姜博文，韓 珂

濱州醫(yī)學院，山東 煙臺 264003

缺血再灌注損傷是臨床上一種較為常見的病理生理現(xiàn)象，在恢復缺血組織血液灌注時，再灌注不僅未使缺血的組織或器官恢復，反而可能加重組織器官功能和結構的損害，這種現(xiàn)象在心肌尤其多見。心肌缺血再灌注損傷主要表現(xiàn)為再灌注引起的心律失常，心肌頓抑，微血管阻塞和致死性心肌再灌注損傷[1]。心肌缺血再灌注損傷的機制與線粒體通透性轉換孔（mPTP）的開放，活性氧的過量生成，一氧化氮生物利用度的下降，細胞內Ca2+、Na+、PH等的變化有關[2]。有關心肌缺血再灌注損傷的心肌保護一直是個難題，國內外進行了大量的實驗及臨床研究。本文整理了已有的文獻資料，就心肌保護的方法進行綜述。

1 缺血預適應和缺血后適應

1.1 缺血預適應（IPC）

心肌自身具有保護免受急性缺血再灌注損傷的能力。1986年，有研究發(fā)現(xiàn)4個5 min周期的短暫心肌缺血和再灌注的循環(huán)，可以顯著降低心肌梗死的面積，稱之為缺血預適應。IPC保護作用持續(xù)60～120 min后消失，24 h后保護作用再次出現(xiàn)，且持續(xù)時間長達72 h，這種情況（第二保護窗）又稱IPC的延遲保護作用[3]，具有潛在的臨床意義。

IPC的機制已被廣泛研究，其通過刺激心肌細胞產生多種物質（如乙酰膽堿，腺苷，緩激肽，內皮素和阿片類物質），這些物質與心肌細胞膜上各自的受體結合，激活向心肌線粒體傳遞保護信號的通路。在線粒體中，產生活性氧并激活蛋白激酶如Akt，Erk1/2，蛋白激酶C和酪氨酸激酶等，這個過程提供了最初60～120 min的心肌保護作用。在IPC延遲相中，這些蛋白激酶激活AP-1，低氧誘導因子1α，核因子κB，Nrf2和STAT1/3，其促進了前列腺素G/H合成酶（COX-2），熱休克蛋白（如Hsp72）和誘導型一氧化氮合酶的合成，誘發(fā)IPC延遲相的保護作用[4]。在預防心肌缺血/再灌注損傷時，IPC在再灌注開始時啟動促存活信號通路，包括RISK途徑（包括Akt和Erk1/2）[5]和SAFE途徑（包括TNFα和JAK-STAT3）[6]。并且研究者認為線粒體功能保護，減輕鈣超載，減少活性氧的產生和抑制mPTP均有助于心肌保護作用[7]，心肌組織的功能基因組學也正在展開，并有進一步發(fā)現(xiàn)IPC和其他保護策略機制的潛力[8]。

臨床上也可以觀察到IPC的現(xiàn)象，如“warm-up”現(xiàn)象，部分患者初次運動引發(fā)心絞痛，休息一段時間，再次同等量運動后，心絞痛癥狀減輕或消失[9]。有研究在1993年首次將IPC轉化為臨床環(huán)境，通過夾緊和松開主動脈使心臟經歷兩個3 min周期的缺血/再灌注，能夠維持心肌ATP水平并減少心臟手術后的圍術期心肌損傷。有研究對行冠狀動脈旁路移植術（CABG）的患者通過2個周期的夾閉主動脈2 min/再灌注1 min的方式誘導IPC，與對照組相比，減少了術后正性肌力藥物的使用[10]。有meta分析收集22項試驗，共933名患者數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)，與對照相比應用IPC可以降低室性心律失常，保護心室功能，減少重癥監(jiān)護病房的住院時間[11]。

