王可瑩，劉平

(福建醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，福建福州350122)

仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價(以下簡稱“仿制藥一致性評價”)是藥品注冊整體改革中的核心環(huán)節(jié)，符合優(yōu)勝劣汰的市場規(guī)律，有助于提高我國仿制藥的質(zhì)量，改善行業(yè)生態(tài)，促使行業(yè)升級，提高工業(yè)價值，由“粗放”仿制走向“精細”研發(fā)。2015年8月《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44)明確規(guī)定：2007年10月1日前批準的國家基本藥物目錄中的化學(xué)藥品仿制口服固體制劑(約289個仿制藥品種)，應(yīng)于2018年底之前完成一致性評價，否則不予再注冊；自首家品種通過一致性評價后，其他生產(chǎn)企業(yè)相同品種應(yīng)在3年內(nèi)完成一致性評價，否則不予再注冊；同一品種3家以上通過一致性評價，招投標中不予考慮未通過的[1]。目前離2018年的“大限時間”所剩不多，十分有必要對當前一致性評價工作的現(xiàn)狀及存在問題進行梳理，為下一步的政策安排提供參考性意見。

一、國內(nèi)仿制藥一致性評價現(xiàn)狀

我國作為仿制藥消費大國，其質(zhì)量與治療效果關(guān)乎國人身體健康，仿制藥一致性評價工作通過規(guī)范仿制藥的注冊與生產(chǎn)，使其質(zhì)量和療效與原研藥達到一致，以確保仿制藥的安全與有效性。

(一)仿制藥一致性評價政策制定

2012年1月，國務(wù)院發(fā)布《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(國發(fā)〔2012〕5號)提出全面提高仿制藥質(zhì)量，分期分批開展仿制藥一致性評價，為我國仿制藥一致性評價工作定了基調(diào)[2]。2013年，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(以下簡稱CFDA)正式開始推進一致性評價，但由于各種原因進展緩慢。至2014年年底，一致性評價工作陷入停滯狀態(tài)。2015年8月《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)〔2015〕44)將仿制藥一致性評價作為今后的主要任務(wù)。2017年，CFDA相繼發(fā)布第52～55號等多個文件，這些政策文件和技術(shù)指導(dǎo)原則極大地推動了企業(yè)一致性評價工作。在機構(gòu)設(shè)置上，CFDA成立仿制藥質(zhì)量一致性評價辦公室，專門負責一致性評價總體工作，并在中國藥品生物制品檢定所網(wǎng)站設(shè)置專欄，發(fā)布一致性評價相關(guān)政策，指導(dǎo)開展工作。

(二)可供選擇參比制劑目錄陸續(xù)出臺

參比制劑的選擇是仿制藥一致性評價的基礎(chǔ)，也是一致性評價的源頭，其選擇得當與否，影響著后續(xù)工作的開展和成敗。2016年5月CFDA發(fā)布《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序》的公告，隨后陸續(xù)有近千個參比制劑備案。截至2017年10月，CFDA在官網(wǎng)上共公布10批參比制劑的目錄，共548個品種、898個品規(guī)，包括2018年前需完成一致性評價的289個仿制藥品種范圍中的176個品種、311個品規(guī)。單一品規(guī)的參比制劑可以選用多種來源，首先是原研進口藥品，其次是美國橙皮書中規(guī)定通過的藥品，再次是日本橙皮書中規(guī)定與歐盟上市的藥品等，參比制劑遴選以進口優(yōu)先為原則。

