陳子龍，樊興，陳玲

糖尿病是常見的代謝性疾病，以高胰島素血癥和高血糖為特征，大量研究表明其可以誘導(dǎo)惡性腫瘤的發(fā)生，甚至嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后[1-2]。二甲雙胍是治療2型糖尿病(T2DM)的一線藥物，自Evans等[3]首次提出二甲雙胍可以降低T2DM患者的腫瘤發(fā)生率以來，其抗癌作用已成為全球研究熱點(diǎn)。有研究報(bào)道二甲雙胍能夠降低T2DM患者肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并延長癌癥患者的生存時(shí)間[4]。同時(shí)，也有研究提示二甲雙胍能夠降低婦科惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。近年來，有研究顯示二甲雙胍可明顯改善子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的預(yù)后[6-9]，但也有部分研究稱未觀察到其改善作用[10-16]。目前二甲雙胍對(duì)宮頸癌預(yù)后影響的相關(guān)研究報(bào)道尚少，研究的樣本量較小，其在宮頸癌預(yù)后中的作用尚未有定論。因此，二甲雙胍對(duì)糖尿病合并婦科腫瘤患者預(yù)后的影響仍存在爭議。本研究檢索關(guān)于二甲雙胍對(duì)糖尿病合并婦科腫瘤患者預(yù)后影響的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，著重探討二甲雙胍對(duì)糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌或?qū)m頸癌患者預(yù)后的影響，旨在為臨床上婦科三大惡性腫瘤的防治提供更有力的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 全面檢索PubMed、Embase、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞包括“二甲雙胍”“糖尿病”“子宮內(nèi)膜癌”“卵巢癌”“宮頸癌”“生存率”“預(yù)后”；英文檢索詞包括“metformin”“diabetes melliitus”“endometrial carcinoma”“endometrial cancer””ovarian cancer”“ovarian tumor”“cervical cancer、“cervical tumor”“survival”“prognosis”，檢索詞之間用or和(或)and連接組成檢索式。對(duì)檢索到的綜述文獻(xiàn)進(jìn)一步查閱參考文獻(xiàn)以盡可能避免漏檢文獻(xiàn)。文獻(xiàn)無語種限制，檢索年限為建庫至2017年3月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①原始資料為已公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及隊(duì)列研究；②研究對(duì)象：臨床上已確診的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌患者；③治療組為服用二甲雙胍的糖尿病合并腫瘤患者，對(duì)照組為未服用二甲雙胍的糖尿病合并腫瘤患者或者未合并糖尿病的腫瘤患者；④文獻(xiàn)中的預(yù)后指標(biāo)包含腫瘤總生存期(overall survival，OS)或無進(jìn)展生存期(progress free survival，PFS)；⑤文獻(xiàn)提供了生存率的危險(xiǎn)比(HR)及95%置信區(qū)間(95%CI)，或者有充足數(shù)據(jù)可計(jì)算準(zhǔn)確的HR及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整；②無對(duì)照組的研究；③原始文獻(xiàn)為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床前期實(shí)驗(yàn)或綜述文獻(xiàn)；④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選擇所需文獻(xiàn)并獲取全文，文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨(dú)立完成并交叉核實(shí)，不一致的地方進(jìn)行討論達(dá)成意見一致或由第三方研究人員參與決定。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者、發(fā)表年份、研究樣本量、隨訪時(shí)間、腫瘤的類型、混雜因素控制、生存指標(biāo)等。提取各項(xiàng)研究中控制了最多混雜因素得到的結(jié)果，如果只能從生存曲線獲得準(zhǔn)確的HR則從生存曲線提取[17]。采用Newcastle-Ottawa標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最高分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[18]。當(dāng)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)出現(xiàn)不一致的結(jié)果時(shí)，由兩位研究人員討論決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用生存率總HR及95%CI作為效應(yīng)量表示結(jié)果，匯總各項(xiàng)研究中控制了最多混雜因素得到的HR值及95%CI；采用I2檢驗(yàn)評(píng)估研究間的異質(zhì)性[19]，如果存在明顯異質(zhì)性(I2＞50%或P＜0.1)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用敏感性分析觀察每項(xiàng)研究對(duì)總效應(yīng)值的影響，判斷結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Egger[20]和Begg[21]檢驗(yàn)分析是否存在發(fā)表偏倚。亞組分析主要根據(jù)腫瘤的種類(子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌)和對(duì)照組人群是否合并糖尿病而進(jìn)行。