1.2 缺血后適應（IPO）

IPC的一個主要缺點是需要缺血之前應用，這在急性心肌梗死等急性病情時是無法預料的。1996年，有研究在貓心臟局部缺血模型中偶然發(fā)現(xiàn)，缺血部位心室顫動的發(fā)生率因室性早搏引發(fā)的冠狀動脈血流的間斷恢復而降低，由此引出缺血后適應概念的萌芽。有研究在2003年發(fā)現(xiàn)，缺血之后，在再灌注期間將3次30 s的局部缺血和再灌注循環(huán)應用于犬心臟，將缺血面積降低至與IPC相當?shù)乃?，這被稱為“缺血后適應”。隨后在多種不同的動物中進行了大量研究，多數(shù)研究表明IPO對缺血再灌注損傷有減少心肌梗死面積的作用[12]。這種方法避免了預適應無法預計缺血發(fā)生時間的缺點，可以保護急性缺血后的心臟。IPO的機制與傳統(tǒng)的IPC類似[13]:激活心肌細胞上的細胞表面受體（如腺苷，緩激肽和阿片類藥物）和開啟信號通路（如RISK，SAFE和cGMP），促進線粒體功能保護，減輕鈣超載，減少活性氧的產生和抑制mPTP。

2005年，Staat等[14]進行了缺血后適應的臨床研究，選擇30例發(fā)病6 h以內的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者備行經皮冠狀動脈介入治療（PCI），隨機分配至缺血后適應組或對照組。缺血后適應方案為應用支架開通梗塞的血管后1 min，反復 4 個周期的血管成形球囊充氣1 min/放氣1 min。結果顯示，與對照組相比，缺血后適應組的72 h血清肌酸激酶（CK）水平及CK峰值均降低，并且缺血后適應減少了心肌梗死面積。1 年后心臟超聲檢查提示缺血后適應組左心室射血分數(shù)與對照組相比增加 7%。Halestrap等[15]的研究涉及110例備行PCI的STEMI患者，研究發(fā)現(xiàn)IPO可以減少梗死面積，并且減少術后心衰的發(fā)生率。在Araszkiewicz等[16]的研究中，將72例接受PCI的STEMI患者隨機分為IPO組和PCI組，收集CK及CK-MB的數(shù)據(jù)并比較血管造影和心電圖，發(fā)現(xiàn)后適應可顯著降低梗塞面積并改善心肌灌注。并有薈萃分析表明，IPO可以改善心功能，降低心衰和嚴重心律失常的發(fā)生率[17]。2007年，Luo等[18]首次將IPO應用于心臟外科手術，通過夾閉主動脈30 s/松開30 s兩個循環(huán)的方式，減少了法洛四聯(lián)癥手術患兒的圍術期心肌損傷。Sivaraman等[19]研究心臟手術病人的心房肌，通過實驗證明，后適應可以保護離體的人類心肌，并且這種作用依賴于RISK通路的激活。

2 心肌保護的藥物治療

在發(fā)現(xiàn)缺血預適應以前，已經有關于使用藥物進行心肌保護的研究。對缺血性適應信號通路的研究確定了許多適合于藥物的靶點[20]。藥物心肌保護研究并不順利，抗炎劑，抗氧化劑，阿托伐他汀，鈣通道阻滯劑，促紅細胞生成素等藥物相繼被證實效果不佳；腺苷和葡萄糖-胰島素-鉀的效果各種報道并不一致，只有部分實驗中有心肌保護的效果；低溫治療、靶向線粒體的藥物（bendavia，環(huán)孢菌素，TRO40303）、亞硝酸鹽等也未在臨床得到證實[7]。EARLY-BAMI實驗中，包括684名STEMI患者靜脈注射美托洛爾或安慰劑，發(fā)現(xiàn)PCI前早期靜脈注射美托洛爾與梗塞面積減少無關，1年后的臨床結局事件（心臟死亡，非致死性再梗死或靶血管血運重建）并未減少[21]。有報道稱環(huán)孢霉素A在可以減少心梗面積，但在之后的大型多中心臨床研究中，并未改善臨床結果，藥物的心肌保護轉化為臨床效果仍舊是1項挑戰(zhàn)[22]。

