張 斌，陳 靜，李艷捧，李曉東，郎曉燕，李嬌嬌

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像部，河北張家口 075000)

阿爾茨海默病(alzheimer′s disease,AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病[1]。目前為止AD確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏早期診斷指標(biāo)，因此對(duì)AD危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期干預(yù)具有實(shí)際臨床價(jià)值。眾所周知，高血壓是血管性癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而最近的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓在AD病理生理機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，可能通過腦小血管損害而增加AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。筆者查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，既往研究者對(duì)于高血壓對(duì)AD患者腦結(jié)構(gòu)和功能影響的關(guān)注較少，因此有必要進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2016年8月于本院認(rèn)知障礙門診就診或神經(jīng)內(nèi)科病房住院的AD患者40例，分為高血壓組和正常血壓組，各20例。其中高血壓組男12例，女8例，年齡65～80歲，平均年齡(73.5±6.3)歲；正常血壓組男9例，女11例，年齡64～79歲，平均年齡(74.6±4.7)歲。組間年齡、性別比例、文化程度及臨床癡呆評(píng)估量表(CDR)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)、Hachinski缺血量表、Fazekas量表評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2011版美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病語(yǔ)言障礙卒中研究所和AD相關(guān)疾病協(xié)會(huì) (NINCDS-ADRDA)診斷“很可能AD癡呆”的標(biāo)準(zhǔn)；(2)CDR 1分；(3)年齡大于或等于60歲，右利手；(4)未接受過癡呆治療；(5)MMSE評(píng)分(文盲為小于或等于17分，小學(xué)為小于或等于20分，初中及以上為小于或等于24分)；(6)高血壓1級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不能配合MRI檢查；(2)其他類型癡呆；(3)腦器質(zhì)性疾??；(4)嚴(yán)重腦外傷；(5)神經(jīng)精神疾?。?6)藥物、酒精等物質(zhì)依賴；(7)繼發(fā)性高血壓;(8)長(zhǎng)期服用降壓藥物；(9)其他心血管危險(xiǎn)因素(肥胖、吸煙、糖尿病和高血脂癥等)；(10)Hachinski缺血量表評(píng)分大于4分；(11)Fazekas量表評(píng)分大于2分。

1.2方法

1.2.1研究方法 由本院神經(jīng)內(nèi)科同一名高年資醫(yī)師對(duì)所有受試者進(jìn)行神經(jīng)認(rèn)知功能測(cè)評(píng)，包括CDR、MMSE、Hachinski缺血量表、Fazekas量表；均行常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，項(xiàng)目包括血壓、空腹血糖、血脂及肝腎功能等，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)為非同日3次以上血壓測(cè)量值(未服用降壓藥物)：收縮壓大于或等于140 mm Hg和(或)舒張壓大于或等90 mm Hg，高血壓1級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓140～159 mm Hg或舒張壓90～99 mm Hg[3]。

1.2.2數(shù)據(jù)采集 實(shí)驗(yàn)設(shè)備采用Phillips 3.0T磁共振成像儀，掃描序列包括常規(guī)MRI、矢狀位3DT1WI(TFE)和靜息態(tài)功能磁共振(rs-fMRI)。囑受試者處于清醒平臥，閉眼，盡量放松并保持全身靜止不動(dòng)，固定頭部，同時(shí)囑其避免任何系統(tǒng)性的思維活動(dòng)。矢狀位3DT1WI序列掃描參數(shù)：TR 7.8 ms，TE 3.5 ms，翻轉(zhuǎn)角 8°，視野240 mm×240 mm，體素大小1 mm×1 mm×1 mm，層厚1 mm，層距0。rs-fMRI序列掃描參數(shù)：TR 3 000 ms，TE 35 ms，翻轉(zhuǎn)角80°，視野240 mm×240 mm，體素大小3 mm×3 mm×3 mm，層厚3 mm，層距0.5 mm，采集180個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.2.3數(shù)據(jù)后處理

