方案設(shè)計，近幾年我院臨床藥師積極響應(yīng)，運用藥物相互作用等相關(guān)問題中的藥學(xué)思維，通過對患者地高辛血藥濃度進行分析，制定個體化給藥方案，提高了臨床藥物治療水平和患者的用藥依從性，減少ADR的發(fā)生率，保證了地高辛臨床使用的安全、合理。

1 監(jiān)護病例

1.1病例概況

患者女，73歲，體重46 kg，因“反復(fù)胸悶氣喘6年，加重3 d”于2017-06-05入住我院心血管內(nèi)科。患者近6年來反復(fù)出現(xiàn)胸悶氣喘現(xiàn)象，癥狀逐漸加重，出現(xiàn)氣急癥狀并發(fā)展至平日僅能輕度活動，有陣發(fā)性夜間呼吸困難及雙下肢浮腫，曾多次在外院及我院就診。2015年查心電圖顯示：竇性心律，完全左束支傳導(dǎo)阻滯，心臟彩超示：左室增大伴左室整體活動性減弱（EF30%），LVDd75 mm，考慮“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭”，間斷藥物治療，反復(fù)多次入住我院，最后1次出院為2017-05-10。出院后規(guī)律服用地高辛0.125 g，qd。3 d前開始，患者無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶氣急加重，稍活動則氣急，夜間不能平臥，無雙下肢腫，伴納差乏力，腹脹，有惡心、嘔吐感，無胸痛、黑曚、暈厥，無畏寒、發(fā)熱，無咳嗽，無咳痰。今來我院門診就診，門診擬以“心功能不全”收住入院?；颊哂懈哐獕翰∈?0年，平素口服厄貝沙坦片，未規(guī)律監(jiān)測血壓。查體：T 37℃，P 55次/min，R 18次/min，BP 100/70 mmHg。發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神志清楚，精神萎靡，口唇無紫紺，頸軟無抵抗，頸靜脈稍充盈，甲狀腺無腫大，血管無雜音，氣管居中。雙肺呼吸音清晰，雙肺底少許濕性啰音。心濁音界明顯擴大，心率55次/min，律齊，腹軟，無壓痛，雙下肢無浮腫。入院后心電圖示：竇性心律緩慢、完全左束支傳導(dǎo)阻滯。初步診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，心律失常，心功能Ⅲ級；②高血壓病。診療計劃：繼續(xù)加強利尿、改善胃腸動力、營養(yǎng)心肌等治療，因患者胃納不佳，暫不使用阿司匹林及他汀類降脂藥，停用入院前一直服用的地高辛，予氯吡格雷抗血小板聚集治療。

治療過程：2017.06.06（入院第2天，簡稱D2，后同）患者心功能差，EF僅30%，心臟明顯擴大，有猝死風(fēng)險，QRS達150 ms以上，已予長期藥物治療，效果欠佳，建議患者擇期行CRTD植入術(shù)，患者家屬拒絕。D3患者無胸悶氣喘，腹脹，惡心嘔吐，胃納欠佳，尿量可。心率60次/min，患者癥狀減輕，繼續(xù)改善心衰癥狀、改善預(yù)后等治療?；颊邜盒膰I吐好轉(zhuǎn)，胸悶氣喘好轉(zhuǎn)，余正常。心率60次/min，復(fù)查腎功能電解質(zhì)尿酸 943.6（μmol/L），尿素17.37（mmol/L），肌酐 123.7（μmol/L），較前好轉(zhuǎn)。結(jié)合病史、消化道癥狀，考慮地高辛中毒，進行地高辛血藥濃度監(jiān)測測定：3.08（ng/mL），治療后復(fù)查?；颊甙Y狀減輕，胃納好轉(zhuǎn)，繼續(xù)利尿、改善胃動力、改善預(yù)后治療。D8監(jiān)測地高辛血藥濃度為1.34（ng/mL），在正常范圍內(nèi)。D9患者無惡心嘔吐，平靜時無胸悶氣喘，無暈厥及黑曚。心率63次/min，查電解質(zhì)：鉀 3.13（mmol/L），偏低，繼續(xù)口服及靜脈補鉀治療，注意復(fù)查。查腎功能：尿素氮 12.28（mmol/L），肌酐 91.2（μmol/L），較前已明顯好轉(zhuǎn)，繼續(xù)動態(tài)監(jiān)測?；颊吣壳敖?jīng)積極治療后癥狀已較前明顯好轉(zhuǎn)，治療上繼續(xù)利尿、改善胃動力等對癥治療。D10患者無惡心嘔吐，無胸悶、氣急，尿量尚可。查體：BP 110/80 mmHg，神志清，雙肺呼吸音清，雙肺無啰音。心率66次/min，余正常。再次復(fù)查電解質(zhì)（急診）：鉀 3.51（mmol/L），較前已明顯升高，腎功能（急診）：肌酐 80.4（μmol/L），尿素氮 9.67（mmol/L），患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)要求出院，醫(yī)生予以出院，建議擇日復(fù)查腎功能、電解質(zhì)、地高辛濃度測定。患者住院期間主要用藥見表1。