(三)全國各地政策推進狀況參差不齊

根據(jù)各省政府及省食品藥品監(jiān)督管理局(簡稱“省藥監(jiān)局”)官網(wǎng)數(shù)據(jù)，截至2017年11月，全國已有30個省份發(fā)布了仿制藥一致性評價政策，已開展相關(guān)活動的省份23個。按照我國自然地理分區(qū)，華東地區(qū)除上海外，江蘇、浙江、福建等地已通過工作座談會或培訓(xùn)、調(diào)研摸底等各種形式將一致性評價工作落地，山東出臺了相關(guān)專項鼓勵政策；華北地區(qū)除內(nèi)蒙古、遼寧僅發(fā)布了政策，其余各地均在此基礎(chǔ)上開展了培訓(xùn)班，其中天津成立了綜合研究中心，已展開一致性評價工作；華中地區(qū)有3個省份發(fā)布了政策和實施方案，其中湖北出臺了獎補政策；華南地區(qū)有3個省份在發(fā)布政策的基礎(chǔ)上召開了專題研究會及培訓(xùn)會，其中廣東設(shè)立了仿制藥一致性評價應(yīng)用型科技研發(fā)專項資金項目；西南地區(qū)除西藏、云南兩地停留在轉(zhuǎn)發(fā)國務(wù)院指導(dǎo)意見和總局文件外，其它各地如重慶、四川及貴州等均已開展座談會或推進會，其中重慶建立了一致性評價技術(shù)平臺；西北地區(qū)和東北地區(qū)除新疆外，其余各地均在發(fā)布政策的基礎(chǔ)上組織了培訓(xùn)，其中陜西和吉林2省進行了深入調(diào)研與摸底調(diào)查。

(四)各地區(qū)臨床試驗機構(gòu)數(shù)量及試驗?zāi)芰Υ嬖诓町?/h3>

2017年10月，國家出臺文件將“臨床試驗機構(gòu)資格認定改為備案制，并鼓勵社會力量投資設(shè)立臨床試驗機構(gòu)”[3]。根據(jù)2017年CFDA 119號文，目前已有619家機構(gòu)通過GCP(藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范)認證，且具備BE(生物等效性)試驗資格。具體分布情況如下：華東地區(qū)200家，其中上海50家、江蘇46家、山東31家、福建17家；華北地區(qū)128家，其中北京45家、河北24家、天津22家；華中地區(qū)85家，分別是湖南31家、湖北28家、河南26家；華南地區(qū)71家，分別是廣東54家、廣西10家、海南7家；西南地區(qū)46家，其中重慶17家、四川11家、云南9家；西北地區(qū)21家，其中陜西7家、新疆6家、甘肅5家；東北地區(qū)54家，其中遼寧20家、吉林15家、黑龍江11家。另外，解放軍39家、中國人民武裝警察部隊2家。由此可見，大部分具有資質(zhì)的機構(gòu)集中在我國東部地區(qū)，特別是“北上廣”發(fā)達地區(qū)，中西部地區(qū)相對較少。

2015年具有BE/I期臨床藥物試驗資質(zhì)的機構(gòu)完成臨床試驗的自查情況顯示，開展項目由多到少依次是：遼寧107項、江蘇96項、湖南78項、北京50項、陜西39項、湖北39項、上海35項、山東28項、吉林25項、天津19項、甘肅18項、浙江15項、四川11項、河北11項、廣東10項、其他36項[4]。具備BE/Ⅰ期臨床試驗資質(zhì)的機構(gòu)數(shù)與完成BE/Ⅰ期臨床試驗的情況在地區(qū)分布上不成正比，機構(gòu)數(shù)量較少的湖南、陜西、吉林、湖北、甘肅、云南等省份完成總項目數(shù)是北京、上海、廣州之和的2倍多，而后者擁有機構(gòu)數(shù)是前者的2倍。

二、當前我國仿制藥一致性評價存在問題分析

我國仿制藥一致性評價工作在較短的時間得到較快的發(fā)展，充分反映了國家對此項工作的重視程度，只有明確當前存在的問題，才能找準當前工作的重點，持續(xù)、有效地推進下一步工作的開展。

(一)法律法規(guī)尚未健全，缺乏法律保障

根據(jù)政策文件，仿制藥一致性評價工作本應(yīng)在2014正式拉開序幕，卻由于相關(guān)文件未明確該項工作的完成期限、相關(guān)參比制劑目錄及評價體系等內(nèi)容，導(dǎo)致藥品生產(chǎn)企業(yè)參與的積極性不高，缺乏執(zhí)行力度，嚴重阻礙了評價工作的進程。2015年《中華人民共和國藥品管理法》仍未給出仿制藥及被仿制藥的明確法律定義及相關(guān)規(guī)定，對新藥和仿制藥的判斷僅是根據(jù)是否在我國上市和藥品有無收入藥典為標準[5]。仿制藥定義模糊造成上市的新藥不具市場獨占性，同一化合物只要未在中國上市，申請人都有潛在獲準新藥上市的權(quán)利。新藥和仿制藥的判斷標準并未考慮藥品的專利情況以及二者的臨床數(shù)據(jù)鏈接，而后者的缺乏造成上市的仿制藥僅在藥品標準層面與藥典標準保持一致，其實際的安全性和有效性卻無從保證?？傊端幤饭芾矸ā纷鳛橐?guī)定藥品管理的高位法，若缺失對仿制藥的相關(guān)法律規(guī)定，易出現(xiàn)高位法與后續(xù)出臺的低位法相互沖突的尷尬局面，難以為仿制藥一致性評價工作奠定法律基礎(chǔ)。