亦有部分藥物研究發(fā)現(xiàn)可以減少心梗面積，日本1項研究[23]中，569例急性心肌梗死并接受再灌注治療的患者隨機分配。實驗組在PCI之前靜脈注射心房利鈉肽發(fā)現(xiàn)實驗組的急性心肌梗死患者梗死面積較小，再灌注損傷較少。Woo[24]的研究中，STEMI患者在PCI之前皮下注射艾塞那肽，通過測量72 h期間CK-MB和肌鈣蛋白I的釋放以及在梗塞后1月時進行心臟磁共振成像來評估梗塞面積?，F(xiàn)艾塞那肽組的CK-MB和肌鈣蛋白I的釋放顯著降低，并且通過磁共振發(fā)現(xiàn)心梗面積降低。我國也有相關研究，Chang等[25]發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可通過在體外模型缺氧/復氧中有心肌保護作用并且認為這種心肌保護作用與線粒體功能改善有關。EMPA-REG OUTCOM研究[26]是一個長期、多中心的臨床試驗，該研究結果顯示，鈉-葡萄糖協(xié)同轉運體2抑制劑恩格列凈可以使2型糖尿病患者的復合終點（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中）的風險降低 14%，使心血管死亡相對風險降低 38%，全因死亡相對風險降低 32%。在Baartscheer等[27]的研究中，使用恩格列凈處理離體的兔和鼠的心肌細胞，發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以直接抑制鈉氫交換，減輕鈣超載。

3 遠隔缺血適應（RIC）

1993年首次實驗發(fā)現(xiàn)，在遠離心臟的器官或組織行多次非致死性缺血/再灌注處理，可以產生心肌保護作用。遠隔缺血適應的心內信號轉導與經典的預適應非常相似，但從遠處組織或器官到心臟（或其他靶器官）的傳導方式仍然不明確，與神經因素和體液因素都有一定關系[28]。

目前研究表明，肢體遠隔缺血刺激能產生血液傳播因子，可以激活IPC和IPO通用的保護性信號轉導通路，但具體因子及機制尚未完全明確[29]。已有研究提出一些潛在機制，包括亞硝酸鹽[30]，miRNA144[31]和SDF[32]，但都缺乏確鑿的證據(jù)。通過應用Hexamethonium（神經阻滯劑），切段神經，抑制神經節(jié)前迷走神經元，和心臟迷走神經切斷等方法都可以消除RIC的心肌保護效果，這說明神經因素在其中也到了關鍵作用[7]。研究發(fā)現(xiàn)在應用標準肢體RIC方案時，從動物和患者采集的血漿中可以分離出可轉移的心臟保護因子[33-34]，并且這些因子的產生依賴于肢體的完整神經通路[35]。在使用直接神經刺激，電針，辣椒素外用或經皮電極刺激時，在動物模型中也產生了血源性可轉移的心臟保護因子并減小了梗死面積[36-37]。研究證實了RIC對肢體完整的神經通路的需要，表明當將肢體RIC應用于患有肢體感覺神經病的糖尿病患者時，未產生血源性可轉移的心臟保護因子[38]。

3.1 在外科手術中的應用

2000年首次將遠隔缺血預適應應用于臨床，實驗收集了8例備行CABG手術的男性患者，應用右上肢遠隔缺血預適應（經止血帶行2個循環(huán)3 min缺血/2 min再灌注周期），結果并未發(fā)現(xiàn)顯著的心肌保護作用[39]。有研究首次報道了臨床應用肢體遠隔缺血適應具有心肌保護作用，研究對象為37名先天性心臟病的手術的患兒，接受下肢遠隔缺血預適應（經血壓袖帶4個循環(huán)5 min缺血/5 min再灌注周期），結果顯著降低血漿肌鈣蛋白峰值濃度，減少了強心劑的使用，并降低了氣道壓力[40]。隨后在對329例CABG患者的研究中，Thielmann等[41]發(fā)現(xiàn)肢體遠隔預適應（手臂3個循環(huán)5 min缺血/5 min再灌注周期）組血清心肌肌鈣蛋白I的圍術期濃度曲線下面積顯著低于對照組，與對照組相比1.5年的全因死亡率降低了73%。最近Candilio等[42]研究了180名CABG和瓣膜手術的患者，隨機接受遠隔缺血預適應（RIPC），結果發(fā)現(xiàn)RIPC可以降低PMI、術后心房顫動發(fā)生率、急性腎損傷發(fā)生率、重癥監(jiān)護室停留時間。但Hong等[43]的1項涉及1980例心臟手術（CABG，瓣膜，先天性心臟病和主動脈手術）的臨床研究發(fā)現(xiàn)，在成人患者中，肢體RIC（在體外循環(huán)前后分別給上肢4個循環(huán)5 min缺血/5 min再灌注周期）未能改善主要復合終點（住院期間主要不良后果，包括死亡，心梗，心律失常，中風，昏迷，腎衰竭或功能障礙，呼吸衰竭，心源性休克，胃腸道并發(fā)癥和多器官衰竭）。1項德國臨床試驗[44]在1,385例成人心臟手術（CABG，瓣膜和主動脈手術）患者在肢體RIC（上肢4個循環(huán)5 min缺血/5min再灌注周期）后并未發(fā)現(xiàn)主要復合終點（死亡，非致命性心梗，中風和急性腎損傷）的改善。另有ERICCA臨床試驗[45]隨機分配了1612名高危成年患者，接受CABG，部分附帶瓣膜手術，予進行肢體RIC（手臂4個循環(huán)5 min缺血/5 min再灌注周期），與對照組相比并沒有發(fā)現(xiàn)1年主要復合終點（心臟死亡，非致命性心梗，中風和冠狀動脈血運重建）有所改善。

