李志瑜，陶玥，包軍

（南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇南京210008）

帶狀皰疹是由水痘帶狀皰疹病毒（VZV）引起的急性皰疹性皮膚病，多發(fā)生于中老年和免疫功能降低的患者，不及時治療可導致病程延長，部分患者出現(xiàn)嚴重后遺神經痛。于2014年1月—2016年7月采用膦甲酸鈉聯(lián)合復方甘草酸苷注射液靜脈滴注治療中、重度帶狀皰疹取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料入選210例，均來自我院皮膚科門診就診患者。所有患者均符合帶狀皰疹診斷標準；病程不超過5 d；1周內未進行過任何帶狀皰疹相關治療，無治療禁忌癥及未使用糖皮質激素等免疫抑制。病情嚴重程度根據(jù)癥狀（如紅斑、水皰、血皰、糜爛、滲出、潰瘍、壞死、淋巴結腫大、疼痛、燒灼、瘙癢程度等）按無（0分）、輕（1分）、中（2分）、重（3分）共4個標準進行評分?？偡郑?2分為重度，6～12分為中度，＜6分為輕度。所有患者評分總分均＞6分。將患者隨機分為A、B、C3組，每組70例。。

最終完成治療和隨訪的者182例。其中男85例，女97例，年齡26～81歲，病程1～5 d，皮損分布于頭、面、胸、背、腰、腹、頸、肩、上肢、下肢、臀部及外生殖器等部位，病情嚴重程度評分為6～14分。其中A療組63例、B組58例、C組61例。3組患者性別、年齡、病程、病情嚴重程度及皮損分布等差異無統(tǒng)計學意義，有可比性（P＞0.05）。

1.2 治療方法治療組采用膦甲酸鈉注射液（商品名：可耐，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）3 g及復方甘草酸苷注射液（商品名：美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會社）80 mL靜脈滴注，1次/d，連續(xù)7 d，B組靜脈滴注膦甲酸鈉注射液，方法同治療組。C組靜脈滴注更昔洛韋（湖北科益藥業(yè)股份有限公司）0.25 g，1次/d，連續(xù)7 d。3組均肌肉注射維生素B1和維生素B12營養(yǎng)神經，外用噴昔羅韋乳膏。3組患者均于治療前后查血、尿常規(guī)及肝腎功能。治療期間因嚴重不良反應終止治療的不納入療效觀察，但納入安全性評價。

1.3 療效觀察方法治療開始后7 d內，每天觀察記錄病情變化情況，記錄病情評分。7 d后每周觀察1次病情變化情況，連續(xù)3次。觀察項目包括：止皰時間（d）：水皰停止增多的時間；結痂時間（d）：水皰開始干涸結痂的時間；止痛時間即神經痛緩解時間（d）：疼痛減輕30%所需的時間；后遺神經痛發(fā)生率（%）：1個月后疼痛仍然存在。

1.4 療效判定標準痊愈：皮損完全或基本消退，疼痛消失，療效指數(shù)≥90%；顯效：皮損大部分消退，疼痛明顯減輕，療效指數(shù)≥60%；好轉：皮損部分消退，疼痛有一定程度的減輕，療效指數(shù)≥30%；無效：皮損消退和疼痛減輕不明顯，或有輕度改善，療效指數(shù)＜30%。療效指數(shù)=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/本組病例總數(shù)×100%。有效率以痊愈率加顯效率計算。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料采用兩個樣本的t檢驗，計數(shù)資料采用Fisher χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

2.1.1 3組患者止皰時間、結痂時間、止痛時間比較，經t檢驗，A組均短于B組及C組，差異有統(tǒng)計學意義；B組短于C組，差異有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 治療組和對照組止皰、結痂、脫痂及止痛時間比較（±s，d）

表1 治療組和對照組止皰、結痂、脫痂及止痛時間比較（±s，d）

組別n止皰結痂止痛A 63 1.95±0.68 3.08±0.77 2.73±0.85 B 58 2.88±0.73 4.40±0.92 3.40±0.92 C 61 3.64±0.95 5.42±0.99 5.11±1.22 t（A-B）-7.233-8.591-4.158 t（A-C）-11.391-14.765-12.638 t（B-C）-4.885-5.877-8.624 P 0.000 0.000 0.000

2.1.2 治療后第8天3組有效率比較第8天A組痊愈率及有效率均高于B及C組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2痊愈率A-B=5.609，χ2有效率A-B=5.567，均P＜0.05；χ2痊愈率A-C=26.407，χ2有效率A-C=14.566，均P＜0.01）；B組痊愈率及有效率均高于C組，差異有顯著統(tǒng)計學意義（χ2痊愈率B-C=8.161，P＜0.01，χ2有效率B-C=4.811，P＜0.05）。見表2。

