血管發(fā)生對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要，其促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移并增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［1］。腫瘤內(nèi)部缺氧被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生的重要因素，同時(shí)缺氧的腫瘤微環(huán)境能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）［2］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族包括5個(gè)成員VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和VEGF-E。通過(guò)與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體（vascular endothelial growth factor recep?tor，VEGFR）-血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1（VEG?FR-1）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2）結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，導(dǎo)致新生血管生成［3］。不同VEGF能夠與不同的VEGFR結(jié)合。其中，VEGFR2是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的主要促進(jìn)因子。近年來(lái)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或其受體來(lái)抑制腫瘤血管生成的藥物得到快速發(fā)展。目前已經(jīng)問(wèn)世的抗血管生成藥物很多，包括貝伐珠單抗、雷莫蘆單抗、阿柏西普和瑞格菲尼等。

甲磺酸阿帕替尼（apatinib，YN968D1）是我國(guó)自主研發(fā)的抗腫瘤血管生成的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），能夠高度選擇性地競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制腫瘤的血管形成［4］。自問(wèn)世以來(lái)阿帕替尼已在多種實(shí)體腫瘤中進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，并獲得較好療效。尤其用于三線或三線以上的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者，相比對(duì)照組可以延長(zhǎng)患者總生存期2.6個(gè)月［5，6］。目前該藥物已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥物，主要用于既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌的患者。隨著阿帕替尼在晚期胃癌及其他實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用和嘗試［5-11］，阿帕替尼的不良反應(yīng)和安全性問(wèn)題得到越來(lái)越多的關(guān)注。

1 阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)及發(fā)生率

阿帕替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括：高血壓、手足綜合征（hand foot skin reaction，HFSR）、蛋白尿、出血傾向、乏力、腹瀉、一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少、白細(xì)胞減少等。另外罕見(jiàn)不良反應(yīng)包括：出血［12］、動(dòng)靜脈血栓、皮疹、食欲不振、惡心嘔吐、口腔潰瘍、聲音嘶啞、甲溝炎等。

高血壓是抗血管生成類藥物經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應(yīng)［13］。對(duì)于抗血管生成藥物能夠誘導(dǎo)出現(xiàn)高血壓的機(jī)制可能為：1）抗血管生成治療導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損而導(dǎo)致微循環(huán)血管密度的降低；2）內(nèi)皮細(xì)胞受損可以減少一氧化氮的產(chǎn)生而增加局部的氧化應(yīng)激水平［14］；3）神經(jīng)激素因子和腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的變化可能會(huì)影響患者的血壓水平。無(wú)論機(jī)制如何，嚴(yán)重的高血壓都會(huì)導(dǎo)致治療的中斷或延誤。HFSR是化療和靶向治療過(guò)程中一種常見(jiàn)的皮膚毒性，尤其常見(jiàn)于多靶點(diǎn)的激酶抑制劑［15］。雖然HFSR一般不會(huì)對(duì)患者存在致命性的威脅，但往往會(huì)導(dǎo)致患者肢體或情感的不適進(jìn)而影響患者的生存質(zhì)量［16-17］。重度的HFSR也會(huì)限制阿帕替尼的用藥劑量或順利治療［18］。蛋白尿的產(chǎn)生同樣常見(jiàn)于貝伐珠單抗、瑞格菲尼等抗血管生成的治療過(guò)程中。這可能是因?yàn)榭筕EGF治療會(huì)導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的破壞而產(chǎn)生蛋白尿。

從目前已完成的幾項(xiàng)阿帕替尼治療晚期實(shí)體瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究［9，18-19］結(jié)果中發(fā)現(xiàn)（圖1）：高血壓、HFSR、蛋白尿和中性粒細(xì)胞減少是阿帕替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生3/4級(jí)不良反應(yīng)的頻率也高于其他。晚期胃癌的Ⅲ期臨床研究［6］結(jié)果顯示阿帕替尼組的3/4級(jí)高血壓、HSFR、蛋白尿和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為4.5%、8.5%、2.3%和5.7%。研究者認(rèn)為阿帕替尼在3/4級(jí)不良反應(yīng)方面是不劣于既往的抗血管生成藥物的。對(duì)比其他的TKIs類藥物如索拉菲尼、舒尼替尼等，在藥物安全性方面，阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能會(huì)相對(duì)更低。在另外一項(xiàng)晚期三陰性乳腺癌的Ⅱ期臨床研究［9］中，阿帕替尼組常見(jiàn)的血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少（13.6%）、白細(xì)胞減少（6.8%）、中性粒細(xì)胞減少（3.4%）和貧血（1.7%）；而非血液學(xué)不良反應(yīng)主要是HFSR（17.0%）、蛋白尿（13.6%）、高血壓（11.9%）和轉(zhuǎn)氨酶升高（17.0%）。同時(shí)在該項(xiàng)研究中，研究者提出500 mg/d的起始劑量相對(duì)于750 mg/d的劑量具有更高的安全性，并為與化療聯(lián)合提供了可能。