(二)仿制藥質(zhì)量控制不到位，缺少標準體系

2000年以前，我國各類藥品緊缺，藥監(jiān)部門對仿制藥的審批要求較低，部分企業(yè)偷工減料，改變工藝流程，忽略制藥過程工藝及臨床試驗等問題。與發(fā)達國家相比，我國在等效性等方面的研究滯后，藥品審批僅進行質(zhì)量標準控制，未進行生物等效性驗證，部分仿制藥僅是化學(xué)成分相同，臨床有效性是否等同不能保證。仿制藥質(zhì)量的參差不齊造成生物利用度的誤差，直接影響藥品使用的有效性與安全性，結(jié)果是大量“合格的無效藥”占據(jù)仿制藥市場，且國際上基本不認可我國的仿制藥[6-7]。

仿制藥一致性評價過程復(fù)雜且繁瑣，不論是進行體內(nèi)生物等效性評價還是體外溶出度評價，都需要對質(zhì)量標準進行全程把控，如美國所實行的生物等效性評價已有系統(tǒng)的規(guī)定，明確所需參照的項目；日本實施的體外溶出度評價也已形成全面的溶出曲線試驗參數(shù)與標準[7-8]。此外，內(nèi)源性藥物易受人體和環(huán)境因素的影響，其質(zhì)量標準的要求更加嚴苛，而我國尚缺乏系統(tǒng)的質(zhì)量標準體系對仿制藥的生產(chǎn)及評價過程(如在人物純度、雜質(zhì)限量及制劑穩(wěn)定性等藥學(xué)方面的質(zhì)量控制要求)進行限定，來保證仿制藥的一致性。

(三)參比制劑未規(guī)范，存在選擇困難

完善的參比制劑目錄可為藥企提供選擇的標準和范圍。國際上藥品監(jiān)管發(fā)達的國家往往都以法律的形式來確定參比制劑，并制定內(nèi)容詳盡的目錄，如美國的《橙皮書》和日本的《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》詳細收錄了藥品的有效成分、理化性質(zhì)、制劑規(guī)格及溶出實驗參數(shù)等信息[9-11]。中國目前尚缺乏類似的完整文件來確定法定參比制劑目錄，雖然CFDA分批陸續(xù)發(fā)布了參比制劑目錄，但時間的滯后性使得企業(yè)在前期無所適從，甚至選錯參比制劑。

2017年12月9日，藥品審評中心(CDE)官網(wǎng)發(fā)布《289目錄品種參比制劑基本情況表》，確定了169個品種245個品規(guī)仿制藥的參比制劑，仍有120個品種229個品規(guī)仿制藥的參比制劑有待明確，包括三改品種(改規(guī)格、改劑型、改鹽基)140個品規(guī)，無企業(yè)備案的20個品規(guī)，國內(nèi)特有品種、存在安全性問題及原研地產(chǎn)審核中需要進一步審核的69個品規(guī)。此外，國內(nèi)市場上存在大量的改酸根、改堿基、改劑型及改規(guī)格新藥，其仿制藥無法找到合適的參比制劑。據(jù)統(tǒng)計，目前289種基本藥物中，有32個品種36個品規(guī)的參比制劑難以獲得[12]。這主要是由于許多仿制藥的原研藥停產(chǎn)、屬于管制藥品以及上市廠家商品名或規(guī)格與參比制劑目錄公布不一致等。若企業(yè)通過一次性進口等方式采購國外原研藥作為參比制劑，需對方企業(yè)提供相關(guān)數(shù)據(jù)用于后期評價研究，對方企業(yè)為保護自身產(chǎn)品競爭優(yōu)勢，配合意愿不高，往往會出現(xiàn)不配合或坐地起價的現(xiàn)象。