2 結(jié)　果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到380篇文獻(xiàn)。排除重復(fù)文獻(xiàn)65篇。閱讀題目和摘要，排除文獻(xiàn)288篇。閱讀全文排除文獻(xiàn)11篇，最終納入16篇文獻(xiàn)[6-12,14-16,22-27]。文獻(xiàn)篩選過程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究發(fā)表時(shí)間為2012－2016年，均為回顧性隊(duì)列研究。納入的16篇文獻(xiàn)[6-12,14-16,22-27]中8篇研究對(duì)象為子宮內(nèi)膜癌，4篇為卵巢癌，1篇為卵巢癌/子宮內(nèi)膜癌，3篇為宮頸癌，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分為6～9分(表1)。

2.3 Meta分析結(jié)果 共納入16篇文獻(xiàn)[6-12,14-16,22-27]，其中包含23項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)為OS的HR值。各研究異質(zhì)性較高(I2=61.7%，P=0.000)，可能的原因是納入了3種不同的婦科惡性腫瘤、各項(xiàng)研究納入對(duì)象的腫瘤分期和腫瘤病理類型不完全相同、各項(xiàng)研究對(duì)象的來源不同等，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。合并HR值后顯示，二甲雙胍組與非二甲雙胍組(包括未服用二甲雙胍的糖尿病患者和非糖尿病患者)OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.71，95%CI 0.59～0.85，P=0.000)，表明二甲雙胍對(duì)婦科惡性腫瘤患者OS有明顯改善作用(圖2)。每剔除一項(xiàng)研究觀察總HR的變化并進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未觀察到單項(xiàng)研究對(duì)總HR值產(chǎn)生明顯影響(HR波動(dòng)在0.68～0.73)，結(jié)論較為穩(wěn)定。

sisylana-atem ni de征特dulc本基ni sei的獻(xiàn)文入納duts eht fo s 1表citsiretcarahC 1.baT

圖1 文獻(xiàn)納入排除流程圖Fig.1 Flow diagram of the studies included and excluded in meta-analysis

2.3.1 二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌OS的影響 共納入8篇文獻(xiàn)[6-8,10-12,22,23]，包括14個(gè)研究。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析(I2=55.3%，P=0.006)，合并HR值后顯示，二甲雙胍組與非二甲雙胍組OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.70，95%CI 0.54～0.89，P=0.004)，表明二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者OS有明顯改善作用(圖3)。

圖2 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并婦科惡性腫瘤患者OS影響的森林圖Fig.2 Forest plot of the association between metformin use and overall survival of gynecologic cancer patients with DM

亞組分析結(jié)果顯示：二甲雙胍能明顯提高糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者OS(HR=0.51，95%CI 0.40～0.65，P=0.000)，而對(duì)未合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者的OS無明顯改善作用(HR=0.93，95%CI 0.65～1.34，P=0.709)。

敏感性分析未觀察到單項(xiàng)研究對(duì)總的HR值產(chǎn)生明顯影響(HR為0.65～0.73)，結(jié)論較為穩(wěn)定。其中陳彬[8]和Lemanska[22]等研究的HR為單因素回歸分析結(jié)果，Seebacher[12]研究的HR為Kaplan-Meier曲線估算得到的，這3項(xiàng)研究沒有調(diào)整混雜因素，可能造成結(jié)果不準(zhǔn)確，因此剔除這3項(xiàng)研究后重新進(jìn)行分析，結(jié)果顯示二甲雙胍仍然對(duì)糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者OS有明顯改善作用(HR=0.68，95%CI 0.57～0.82，P=0.000)。

2.3.2 二甲雙胍對(duì)卵巢癌OS、PFS的影響 共納入4篇文獻(xiàn)[9,14,16,24]。其中1篇文獻(xiàn)[24]的預(yù)后指標(biāo)只有OS，因此分別進(jìn)行分析。預(yù)后指標(biāo)為OS的文獻(xiàn)間異質(zhì)性(I2=25.5%，P=0.252)較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并HR值后顯示，二甲雙胍組與非二甲雙胍組OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.68，95%CI 0.49～0.96，P=0.027)，表明二甲雙胍對(duì)卵巢癌患者OS有改善作用(圖4)。預(yù)后為PFS的4項(xiàng)研究異質(zhì)性(I2=69.7%，P=0.019)較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并HR值后顯示，兩組PFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.60，95%CI 0.33～1.10，P=0.098，圖5)。其中Shah等[16]的研究結(jié)果是通過Kaplan-Meier曲線估算得到的，沒有調(diào)整混雜因素的影響，可能造成結(jié)果不準(zhǔn)確，因此剔除這項(xiàng)研究重新合并HR，結(jié)果則顯示二甲雙胍能延長卵巢癌患者的PFS(HR=0.45，95%CI 0.30～0.68，P=0.000)和OS(HR=0.56，95%CI 0.38～0.83，P=0.004)。