1.2.3.1TFE數(shù)據(jù)處理 基于Matlab R2012b操作界面，在統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖(SPM8)中進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，步驟如下:(1)組織分割；(2)配準(zhǔn)和空間標(biāo)準(zhǔn)化；(3)空間平滑。

1.2.3.2rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 在MATLAB R2012b平臺(tái)上使用DPARSFA圖像數(shù)據(jù)按如下步驟進(jìn)行預(yù)處理：(1)圖像轉(zhuǎn)換；(2)刪除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)圖像數(shù)據(jù)；(3)時(shí)間校正；(4)頭動(dòng)校正；(5)空間配準(zhǔn)；(6)空間平滑；(7)去除線性漂移；(8)帶通濾波。

1.2.3.3低頻振幅(ALFF) ALFF是針對(duì)腦部功能活動(dòng)的局部特性進(jìn)行振幅分析的一種方法。使用快速傅里葉變換算法將全腦時(shí)域信號(hào)轉(zhuǎn)化到頻域得到功率譜，峰下面積與信號(hào)能量大小成正比，功率譜的平方根就是ALFF。為了減少個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響，對(duì)ALFF值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化得到mALFF圖。

1.2.3.4局部一致性(ReHo) ReHo描述的是某個(gè)體素與相鄰若干體素時(shí)間序列的同步性，通過計(jì)算肯德爾系數(shù)實(shí)現(xiàn)，每個(gè)體素的系數(shù)值組成一個(gè)局部腦圖，為了減少個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響，對(duì)ReHo值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化得到mReHo圖。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用REST V1.8軟件對(duì)兩組進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較灰質(zhì)體積(GMV)差異，將全腦平均GMV作為協(xié)變量，對(duì)ALFF和ReHo再進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)獲得全腦差異功能腦區(qū)圖，顯著性閾值均為P<0.01(AlphaSim校正，體素?cái)?shù)>18voxels)。

2 結(jié) 果

2.1基于體系的形態(tài)學(xué)分析(VBM) 與正常血壓組比較，高血壓組患者GMV減少的腦區(qū)位于雙側(cè)背外側(cè)前額葉、后扣帶回/楔前葉、頂下小葉和眶回(P<0.05)，圖中藍(lán)色代表減低，見圖1、表1。

圖1 兩組患者GMV差異腦區(qū)圖

腦區(qū)BA體素?cái)?shù)峰值TPeakMNI坐標(biāo)(mm)XYZ背外側(cè)前額葉右10152-5.52163346左10110-5.18-40612后扣帶回/楔前葉右2374-4.345-4626左2386-4.07-12-3420頂下小葉右4048-2.5538-6657左4099-4.65-30-6542眶回右2566-2.8884219左2570-3.05-82425

BA：布羅德曼分區(qū)

2.2ALFF分析 與正常血壓組比較，高血壓組患者ALFF減低的腦區(qū)位于雙側(cè)背外側(cè)前額葉、后扣帶回/楔前葉、頂下小葉和右側(cè)顳上回；增高的腦區(qū)位于右側(cè)海馬、海馬旁回、島葉和雙側(cè)前扣帶回(P<0.05)，圖中藍(lán)色代表減低，紅色代表增高，見圖2、表2。

圖2 兩組患者ALFF差異腦區(qū)圖

腦區(qū)BA體素?cái)?shù)峰值TPeakMNI坐標(biāo)(mm)XYZ背外側(cè)前額葉右10106-3.99243052左1090-4.01-3460-2后扣帶回/楔前葉右2360-3.562-3918左2356-3.25-6-4318頂下小葉右4029-3.8540-7050左4035-3.72-30-6749顳上回右2233-3.78625-13海馬右20373.5328-13-21海馬旁回右36423.6633-26-22島葉右13583.4848-43前扣帶回右24453.2583215左24553.58-52823

BA：布羅德曼分區(qū)