表2 治療后第8天2組療效比較例

2.1.3 3組后遺神經痛發(fā)生率比較A組低于B組及C組，B組低于C組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2A-B=5.373，P＜0.05；χ2A-C=17.251，P＜0.05；χ2B-C=4.610，P＜0.05）。見表3。

表3 2組后遺神經痛發(fā)生率比較例

2.2 不良反應及剔除病例完成治療的182例患者均無嚴重不良反應。A組13例（20.63%）患者出現(xiàn)不良反應，其中8例雙下肢腫脹，口服安體舒通20 mg，1次/d，腫脹消退，3例頭痛、頭暈，2例腰背酸痛；B組7例（12.07%）出現(xiàn)不良反應，4例頭痛、頭暈，2例腰部不適，1例輸液側肢體麻木。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。C組8例出現(xiàn)不良反應，其中2例頭痛、4例訴腰部酸痛，2例惡心、嘔吐。所有不良反應均不影響繼續(xù)治療，并于治療過程中或結束后消失。所有患者在治療前后血、尿常規(guī)及肝、腎功能及電解質檢查均未見明顯異常。

A組共7例患者被剔除，其中2例患者于治療中自行于外院加用中草藥外敷治療，2例患者因自覺疼痛難忍于治療過程中加用了止痛藥物治療，3例患者未按規(guī)定回訪及記錄病情變化；B組12例患者被剔除，其中4例因疼痛加用止痛藥物口服，4例加用止痛藥物口服同時加用復方甘草酸苷注射液靜脈滴注，2例患者因治療過程中自行于中草醫(yī)院加用中草藥外敷于治療而被剔除，2例患者未按要求回訪及記錄病情變化；C組9例患者被剔除，其中3例加用止痛藥，2例于外院進行梅花針治療，2例加用復方甘草酸苷注射液，2例失訪。

3 討論

帶狀皰疹多發(fā)于中老年及免疫功能低下患者發(fā)病率較高，且皮損廣泛、疼痛劇烈者多見。若治療不當易繼發(fā)細菌感染甚至愈后留下疤痕或后遺神經痛。目前抗病毒藥物一般使用核昔類抗病毒藥物，此類抗病毒藥物在快速控制癥狀及減輕神經痛等方面療效不太滿意。核昔類抗病毒藥物需要通過磷酸化激酶（Thymidine kinase，TK）的作用，產生磷酸化產物才能發(fā)揮抑制病毒的作用，TK產生變異或缺失是耐藥發(fā)生的重要原因[1]。更昔洛韋是核苷類廣譜抗DNA抗病毒藥物，可選擇性的抑制皰疹病毒的復制，能減少或避免病毒在神經節(jié)內的潛伏，1～2次/d靜脈滴注，使用相對方便。膦甲酸鈉是一種非核苷類抗病毒藥物，化學名稱為膦甲酸三鈉鹽六水合物。在體外試驗中可抑制包括巨細胞病毒、單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型以及水痘-帶狀皰疹病毒等病毒的復制。膦甲酸鈉不需要磷酸化即能發(fā)揮抗病毒作用，直接針對病毒DNA聚合酶以及逆轉錄酶，其在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點產生選擇性抑制，故對阿昔洛韋耐藥的病毒感染也有效[2]。對核苷類抗病毒藥物耐藥,應推薦使用膦甲酸鈉。同時膦甲酸鈉具有一定的免疫調節(jié)作用，對免疫功能底下的患者也有明顯的治療作用[3-4]，有學者比較干擾素及膦甲酸鈉治療伴HIV感染的帶狀皰疹患者，發(fā)現(xiàn)膦甲酸鈉組患者療效更佳[5]。

在急性帶狀皰疹期間，感覺神經大面積損傷,部分患者在神經愈合過程中出現(xiàn)一系列暫時或永久性病理改變，出現(xiàn)與損傷前不一樣的外周和中樞神經結構和功能，在皰疹和神經愈合后,疼痛依然存在，即為頑固的帶狀皰疹后遺神經痛（Post-herpetic neuralgia，PHN）。有建議帶狀皰疹急性期盡早使用糖皮質激素緩解神經后根及神經節(jié)處的炎癥，以減少神經纖維病理性愈合發(fā)生，但在預防皰疹后遺神經痛的作用并不肯定。同時糖皮質激素有造成病毒擴散的可能，中重度帶狀皰疹患者多為高齡及免疫功能相對低下者，部分患者合并有糖皮質激素使禁忌癥。故預防和治療PHN時既要考慮供選藥物的療效，也要避免其不良反應[6]。