圖1 阿帕替尼在各臨床研究中的1～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率

2 阿帕替尼與其他抗血管生成藥物的不良反應(yīng)對(duì)比

根據(jù)作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制的不同，抗血管生成藥物主要分為以下四類［20］：1）靶向VEGF的單克隆抗體（eg.貝伐珠單抗）；2）靶向VEGFR的單克隆抗體（eg.雷莫蘆單抗）［21］；3）捕捉游離VEGF的Trap（eg.阿柏西普）［22］；4）靶向VEGFR的TKIs（eg.瑞格菲尼）。雖然同為抗血管生成藥物，在不良反應(yīng)方面會(huì)存在共性，但因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制的不同也會(huì)有不一樣的毒性表現(xiàn)。抗血管生成藥物常見(jiàn)的共同的不良反應(yīng)如高血壓、出血、蛋白尿等。而目前問(wèn)世的靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑，如瑞格菲尼、索拉菲尼等多為多靶點(diǎn)的激酶抑制劑，往往會(huì)出現(xiàn)皮膚毒性，尤其是HFSR。阿帕替尼作為抗血管生成的TKIs在應(yīng)用過(guò)程中就有可能同時(shí)存在以上這些不良反應(yīng)。

貝伐珠單抗是目前實(shí)體腫瘤治療中最經(jīng)典的、應(yīng)用最為廣泛的抗血管生成藥物［23］。在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐過(guò)程中，貝伐珠單抗的安全性已得到廣泛認(rèn)可［24］。限于其屬于單克隆抗體類藥物的特點(diǎn)，貝伐珠單抗在應(yīng)用過(guò)程中多與化療相聯(lián)合［25-26］。所以，貝伐珠單抗在各重要的臨床研究中所反映出的不良反應(yīng)多與化療不良反應(yīng)相關(guān)，但仍然能夠發(fā)現(xiàn)其抗血管生成治療導(dǎo)致的特異性毒性的增加，如高血壓、蛋白尿等［27］（表1）。阿帕替尼在晚期胃癌Ⅲ期臨床研究［6］中的結(jié)果，反映出阿帕替尼在不良反應(yīng)方面與貝伐珠單抗相似，研究者認(rèn)為屬于可預(yù)期、可控制事件。

雷莫蘆單抗和阿帕替尼同為作用于VEGFR2的抗血管生成藥物［28］，所以兩者在治療效果和不良反應(yīng)方面往往會(huì)被放在一起進(jìn)行比較［29］。在阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究中，研究者認(rèn)為相對(duì)于雷莫蘆單抗在REGARD［30］中的研究數(shù)據(jù)，阿帕替尼組3/4級(jí)高血壓、蛋白尿的安全性并不劣于前者，甚至在心臟毒性方面會(huì)優(yōu)于雷莫蘆單抗。這一論點(diǎn)在國(guó)際同領(lǐng)域內(nèi)引起了一些爭(zhēng)論［31］，有學(xué)者認(rèn)為單克隆抗體與化療聯(lián)合治療導(dǎo)致了其不良反應(yīng)的比率增加，單抗單獨(dú)治療組各不良反應(yīng)的發(fā)生比率會(huì)更低，而阿帕替尼并未和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，所以其安全性的優(yōu)勢(shì)并沒(méi)有那么突出。至于阿帕替尼在心臟毒性方面顯示出來(lái)的優(yōu)勢(shì)，則被認(rèn)為是阿帕替尼的臨床研究中入組的患者缺乏高齡患者，所以阿帕替尼在心臟毒性方面具有優(yōu)勢(shì)這一結(jié)論是欠成熟的。