3.2 在PCI中的應用

研究發(fā)現(xiàn)，PCI之前使用上肢袖帶3次5 min的充放氣循環(huán)，術后發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白水平降低，胸痛減少和心電圖的良性改變[46]。有研究選擇200名擇期PCI術的病人進行研究，隨機接受遠端缺血預適應（上肢袖帶3次5 min的充放氣循環(huán)），術后與對照組相比，胸痛評分、心電圖ST偏差、24 h中位肌鈣蛋白I，CK和CKMB濃度均較低，并且6月不良事件發(fā)生率降低，這說明RIPC對PCI患者的心肌保護是有效的[47]。2015年有研究將696例患者隨機分為RIC手臂4個循環(huán)5 min缺血/5 min再灌注周期+IPO+PCI/IPO+PCI/PCI 3組，總結發(fā)現(xiàn)用RIC+IPO+PCI與對照組相比增加了心肌挽救指數(shù)（通過心臟磁共振評估梗塞面積和微血管阻塞得出），6月的臨床隨訪顯示組間臨床終點沒有差異[20]。

遠程缺血適應在PCI中有效，在心臟手術中作用不明顯，可能與臨床疾病的設定，缺血方式設計，動物模型與實際病人之間差異等各方面相關[48]。

4 細胞后處理

有實驗證實急性心梗缺血再灌注延遲給予心肌球源性干細胞可起到心肌保護的作用。在90 min缺血和30 min再灌注的豬的實驗中，冠狀動脈內輸注心肌球源性干細胞降低了梗死面積，并減少了48 h的微血管閉塞程度[49]。其后，又有大鼠的相關研究，得出結果：20 min再灌注后冠狀動脈內輸注心肌球源性干細胞可縮小梗塞面積，并改善功能恢復[50]。盡管在心肌球源性干細胞再灌注后有一些延遲，但它不需要預適應或立即開放閉塞動脈[51]，與其他方式不同，細胞后處理具有在再灌注后30 min（甚至更長時間）仍然起效的獨特優(yōu)勢。

5 總結

無論是缺血預適應、缺血后適應、遠程缺血適應還是藥物都可以起到不同程度的減少梗死面積、恢復心臟功能的作用。不同的保護方法可以應對不同的臨床形式。RIC的簡單性、無創(chuàng)性以及靈活性，使其適用性較為廣泛，尤其適用于STEMI患者。目前各種應用于臨床的藥物安全性已得到驗證，不同的藥物可以針對不同人群，艾塞那肽、美托洛爾以及在我國應用臨床不久的恩格列凈等，均有心肌保護潛力，這需要通過進一步研究確定它們是否可以臨床轉化。新的方法及途徑可以更加開闊研究者的思路，細胞后處理的方式也有一定的臨床可實現(xiàn)性，應不斷探索，提供更可靠的臨床依據(jù)。缺血性心臟病患病率日益增加，這需要研究者進一步的工作，優(yōu)化臨床研究的設計，尋求可靠的心肌保護方法。

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