(四)臨床試驗資源放開后，監(jiān)管有待加強

CFDA官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，首批需要在2018年底前完成一致性評價工作的基本藥物目錄289個品種中，涉及17 740個批準文號、2 000多家企業(yè)[13]。2016年之前，全國共有433家臨床藥物試驗機構(gòu)的GCP證書未到期，集中在三級甲等醫(yī)院；具備BE/Ⅰ期臨床藥物試驗資質(zhì)的機構(gòu)131家，承接過BE/Ⅰ期臨床試驗的122家[4]。這些數(shù)據(jù)說明有資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)數(shù)量少，且多為三甲醫(yī)院。由于繁重的臨床診療任務(wù)，三甲醫(yī)院可用在BE試驗研究及規(guī)范管理方面的精力不足。為解決此問題，CFDA于2017年5月發(fā)布《關(guān)于鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗管理的相關(guān)政策》(征求意見稿)，將臨床試驗機構(gòu)資格認定改為備案管理，接受境外臨床試驗數(shù)據(jù)，允許具備條件的醫(yī)療機構(gòu)、高等院校及科研機構(gòu)等開展臨床試驗。放開認證在一定程度上可以緩解臨床試驗機構(gòu)短缺，但增加了藥企對機構(gòu)的選擇風險，即機構(gòu)放開后如何保證評價工作的質(zhì)量和安全性，如何實現(xiàn)全方位的監(jiān)管，都值得繼續(xù)研究。

(五)藥企能力參差不齊，執(zhí)行力弱

一致性評價的成本并非一般藥企所能承受，目前單一品種的評價費用約為500萬元[14]。部分中小企業(yè)產(chǎn)品市場份額小、利潤低，需10～20年回收成本，市場銷售額排名靠后的企業(yè)往往會放棄評價工作。此外，國家規(guī)定企業(yè)在BE備案前要先行藥學(xué)評價，完成多條溶出曲線的對比，這要求藥企在開展一致性評價工作前須具備完成處方和生產(chǎn)工藝研究、保證不同批次溶出曲線一致及將制劑研究工業(yè)化等方面的能力，但目前大部分中小藥企在專業(yè)人才儲備、原輔料質(zhì)量、生產(chǎn)設(shè)備及分析儀器等制藥水平方面較為有限。

三、完善仿制藥一致性評價工作的政策建議

(一)完善相關(guān)配套政策，強化過程監(jiān)督管理

國家應(yīng)盡快出臺各項法律法規(guī)以完善和推進仿制藥一致性評價工作，如界定仿制藥與被仿制藥的法律定義，明確一致性評價的原則、具體要求、標準及審核方法。建議在《藥品管理法》中增加對仿制藥的相關(guān)規(guī)定，為一致性評價工作提供法律依據(jù)，避免今后出現(xiàn)部門規(guī)章與高位法沖突的局面。此外，加快出臺一致性評價配套實施細則，減少工作開展中的不確定性，更好地指導(dǎo)藥企解決實際工作中的困難，提高其配合度[15]。

各地藥監(jiān)部門要通過不定期隨訪及深入調(diào)研，勘察企業(yè)一致性評價工作的開展情況，組織階段性工作匯報或交流會，通過對市場流通藥物的及時評估與監(jiān)控實現(xiàn)全過程監(jiān)管，從中發(fā)現(xiàn)問題、討論問題及解決問題。CFDA可要求各省市定期上報工作開展情況，即時跟蹤進度，確保臨床試驗結(jié)果的安全有效及數(shù)據(jù)的真實可信。同時，企業(yè)也可建立藥物警戒系統(tǒng)，進行藥物上市后的監(jiān)控，及時發(fā)現(xiàn)、評估及預(yù)防藥品不良事件，不斷改善藥品的質(zhì)量標準，提高其療效和安全性。