3 阿帕替尼與其他TKIs的不良反應(yīng)對(duì)比

TKIs與單克隆抗體類藥物不同，在腫瘤的治療過(guò)程中多為單獨(dú)用藥，而罕有與化療藥物的聯(lián)合。與絕大多數(shù)TKIs類藥物一樣，目前對(duì)于阿帕替尼的臨床研究以及臨床應(yīng)用也多為單獨(dú)用藥。所以，與其他TKIs藥物尤其是一些多激酶抑制劑的不良反應(yīng)作對(duì)比，可能更具有說(shuō)服力。

在阿帕替尼的Ⅲ期臨床研究中，研究者比較了阿帕替尼與同為TKI類藥物的索拉菲尼和舒尼替尼的不良反應(yīng)，得出結(jié)論阿帕替尼的毒性作用與其他TKI類藥物相似，甚至優(yōu)于其他 TKIs。從表 2［32-34］中可以看出，阿帕替尼相對(duì)于索拉菲尼和舒尼替尼在不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在中性粒細(xì)胞減少和細(xì)胞毒性方面，但是阿帕替尼的HFSR、高血壓的毒性可能更為突出。這與阿帕替尼的抗血管特性相關(guān)，但仍屬于可預(yù)期、可控制的范圍。所以阿帕替尼與同類靶向藥物的安全性相當(dāng)。

表1 阿帕替尼與其他抗血管生成藥物的3/4級(jí)不良反應(yīng)對(duì)比

表2 阿帕替尼與其他TKI類藥物的3/4級(jí)不良反應(yīng)對(duì)比

表2 阿帕替尼與其他TKI類藥物的3/4級(jí)不良反應(yīng)對(duì)比（續(xù)表2）

瑞格菲尼和阿帕替尼一樣，都是靶向了包含VEGFR2在內(nèi)的多靶點(diǎn)激酶抑制劑。所以兩者在不良反應(yīng)方面具有一定的相似性，都存在高血壓、蛋白尿、HFSR等。區(qū)別在于，阿帕替尼對(duì)于VEGFR2的親和力更強(qiáng)，在治療效果方面更多地體現(xiàn)在對(duì)于腫瘤血管發(fā)生的影響，所以其抑制血管生成方面的不良反應(yīng)的比例也會(huì)更高［6-7，35］。而瑞格菲尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是HFSR、乏力、腹瀉等［16，34，36］。

4 結(jié)語(yǔ)

阿帕替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的新一代抗血管生成藥物，在已完成的晚期胃癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、肝癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床研究中都獲得了較為理想的結(jié)果，表現(xiàn)出巨大潛力。目前還在進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究，以期擴(kuò)大該藥物的臨床適用范圍。而隨著該藥物的廣泛關(guān)注和臨床應(yīng)用，其安全性問(wèn)題也越來(lái)越被重視，已有臨床在應(yīng)用該藥物過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而致死的個(gè)案報(bào)道［12］。

目前已知影響一個(gè)藥物不良反應(yīng)的主要因素包括藥物的作用機(jī)制和用藥劑量。結(jié)合阿帕替尼與其他抗血管生成藥物和TKIs類藥物的不良反應(yīng)對(duì)比，得知該藥物并無(wú)特殊的不良反應(yīng)發(fā)生。而各種不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度可能在國(guó)際范圍內(nèi)還存在一定爭(zhēng)論，但是相信隨著更多更完善的臨床研究結(jié)果問(wèn)世，對(duì)于阿帕替尼的不良反應(yīng)的預(yù)期和控制會(huì)更加準(zhǔn)確。在阿帕替尼用藥劑量方面，還需要更多的探索，在保證安全和治療效果的情況下，應(yīng)探索更合理的給藥劑量和方式。

隨著抗血管生成治療在腫瘤治療中地位的日益凸顯，以阿帕替尼為代表的新一代抗血管生成藥物在腫瘤治療過(guò)程中扮演重要角色。但是目前對(duì)阿帕替尼的不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)仍有不足，更加完善的臨床研究數(shù)據(jù)將會(huì)有助于臨床醫(yī)生把握該藥物的安全性，從而為患者提供更安全、更有效的治療。

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