注射用復方甘草酸苷的主要成分是β-甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸等，其中甘草酸苷是其主要成分，其化學結構類似于皮質類固醇，具有非特異性抗炎、抗病毒、抗過敏、免疫調節(jié)的糖皮質激素樣作用[7-8]，可抑制水痘-帶狀皰疹病毒的生長及繁殖，還可以抑制病毒從感染性細胞向未感染細胞的擴散，保護細胞膜，減輕脊神經節(jié)的炎癥后纖維化，復方甘草酸苷還通過活化調節(jié)T淋巴細胞、誘導γ-干擾素產生、調節(jié)胸腺外T淋巴細胞分化增殖作用而提高機體的抗病毒能力，具有免疫調節(jié)、促進神經功能修復而達到止痛和預防后遺神經痛發(fā)生的作用。

本試驗結果顯示，膦甲酸鈉聯(lián)合復方甘草酸苷注射液治療組在止皰、結痂、脫痂時及疼痛緩解等時間上均較單用膦甲酸鈉組和單用更昔洛韋組明顯縮短，差異有統(tǒng)計學意義。治療7 d后A組痊愈率和有效率均較B、C組高。14 d后復診，3組患者皮損痊愈率均達到100%，該結果跟帶狀皰疹病程自限性有關。關于PHN發(fā)生率，A組明顯較B、C組低，B組又低于C組，差異有統(tǒng)計學意義。筆者認為，復方甘草酸苷注射液通過抗炎、抗病毒、抑制毛細血管通透性等作用,減輕神經節(jié)及神經纖維的炎癥損傷,并通過免疫調節(jié)作用,促進神經功能的修復；膦甲酸鈉通過快速抑制充血、水腫、神經節(jié)及相應神經纖維壞死，亦能防止疼痛，并可防止結締組織形成。二者協(xié)同作用起到了減少PHN發(fā)生率及減輕疼痛程度。

復方甘草酸苷抗炎、抗病毒和免疫調節(jié)作用既減輕了神經節(jié)和神經纖維的損傷，又避免了糖皮質激素可能帶來的不良反應，膦甲酸鈉通過多環(huán)節(jié)抑制病毒復制起到協(xié)同作用。膦甲酸鈉聯(lián)合復方甘草酸苷注射液治療帶狀皰疹療效更顯著，患者疼痛緩解迅速，皮疹消退快，病程明顯縮短，后遺神經痛發(fā)生率明顯較單獨使用膦甲酸鈉組及更昔洛韋組低。聯(lián)合治療組最常見的不良感應是雙下肢腫脹，跟復方甘草酸苷注射液的類醛固酮作用導致水鈉潴留有關，使用安體舒通后水腫減輕至消退，3組不良反應均較低，且不影響治療，治療結束后不良反應均可自行消失。膦甲酸鈉半衰期長，只需靜脈滴注1～2次/d，本組病例結果提示，復方甘草酸苷注射液聯(lián)合膦甲酸鈉治療帶狀皰疹，1次/d，有效、安全且方便，值得臨床推廣應用，膦甲酸鈉和復方甘草酸苷注射液均具有抗病毒和調節(jié)免疫的雙重作用，二者聯(lián)合應用尤其是適用于皮損較重，免疫功能低下的患者。

[1]Andrei G,Topalis D,Fiten P,et al.In vitro-selected drug-resistant varicella-zoster virus mutants in the thymidine kinase and DNA polymerase genes yield novel phenotype-genotype associations and highlight differences between antiherpesvirus drugs[J].J Virol,2012,86:2641-2652.

[2]Schmidt S,Bohn-Wippert K,Schlattmann P,et al.Sequence analysis of herpes simplex virus 1 thymidine kinase and DNA polymerase genes from over 300 clinical isolates from 1973 to 2014 finds novel mutations that may be relevant for development of antiviral resistance[J].Antimicrob Agents Chemother,2015,59:4938-4945.

[3]吳潞明,鄭博文,鄒勇莉,等.膦甲酸鈉治療中老年帶狀皰疹療效觀察[J].臨床皮膚科雜志,2011,40（1）:54-55.

[4]吉彬,張理濤,劉棟.播散性帶狀皰疹并發(fā)急性尿潴留及運動性麻痹1例[J].臨床皮膚科雜志,2015,44（12）:798-799.

[5]Yuan-Qu Y,Xiong-Pu M,Xiao-Kang J,et al.A comparison study on the clinical effects of foscarnet sodium injection and interferon on human immunodeficiency virus-infected patients complicated with herpes zoster[J].Pak J Med Sci,2015,31:309-313.

[6]Sampathkumar P,Drage LA,Martin DP.Herpes zoster（shingles）and postherpetic neuralgia[J].Mayo Clin Proc,2009,84:274-280.

[7]朱三甫,胡珊珊.復方甘草酸苷的臨床應用[J].安徽醫(yī)藥,2011,15（2）:235-238.

[8]Feldman P,Due MR,Ripsch MS,et al.The persistent release of HMGB1 contributes to tactile hyperalgesia in a rodent model of neuropathic pain[J].J Neuroinflammation,2012,9:180.