1.2藥學(xué)監(jiān)護

患者上一次出院（2017-05-10）帶藥地高辛片（0.125 mg，qd，po）。阿司匹林腸溶膠囊，氟伐他汀膠囊，螺內(nèi)酯片，布美他尼片，美托洛爾緩釋片，厄貝沙坦片，莫沙必利膠囊，雷貝拉唑腸溶膠囊。入院后發(fā)現(xiàn)患者納差乏力，腹脹，惡心嘔吐，竇性心律緩慢、完全左束支傳導(dǎo)阻滯，與地高辛中毒癥狀相符。地高辛中毒診斷依據(jù)[2]如下：①心臟反應(yīng)：竇性心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、快速型心律失常；（2）胃腸道反應(yīng)：嘔吐、厭食、惡心、腹瀉；（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：失眠、頭痛、眩暈、綠視、黃視；（4）地高辛停用或減量后心律失常好轉(zhuǎn)或消失。患者符合（1）、（2）兩項。入院后立即予以停用地高辛。臨床藥師查閱相關(guān)文獻，地高辛中毒原因存在多種可能：①藥物自身治療窗窄，治療劑量與中毒劑量相近；②高齡是地高辛中毒的高危因素之一，由于高齡患者肝腎功能下降，清除率下降，進入人體的地高辛50%與骨骼肌結(jié)合，但高齡患者骨骼肌明顯少于年輕人，因此高齡患者表觀分布容積小于年輕人[3]。此外，高齡患者心肌細胞中的Na+-K+-ATP 酶減少，機體對地高辛的敏感性增強，加大了中毒反應(yīng)發(fā)生率[4]。因此年齡>70 歲的老年患者規(guī)律服用地高辛?xí)r應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度。本病例患者73歲，院外自行服用地高辛，并未定期監(jiān)測血藥濃度，因此發(fā)生中毒癥狀；③地高辛在體內(nèi)轉(zhuǎn)化代謝很少，60%～80%以原形從腎臟排泄。朱翠萍等[5]研究，隨著Ccr降低，地高辛血清濃度明顯增高（P<0.01）。本病例住院期間，監(jiān)測了3次Ccr：6月5日為3.292 mL/min，6月8日為26 mL/min，6月12日為35.268 mL/min，經(jīng)入院支持治療好轉(zhuǎn)。入院時患者Ccr3.292 mL/min，地高辛劑量不能按照腎功能正?；颊呤褂脛┝縼矸谩τ诔醮畏玫馗咝恋母啐g患者，服藥6～7 d后血藥濃度基本達穩(wěn)態(tài)，最晚不超過5 d 應(yīng)監(jiān)測地高辛的血藥濃度，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[6]；④本例患者上次出院時同時服用多種藥物，可能與地高辛有藥物相互作用。查閱地高辛說明書，布美他尼與地高辛同用，可引起低血鉀而導(dǎo)致洋地黃中毒。螺內(nèi)酯可延長地高辛半衰期，厄貝沙坦也可導(dǎo)致地高辛血藥濃度增高，上述原因均可能導(dǎo)致地高辛中毒。患者已處于心功能Ⅲ級階段，出院后繼續(xù)規(guī)律服用地高辛。地高辛重要藥動學(xué)參數(shù)：半衰期（t1/2）=36 h，Vd=6.8 L/kg，口服生物利用度（F）=70%，血漿蛋白結(jié)合率25%。參考血藥濃度范圍為（0.5～2.0）ng/mL。有學(xué)者研究地高辛的最高血藥濃度在1.50 ng/mL以下相對安全[7]，根據(jù)公式D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ）。其中，D：維持劑量；CSSmax：最高血藥濃度； k：消除速率常數(shù)；τ：給藥間隔。本病例τ=24 h，而給藥劑量相應(yīng)[8]調(diào)整為：腎衰竭劑量=正常人劑量×[1-F（1-Ccr/100）]。其中，F(xiàn) 值為原形藥物從尿中排出的分?jǐn)?shù)。該患者的Ccr=[（140-73）×46（kg）]/[0.818×976.9（μmol/L）]×0.85=3.27 mL/min。維持劑量D=1.5×6.8×（1-e-0.693/36×24）=3.77 μg/kg，腎衰竭患者劑量= 3.77×[1-0.7（1-3.77/100）]=1.217 μg/kg，該患者地高辛的給藥劑量=1.217 μg/kg×46 kg×10-3=0.559 mg。出院帶藥用藥教育：地高辛0.0559 mg （1/5片），po，每日1次，或者0.112 mg（約半片），po，隔日1次。出院后定期門診隨訪。