圖3 二甲雙胍對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者OS影響的森林圖Fig.3 Forest plot of the association between metformin use and overall survival of patients with endometrial cancer

2.3.3 二甲雙胍對(duì)宮頸癌OS的影響 共納入3篇文獻(xiàn)[25-27]，預(yù)后指標(biāo)均為OS，對(duì)照組均為糖尿病合并宮頸癌患者。采用固定效應(yīng)模型(I2=0.0%，P=0.394)進(jìn)行分析。合并HR值后顯示，服用二甲雙胍組與未服用二甲雙胍的糖尿病組OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.95，95%CI 0.90～1.00，P=0.048)，表明二甲雙胍能延長糖尿病合并宮頸癌患者的OS(圖6)。每去除一項(xiàng)研究觀察總HR的變化并進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未觀察到單項(xiàng)研究對(duì)總HR值產(chǎn)生明顯影響(HR在0.94～1.00)，結(jié)論較為穩(wěn)定。

2.3.4 發(fā)表偏倚 子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌漏斗圖形狀無明顯不對(duì)稱，卵巢癌組稍不對(duì)稱。經(jīng)過檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌無發(fā)表偏倚(Begg′s分別為P=0.584、0.592、1.000，Egger′s分別為P=0.664、0.068、0.800，圖7)。

3 討　論

卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌是嚴(yán)重威脅女性健康的三大婦科惡性腫瘤，其5年生存率極低，其中卵巢癌的病死率居?jì)D科腫瘤之首，近年來子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌的發(fā)病率也逐年上升并呈年輕化趨勢(shì)。二甲雙胍是目前治療T2DM的一線口服藥，大量研究顯示二甲雙胍可能通過多種途徑影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展，改善患者的預(yù)后。2016年，Coyle等[28]的一項(xiàng)Meta分析表明二甲雙胍可作為一種癌癥的輔助治療藥物，尤其是對(duì)前列腺癌和結(jié)直腸癌的預(yù)后有明顯改善作用。二甲雙胍對(duì)乳腺癌[29]、肝癌[30]以及肺癌[31]等的預(yù)后改善作用也有報(bào)道。本研究探討了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、宮頸癌患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)服用二甲雙胍可以使婦科惡性腫瘤患者OS明顯改善(HR=0.71，95%CI 0.59～0.85，P=0.000)。糖尿病是遺傳和環(huán)境因素共同作用引起的，以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的代謝綜合征，主要表現(xiàn)為高血糖和高胰島素血癥。多項(xiàng)研究表明糖尿病可使肝癌[32]、胰腺癌[33]、結(jié)直腸癌[34]和胃癌[35]等多種腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而且其病死率明顯高于非糖尿病患者。本研究結(jié)果顯示二甲雙胍可明顯改善糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者OS(HR=0.70，95%CI 0.54～0.89，P=0.004)。Tang等[36]研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以降低糖尿病患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率，并且對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后有改善作用，與本研究結(jié)果一致。但是目前的報(bào)道很少將合并與未合并糖尿病的腫瘤患者作為獨(dú)立的對(duì)照組進(jìn)行分析，因此本研究對(duì)對(duì)照組是否患糖尿病進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示：與未服用二甲雙胍的糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者相比，服用二甲雙胍對(duì)糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后有明顯改善作用，而與未合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌患者相比，二甲雙胍對(duì)糖尿病合并子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后無明顯改善作用。其可能原因是：①糖尿病不僅是婦科腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素，也是評(píng)價(jià)其預(yù)后的重要指標(biāo)，所以推測(cè)糖尿病本身對(duì)腫瘤預(yù)后的不利影響掩蓋了二甲雙胍對(duì)腫瘤預(yù)后的改善作用；②本結(jié)果來自小樣本人群，可能不能充分說明問題。

圖4 二甲雙胍對(duì)合并糖尿病的卵巢癌患者OS影響的森林圖Fig.4 Forest plot of the association between metformin use and overall survival of ovarian cancer patients with DM

圖5 二甲雙胍對(duì)合并糖尿病的卵巢癌患者PFS影響的森林圖Fig.5 Forest plot of the association between metformin use and progress free survival (PFS) of ovarian cancer patients with DM