2.3ReHo分析 與正常血壓組比較，高血壓組患者ReHo減低的腦區(qū)位于左側(cè)背外側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)前額葉、頂下小葉、雙側(cè)后扣帶回/楔前葉和右側(cè)島葉；增高的腦區(qū)位于左側(cè)顳上回、右側(cè)海馬、雙側(cè)海馬旁回和前扣帶回(P<0.05)，圖中藍(lán)色代表減低，紅色代表增高，見圖3、表3。

圖3 兩組患者ReHo差異腦區(qū)圖

腦區(qū)BA體素?cái)?shù)峰值TPeakMNI坐標(biāo)(mm)XYZ背外側(cè)前額葉左10109-3.75-26582內(nèi)側(cè)前額葉左994-3.05-23610頂下小葉左4068-3.71-26-6539后扣帶回/楔前葉右2352-3.542-3640左2346-3.63-1-3537島葉右1378-3.5539107顳上回左22623.47-55-6-25海馬右20373.7530-15-25海馬旁回右36582.7444-21-26

續(xù)表3 兩組ReHo顯著差異腦區(qū)

BA:布羅德曼分區(qū)

3 討 論

3.1高血壓對(duì)AD患者腦結(jié)構(gòu)的影響 高血壓是老年人常見的心血管疾病，同時(shí)也是AD重要的危險(xiǎn)因素之一[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓可以引起大腦結(jié)構(gòu)退變，加速老年人記憶力及其他認(rèn)知能力喪失[6]。SON等[7]采用VBM方法進(jìn)行全腦定量研究，結(jié)果顯示合并高血壓的AD患者多個(gè)腦區(qū)存在顯著腦萎縮，異常腦區(qū)包括后扣帶回/楔前葉、前扣帶回、左側(cè)額下回、右側(cè)顳極和左側(cè)顳中回。然而LOBANOVA等[8]選取海馬、全腦、腦室、顳中回、梭狀回和內(nèi)嗅皮質(zhì)作為感興趣區(qū)，通過2年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)高血壓組的AD患者較正常血壓組上述腦區(qū)體積均未出現(xiàn)顯著結(jié)構(gòu)改變。本組資料顯示，較正常血壓組，高血壓組AD患者在雙側(cè)背外側(cè)前額葉、后扣帶回/楔前葉、頂下小葉和眶回GMV顯著減小。本研究與既往研究存在差異的原因可能是多方面的：(1)樣本量差異，本研究樣本量較小，這可能對(duì)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)準(zhǔn)確性造成一定影響；(2)人類學(xué)資料差異，既往研究多在白種人中進(jìn)行，而本研究對(duì)象均為黃種人，遺傳背景的人種差異性可能會(huì)影響結(jié)果；(3)數(shù)據(jù)采集的成像參數(shù)設(shè)定和測(cè)量方法差異也會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定程度的影響，同時(shí)本研究采用REST軟件進(jìn)行VBM分析，多種軟件及其背后涉及的具體算法和統(tǒng)計(jì)模塊存在差異。

3.2高血壓對(duì)AD患者腦功能的影響 關(guān)于AD的rs-fMRI研究大多數(shù)主要運(yùn)用功能連接方法，即不同腦區(qū)間的時(shí)間相關(guān)性，此種方法只能反映多個(gè)腦區(qū)間的功能協(xié)調(diào)性，而不能得出異常網(wǎng)絡(luò)里確切位點(diǎn)，因此本研究采用rs-fMRI局部功能指標(biāo)ALFF和ReHo進(jìn)行分析，其不依賴模型產(chǎn)生的誤差影響，能夠直接提示神經(jīng)元存在自發(fā)活動(dòng)，在監(jiān)測(cè)局部腦功能方面具有一定的可靠性、實(shí)用性和靈敏性[9]。其中ALFF從能量角度反映各體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動(dòng)水平的高低[10]。ReHo則用于評(píng)價(jià)局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)在時(shí)間上的同步性與協(xié)調(diào)性[11]。