2 監(jiān)護病例

2.1 病例概況

患者女，88歲，體重50 kg，因“反復(fù)胸悶心悸5年，加重1周”入院?；颊哂懈哐獕?、血糖異常病史，此二項均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險因素。近5年反復(fù)胸悶心悸，與活動無關(guān)，含服“保心丸”后好轉(zhuǎn)，曾在我院及外院就診，近來胸悶心悸較前明顯，活動輕度受限。心電圖提示心房顫動，診斷心律失常明確，結(jié)合患者冠脈硬化高危因素及心電圖示心肌缺血，考慮冠心病。我院查心電圖顯示房顫伴緩慢心室率，ST段下移。平素口服阿司匹林、氨氯地平、單硝酸異山梨酯，地高辛等藥物。有血糖異常史，曾口服阿卡波糖；患者因有慢性胃炎及胃潰瘍病史，間斷口服奧美拉唑、嗎丁啉治療。初步診斷：①冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，心律失常，心功能Ⅱ級；②高血壓病；③慢性胃炎。

入院檢查：叩診清音，雙肺呼吸音清，未聞及啰音，未聞及胸膜摩擦音。心尖搏動不彌散，心尖搏動最強點見于第5肋間左鎖骨中線內(nèi)0.5 cm。心率58次/min，律不齊，S1強弱不等，心電圖示房顫伴緩慢心室率，ST段下移（2017-02-23我院），臨床藥師根據(jù)患者緩慢房顫，有極度心動過緩、長間隙存在，且患者平素有頭昏乏力癥狀，建議予進一步行地高辛血藥濃度監(jiān)測及心超、頸部血管B超等檢查，繼續(xù)心電監(jiān)測，動態(tài)心電圖檢查，考慮心率控制不佳，2月27日地高辛血藥濃度為0.45 ng/mL。地高辛血藥濃度偏低，結(jié)合心電圖，醫(yī)生根據(jù)用藥經(jīng)驗給予患者0.25 mg po bid，但是臨床藥師依據(jù)公式推算維持劑量D=CSSmax×Vd ×（1-e-kτ），建議地高辛維持劑量為0.125 mg， po，qd，密切觀察病情變化。治療方案調(diào)整后，經(jīng)十余天治療，復(fù)查地高辛藥物濃度為1.5 ng/mL，患者病情平穩(wěn)，癥狀好轉(zhuǎn)出院。