圖6 二甲雙胍對(duì)宮頸癌合并糖尿病患者OS影響的森林圖Fig.6 Forest plot of the association between metformin use and overall survival (OS) of cervical cancer patients with DM

圖7 子宮內(nèi)膜癌預(yù)后比較的漏斗圖分析Fig.7 Funnel plot analysis to assess the publication bias on the association between metformin use and the prognosis of endometrial cancer

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)臨床腫瘤實(shí)踐指南中提出二甲雙胍聯(lián)合紫杉醇/卡鉑是治療卵巢癌的一線藥物[37]。Erices等[38]的一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，二甲雙胍在糖尿病治療濃度水平時(shí)即對(duì)卡鉑的腫瘤抑制效果具有協(xié)同作用。Li等[39]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，二甲雙胍可以降低糖尿病患者罹患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)，與卵巢癌預(yù)后有一定關(guān)系，但由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少且研究指標(biāo)不一致等原因，該研究未進(jìn)行預(yù)后指標(biāo)的合并。本研究對(duì)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行合并后顯示，二甲雙胍可以延長卵巢癌患者的OS(HR=0.68，95%CI 0.49～0.96，P=0.027)；而且經(jīng)過混雜因素控制后的結(jié)果顯示二甲雙胍能提高PFS(HR=0.45，95%CI 0.30～0.68，P=0.000)。但由于納入文獻(xiàn)較少，故沒有把合并與未合并糖尿病的卵巢癌患者作為獨(dú)立的對(duì)照組討論。Kumar等[13]報(bào)道與卵巢癌未合并糖尿病患者相比，服用二甲雙胍可以延長卵巢癌的疾病特異生存時(shí)間。朱偉英等[40]研究指出，二甲雙胍可能改善子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者的預(yù)后，與本研究結(jié)果一致，但其納入的文獻(xiàn)不全，研究結(jié)果有一定的局限性。

宮頸癌是我國發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤，進(jìn)展期或復(fù)發(fā)的宮頸癌患者5年生存率僅為10%～20%。一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替西羅莫司對(duì)進(jìn)展期宮頸癌患者有一定療效，二甲雙胍具有與之相同的作用機(jī)制，即抑制哺乳動(dòng)物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的表達(dá)，所以二甲雙胍也被認(rèn)為可能具有相同的治療宮頸癌的效果[41]。但是目前有關(guān)二甲雙胍與宮頸癌預(yù)后關(guān)系的臨床研究尚少，本研究納入了3篇相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果顯示二甲雙胍能改善糖尿病合并宮頸癌患者OS(HR=0.95，95%CI 0.90～1.00，P=0.048)。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果顯示，二甲雙胍可以明顯改善子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌患者的預(yù)后。目前雖然有大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)報(bào)道了二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制，但具體機(jī)制并未明確，可能的原因有：①降低血糖和胰島素水平，減少了胰島素抵抗，從而阻斷相關(guān)的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K-AKT)途徑，間接抑制了腫瘤細(xì)胞的生長[42]；②激活磷酸腺苷活化的蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase A，MPK)，使ATP消耗減少、生成增加，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的能量代謝發(fā)生紊亂并最終死亡[43]；③抑制核因子κB/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3(nuclear factor-κB/signal transducer and activator of transcription 3，NF-κB/STAT3)炎癥信號(hào)通路和哺乳動(dòng)物mTOR表達(dá)[44]；④抑制內(nèi)源性活性氧的生成，明顯減少了細(xì)胞DNA的損傷，減輕了細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激壓力，降低了基因的突變率[45]；⑤通過影響miRNA的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮抗癌作用[46]。本研究也存在一定局限性：①由于納入文獻(xiàn)均為回顧性隊(duì)列研究，因此可能存在選擇偏倚或回憶偏倚；②各研究間控制的混雜因素不同，而且部分研究沒有控制混雜因素，這樣可能造成結(jié)果的不穩(wěn)定；③由于納入文獻(xiàn)報(bào)道的生存指標(biāo)不一致，所以只探討了二甲雙胍對(duì)腫瘤患者OS或PFS的影響；④雖然本研究觀察到二甲雙胍可以明顯改善合并糖尿病的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者的預(yù)后，但是該結(jié)果能否應(yīng)用于包括非糖尿病患者在內(nèi)的大樣本人群還需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究為二甲雙胍在一定條件下用于婦科腫瘤的輔助治療提供了證據(jù)，由于存在上述的一些缺陷，今后仍需要更大樣本的前瞻性研究來探討二甲雙胍與婦科惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系，為臨床上的防治提供線索。

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