(二)加強仿制藥質(zhì)量控制，建設(shè)藥品質(zhì)量標準體系

加強藥監(jiān)部門對仿制藥的注冊審批，相關(guān)政府部門應(yīng)嚴格把控仿制藥從生產(chǎn)至銷售各個環(huán)節(jié)的藥品質(zhì)量，對仿制藥的原料、工藝流程、活性成分、劑型規(guī)格、給藥途徑及適應(yīng)癥等多方面進行系統(tǒng)規(guī)范，形成全面的質(zhì)量標準體系，并引導(dǎo)企業(yè)自覺按照質(zhì)量管理規(guī)范進行藥品生產(chǎn)，不斷改善產(chǎn)品質(zhì)量。要建立等效性評價的官方數(shù)據(jù)庫，提供生產(chǎn)工藝、溶出度試驗方法及溶出曲線的方法標準，為仿制藥一致性評價的過程提供指導(dǎo)。特別要注意內(nèi)源性藥物的特殊性，盡量減少非藥物因素的影響，如針對人體自身反饋調(diào)節(jié)和食物攝入等進行安全與合理范圍的界定；注重臨床試驗結(jié)果與國際先進水平及時接軌，確保臨床數(shù)據(jù)的準確性，更新完善藥品質(zhì)量標準體系。

(三)規(guī)范參比制劑目錄，形成我國的橙皮書

建議在《藥品管理法》中增加仿制藥相關(guān)規(guī)定，據(jù)此建立法定參比制劑體系，盡快形成我國的《橙皮書》[7]?！冻绕房梢詤⒖既毡驹僭u價方法，探究藥品體內(nèi)外一致性，形成全面且準確的溶出曲線具體標準，健全參比制劑目錄。在當今互聯(lián)網(wǎng)信息化和大數(shù)據(jù)時代，政府要鼓勵研發(fā)機構(gòu)與藥企充分合作、共同參與一致性評價研究，并申請成為上市許可持有人，實現(xiàn)雙贏；通過建立上市藥品溶出曲線數(shù)據(jù)庫和仿制藥處方信息庫形成資源共享平臺，逐步完善對仿制藥一致性評價的長效機制。

(四)加強對臨床試驗資源的監(jiān)管，力求與國外接軌

鑒于開展生物等效性試驗的臨床資源緊缺以及開展仿制藥一致性評價任務(wù)重、時間緊，建設(shè)和擴增生物等效性臨床實驗研究部門刻不容緩。相在部門要放寬對臨床試驗資質(zhì)的限制，鼓勵符合要求及條件的醫(yī)院或其他機構(gòu)建立專門的BE臨床試驗研究室，消除醫(yī)療機構(gòu)對醫(yī)院績效的顧慮。在此過程中，建議CFDA出臺細化方案，加強對此類臨床試驗資源的監(jiān)管，從事前對機構(gòu)的形式認定改為事中及事后圍繞試驗藥物的全過程監(jiān)管，使臨床試驗監(jiān)管的針對性更加明確、清晰，將監(jiān)管的重心落在監(jiān)督檢查機構(gòu)開展臨床試驗的能力上。

藥監(jiān)部門應(yīng)積極推動仿制藥一致性評價與發(fā)達國家接軌，允許企業(yè)在國外進行生物等效性評價，促進歐美國家對我國仿制藥實驗數(shù)據(jù)的認可。通過簡化復(fù)雜且漫長的行政審批流程縮短仿制藥上市時間，讓企業(yè)能夠及時搶占市場，增強國際競爭力。

(五)設(shè)立專項研究資金，構(gòu)建激勵機制

各省市應(yīng)結(jié)合實際情況出臺相應(yīng)鼓勵政策，對通過一致性評價的企業(yè)，按照一定比例或最高限額發(fā)放專項研究資金，已進入評價工作程序的企業(yè)，按適當比例預(yù)先發(fā)放專項研究獎金。除此之外，還可給予適當?shù)恼咧С?，如將符合一致性評價的仿制藥納入醫(yī)療保險目錄供患者報銷，以增強其市場競爭力；在藥品聯(lián)合采購中，享受與專利保護到期的原研藥同等待遇，鼓勵醫(yī)療機構(gòu)優(yōu)先采購供臨床選用，以此提高藥企參與評價工作的積極性。

針對臨床試驗時間緊、資源缺及評價成本高的困境，國家已擬定推薦豁免或簡化BE的品種共計57個，其中44個品種豁免BE，13個品種可簡化BE[16]。符合該目錄的品種在一致性評價時，只需溶出曲線一致，即可節(jié)約BE試驗的大筆費用，建議企業(yè)先著手開展相關(guān)藥學(xué)及預(yù)BE工作，后期再結(jié)合最新政策法規(guī)做出適合企業(yè)自身情況的決策。