本組高血壓AD患者ALFF和ReHo值在廣泛腦區(qū)存在顯著性差異，同時(shí)具有一定程度的重疊。其中減低的腦區(qū)主要位于背外側(cè)前額葉、后扣帶回/楔前葉和頂下小葉。背外側(cè)前額葉在工作記憶、情景記憶和語(yǔ)義記憶等記憶系統(tǒng)中起到重要作用[12]。既往影像學(xué)研究揭示合并高血壓的AD患者在進(jìn)行記憶任務(wù)時(shí)，額葉激活程度較非高血壓人群明顯減弱[13]。筆者推測(cè)背外側(cè)前額葉可能是高血壓AD腦認(rèn)知損害作用位點(diǎn)之一。后扣帶回/楔前葉作為學(xué)習(xí)記憶環(huán)路的關(guān)鍵神經(jīng)解剖學(xué)標(biāo)志，與灌注異常密切相關(guān)，且在全腦靜息態(tài)下代謝率最旺盛，其功能涉及周圍環(huán)境監(jiān)控、情景記憶提取和自我內(nèi)省等高級(jí)思維活動(dòng)[14]。本研究中后扣帶回/楔前葉ALFF和ReHo值減低提示該腦區(qū)神經(jīng)元功能活動(dòng)的興奮性降低和同步性失調(diào)。頂下小葉參與感覺信息整合、邏輯思考推理和加工處理，在人體高級(jí)認(rèn)知行為中具有重要作用[15]。本研究中頂下小葉ALFF和ReHo值減低可能是高血壓AD患者腦損害的敏感性指標(biāo)之一。本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓AD患者ALFF和ReHo減低的腦區(qū)與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)相關(guān)腦區(qū)具有高度一致性，DMN是靜息狀態(tài)腦功能中最重要的成分，相關(guān)腦區(qū)主要包括內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回/楔前葉和頂下小葉[16]，DMN參與情景記憶提取和分類，筆者推測(cè)高血壓可能通過影響DMN功能連接強(qiáng)度進(jìn)而損害AD患者腦功能活動(dòng)和認(rèn)知功能。此外，本研究中回歸掉GMV后，上述腦區(qū)功能指標(biāo)仍具有差異，說明高血壓對(duì)AD患者腦損害不能完全用GMV減少來解釋，相對(duì)而論，高血壓可以引起AD更嚴(yán)重的功能損害。

本研究還發(fā)現(xiàn)海馬、海馬旁回和前扣帶回ALFF和ReHo值均顯著增高。海馬、海馬旁回和前扣帶回屬于邊緣系統(tǒng)的范疇，主要參與記憶提取、編碼，在情景記憶特別是自身相關(guān)事件中處于高激活狀態(tài)[17]。筆者認(rèn)為這些腦區(qū)激活機(jī)制可能是由于高血壓引發(fā)AD患者腦動(dòng)脈管壁硬化和斑塊形成，管腔狹窄致腦血流量和能量供應(yīng)不足，進(jìn)而血流調(diào)節(jié)失衡引起腦組織神經(jīng)元、突觸損害和功能紊亂，為了保持整體水平神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的完整性，局部腦區(qū)形成的一種功能代償機(jī)制。 本研究中高血壓AD患者功能腦區(qū)損傷和代償共存是否可以作為診斷和監(jiān)測(cè)合并高血壓的AD患者特征性影像標(biāo)記物仍需要通過擴(kuò)大樣本量和隨訪研究來證實(shí)。