2.2藥學(xué)監(jiān)護

患者入院檢查氨基末端腦鈉肽前體808.68、D-二聚體507.65，心電圖常見S-T改變，其他肝腎功能、血糖正常，治療主要用藥：華法林片、瑞舒伐他汀膠囊、氨氯地平片、茶堿片、單硝酸異山梨酯片、多潘立酮片、奧美拉唑膠囊、艾司唑侖片、低分子肝素鈣，繼服用地高辛0.125 mg，po，qd。臨床藥師根據(jù)患者緩慢房顫，有極度心動過緩、長間隙存在，平素有頭昏乏力癥狀，進行地高辛血藥濃度檢測偏低為0.45 ng/mL（0.5～2.0 ng/mL）。影響地高辛血藥濃度的原因很多，藥物聯(lián)用為其中之一患者住院前曾口服阿卡波糖，阿卡波糖與地高辛聯(lián)用后會降低地高辛的血藥濃度。主要是因為阿卡波糖使碳水化合物的消化吸收延緩，反向刺激胃腸加快蠕動，導(dǎo)致地高辛吸收減少；患者服用奧美拉唑降低了胃內(nèi)的酸度，減少胃酸對地高辛的破壞，提高了地高辛的生物利用度；但促胃動力藥多潘立酮、莫沙必利等能加快胃腸蠕動，減少地高辛在小腸上段的吸收，導(dǎo)致血藥濃度降低[9]。該患者住院前后均服用多潘立酮，可能是導(dǎo)致地高辛血藥濃度降低的重要因素。臨床藥師對患者進行用藥教育，建議患者服用多潘立酮半小時以后服用地高辛，若發(fā)現(xiàn)頭痛、失眠、眩暈、視覺異?；蛘呦莱鲅?、惡心嘔吐等現(xiàn)象及時到醫(yī)院就診，并定期監(jiān)測心功能、電解質(zhì)[10]、腎功能、地高辛的血藥濃度。

3 討論

3.1 地高辛

臨床上主要用于治療心功能不全、室上性心動過速、心房顫動、心房撲動等疾病。因其治療指數(shù)窄，用藥個體差異大，易有中毒反應(yīng)或劑量不足的情況發(fā)生。因此必須在用藥期間對其進行血藥濃度監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果及臨床癥狀及時調(diào)整劑量，以保證患者使用地高辛使用安全。薛勝霞等[11]對該院168例服用地高辛的患者進行分析，結(jié)果顯示加強地高辛TDM，制定個體化給藥方案，有助于保證地高辛療效，減少不良反應(yīng)。

3.2 發(fā)生地高辛中毒的危險因素

丁全等[12]對影響地高辛作用的相關(guān)因素進行系統(tǒng)綜述，結(jié)果顯示：年齡、性別、服藥時間、病理狀況（低氧血癥與酸中毒、心功能受損程度、腎功能不全、電解質(zhì)紊亂）、用藥劑量、取藥時間、聯(lián)合用藥，均可以引起地高辛血藥濃度改變。而地高辛血藥濃度超過2 ng/mL，可發(fā)生高鈣血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、缺血性心臟病、缺氧、甲狀腺功能減退等不良反應(yīng)，因此年老、體重較輕者、腎功能減退者慎用。

3.3 藥物相互作用因素

某些藥物可改變地高辛在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程。聯(lián)合用藥會使地高辛吸收增加的藥物有：口服青霉素類、紅霉素、氯霉素、四環(huán)素、P-糖蛋白抑制藥（螺內(nèi)酯、阿托伐他汀[13]、維拉帕米、克拉霉素、羅紅霉素、紅霉素、地爾硫卓等）。如Wermeling等[14]研究結(jié)果示卡維地洛可升高地高辛濃度，明顯抑制P-gp介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運。使地高辛口服后吸收減少的藥物有：甲氧氯普胺、柳氮磺吡啶、新霉素、對氨基水楊酸、止瀉吸附藥（白陶土、果膠）、考來烯胺、三硅酸鎂、硫糖鋁、抗腫瘤藥（甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素）等。因此應(yīng)在使用地高辛前或后至少6 h時服用上述藥物，以減少地高辛濃度的波動。胺碘酮、沙丁胺醇影響地高辛在體內(nèi)的分布。肝藥酶誘導(dǎo)劑（利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧美拉唑、螺內(nèi)酯）可增加肝藥酶活性，加速地高辛代謝。吲哚美辛、硝酸甘油、硝普鈉、硝苯地平、螺內(nèi)酯[15-18]可干擾地高辛排泄，因此聯(lián)用時需注意劑量調(diào)整。

綜上所述，藥師通過分析藥物濃度測定結(jié)果及變化原因，在報告結(jié)果的同時，深入臨床與醫(yī)師共同討論可能存在的影響血藥濃度的相關(guān)因素，及時調(diào)整給藥劑量，制定個體化給藥方案避免不良反應(yīng)的發(fā)生。同時，明顯提高了臨床藥師的藥學(xué)思維能力，也更加體現(xiàn)出臨床藥師參與臨床用藥的重要性。

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（收稿日期：2017-11-10）