本研究的局限性包括：(1)樣本量相對(duì)較少，部分結(jié)果可能存在偏倚；(2)缺乏完整的橫斷面研究，未按照高血壓嚴(yán)重程度進(jìn)行分組。因此，有待今后大樣本、更精細(xì)、匹配的分組研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究基于多模態(tài)MRI指標(biāo)發(fā)現(xiàn)高血壓對(duì)AD患者腦結(jié)構(gòu)和功能具有一定程度的影響，主要表現(xiàn)為背外側(cè)前額葉、后扣帶回/楔前葉和頂下小葉腦質(zhì)萎縮和自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)異常。AD危險(xiǎn)因素種類多樣，高血壓屬于可控因素之一，AD患者可以通過合理健康飲食、適當(dāng)鍛煉及服用降壓藥物來維持正常血壓水平，改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。

[1]BALACHANDAR R,JOHN J P,SAINI J,et al.A study of structural and functional connectivity in early Alzheimer′s disease using rest fMRI and diffusion tensor imaging[J].Int J Geriatr Psychiatry,2015,30(5):497-504.

[2]王文瀟,張占軍,李馨,等.高血壓在腦認(rèn)知功能障礙中的作用研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)外科疾病研究雜志,2016,15(2):187-189.

[3]QIAO J,LU W H,WANG J,et al.Vascular risk factors aggravate the progression of Alzheimer′s disease:a 3-year follow-up study of chinese population[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen,2014,29(6):521-525.

[4]THORIN E.Hypertension and Alzheimer disease[J].Hypertension,2014,65(1):36-38.

[5]DE BRUIJN R F,IKRAM M A.Cardiovascular risk factors and future risk of Alzheimer′s disease[J].BMC Med,2014,12:130.

[6]BLOM K,VAARTJES I,PETERS S A,et al.The influence of vascular risk factors on cognitive decline in patients with Alzheimer′s Disease[J].Maturitas,2014,79(1):96-99.

[7]SON S J,KIM J,LEE E,et al.Effect of hypertension on the resting-state functional connectivity in patients with Alzheimer′s disease (AD)[J].Arch Gerontol Geriatr,2015,60(1):210-216.

[8]LOBANOVA I,QURESHI A I.The association between cardiovascular risk factors and progressive hippocampus volume loss in persons with Alzheimer′s disease[J].J Vasc Interv Neurol,2014,7(5):52-55.

[9]LIU X,WANG S,ZHANG X,et al.Abnormal amplitude of low-frequency fluctuations of intrinsic brain activity in Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis,2014,40(2):387-397.

[10]LIANG P,XIANG J,LIANG H,et al.Altered amplitude of low-frequency fluctuations in early and late mild cognitive impairment and Alzheimer′s disease[J].Curr Alzheimer Res,2014,11(4):389-398.

[11]LIU Y,WANG K,YU C,et al.Regional homogeneity,functional connectivity and imaging markers of Alzheimer′s disease:a review of resting-state fMRI studies[J].Neuropsychologia,2008,46(6):1648-1656.

[12]NORTON S,MATTHEWS F E,BARNES D E,et al.Potential for primary prevention of Alzheimer′s disease:an analysis of population-based data[J].Lancet Neurol,2014,13(8):788-794.

[13]HAIGHT T J,BRYAN R N,ERUS G,et al.Vascular risk factors,cerebrovascular reactivity,and the default-mode brain network[J].Neuroimage,2015,115:7-16.

[14]馬曄,陳自謙,馬建芳,等.阿爾茨海默病患者后扣帶回磁共振波譜研究[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2016,18(1):21-23.

[15]WANG Y,ZHAO X,XU S,et al.Using regional homogeneity to reveal altered spontaneous activity in patients with mild cognitive impairment[J].Biomed Res Int,2015,2015:1-8.

[16]JOVICICH J,MINATI L,MARIZZONI M,et al.Longitudinal reproducibility of default-mode network connectivity in healthy elderly participants:a multicentric resting-state fMRI study[J].NeuroImage,2016,124:442-454.

[17]DIPASQUALE O,GRIFFANTI L,CLERICI M,et al.High-dimensional ICA analysis detects within-network functional connectivity damage of default-mode and sensory-motor networks in Alzheimer′s disease[J].Front Hum Neurosci,2015(9):43.