郭 慧(綜述) 葉志斌(審校)

(復旦大學附屬華東醫(yī)院腎內(nèi)科 上海 200040)

動脈粥樣硬化是引起腎動脈狹窄最常見的病因,國內(nèi)一項單中心回顧性研究[1]通過對2 047例腎動脈狹窄患者的分析顯示:在>40歲的患者中,動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄(atherosclerotic renal artery stenosis,ARAS)占所有腎動脈狹窄的94.7%。隨著生活方式的提高和人口老齡化的發(fā)展,ARAS的發(fā)生率有升高趨勢,其治療學也成為研究的熱點。20世紀90年代的研究提示介入治療可有效控制血壓以及保護腎功能,然而近年來大型隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)介入治療與藥物治療相比并無顯著優(yōu)勢,但也有一些研究發(fā)現(xiàn)介入治療可改善部分高危人群的預后。因此,臨床醫(yī)師該如何權衡利弊,應用藥物或重建手段以獲得最好的療效,是目前所面臨的重大挑戰(zhàn),本文就有關ARAS的治療學研究進展作一綜述。

藥物治療藥物治療是ARAS的基礎,包括降壓、調(diào)脂、抗凝和防治動脈粥樣硬化等。對于合并高血壓的ARAS患者,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin II receptor blockers,ARBs)、鈣通道阻滯劑、β腎上腺素受體阻斷劑均是Ⅰ級推薦用藥[2]。對于合并心血管危險因素的患者,ACEI、ARBs、β腎上腺素受體阻斷劑均可降低心血管事件的發(fā)病率和病死率[3],其中β受體阻斷劑可能會降低腎臟的氧耗從而延緩腎功能的惡化[4]。Hackam等[5]進行的一項隊列研究共納入3 570例ARAS患者,結(jié)果顯示ACEI/ARBs可降低初級研究終點(全因死亡、心肌梗死或中風)的發(fā)生率,降低透析率和因充血性心力衰竭的住院率,但ACEI/ARBs組急性腎損傷的風險增加。在降壓過程中腎功能減退常提示進行性腎動脈狹窄,尤其在使用ACEI/ARBs過程中要嚴密監(jiān)測腎功能。此外,一項回顧性、觀察性研究[6]將104例ARAS患者分為實驗組和對照組,平均隨訪24個月,結(jié)果顯示:他汀類藥物可延緩腎功能惡化并降低全因死亡率?？寡“逅幬锟捎行ьA防遠期心、腎事件的發(fā)生,因此無禁忌證者應長期服用抗血小板藥物。

介入治療介入治療包括經(jīng)皮腎血管成形術(percutaneous renal angioplasty,PTRA)和支架置入術。PTRA對開口病變效果很差,僅對非腎門區(qū)狹窄病例療效較滿意,再狹窄發(fā)生率為10%～30%。近年來,支架置入術在ARAS治療中的作用越來越受到人們的關注,其在控制血壓、改善腎功能、降低心血管事件等方面是否優(yōu)于藥物治療成為專家們爭議的熱點。

既往有不少研究認為介入治療有助于ARAS患者血壓的控制以及改善預后,但目前的一些大型臨床試驗認為介入治療并不優(yōu)于藥物治療。ASTRAL試驗[7]是一項前瞻性臨床試驗,研究者將至少有一側(cè)腎動脈狹窄且考慮可能從介入治療中獲益的806例ARAS患者隨機分為支架+藥物組(n=403)和單純藥物組(n=403),隨訪5年后,兩組的平均血壓、肌酐清除率、心腎事件發(fā)病率和死亡率均無顯著差異;但在隨訪過程中,支架+藥物組中23例患者出現(xiàn)了支架相關性并發(fā)癥,包括腎動脈穿孔、腎動脈阻塞、股動脈瘤形成及膽固醇栓塞所導致的壞疽和截肢等。

近年來,不斷有得益于介入治療的個案報道。Navaravong等[11]報道過1例急性腎動脈閉塞患者,表現(xiàn)為慢性腎功能不全基礎上急性腎損傷合并新發(fā)心力衰竭,腎動脈介入治療后,心衰癥狀及腎功能顯著改善。Wilkinson等[12]報道1例慢性腎功能不全合并心源性休克的患者在雙側(cè)腎動脈支架置入術后,左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)由20%恢復至40%,血清肌酐由309 μmol/L降至211 μmol/L,從而避免了持續(xù)性血液透析。Yildiz等[13]為了評估雙側(cè)支架置入術對ARAS患者腎功能和血壓的影響,對連續(xù)5例患者[平均年齡(64.8±9.7)歲,4男1女]進行隨訪,觀察術前和術后4個月時患者的血壓、服用的降壓藥物數(shù)量和腎功能改變,結(jié)果顯示術后收縮壓和舒張壓顯著降低,服用的降壓藥數(shù)量顯著減少,eGFR與術前相比無顯著差異。

ARAS患者血管重建后,多數(shù)腎功能并不能恢復,或者頑固性高血壓亦未得到改善。目前有大量的研究來探討對介入治療的預后有預測價值的臨床指標。Murphy等[14]用CORAL 研究中947例患者的資料,分析基礎腎動脈狹窄程度、收縮壓、跨病灶壓力梯度(收縮期峰值和平均值)是否對支架置入術后的主要觀察終點產(chǎn)生影響,結(jié)果顯示:對不同狹窄程度、收縮壓、跨病灶壓力梯度的腎動脈狹窄患者,腎動脈支架治療組均不優(yōu)于單純藥物治療組。Murphy等[15]根據(jù)CORAL研究中826例患者的基礎尿白蛋白/肌酐比值進行分層分析,觀察其對5年后主要觀察終點的影響,發(fā)現(xiàn)當基礎尿白蛋白/肌酐≤22.5 mg/g時,支架+藥物組的生存率高于單純藥物組,這表明基礎蛋白尿可能與支架置入術的預后相關。Silva等[16]研究發(fā)現(xiàn),合并高血壓的腎動脈狹窄患者,血清基礎腦鈉尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)>80 pg/mL可預測支架置入術的降壓效果。Martinelli等[17]認為術前腎動脈血管阻力指數(shù)≤0.75時支架置入可使腎功能得到改善。增強磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可測定腎臟血流量、血容量、攝取分數(shù)和eGFR等指標,研究證明當術前測量的腎臟攝取分數(shù)低、血容量高、小管轉(zhuǎn)運時間長和eGFR低時,腎動脈狹窄者經(jīng)介入治療后腎功能可得到改善,尤其是術前腎臟血容量分數(shù)高以及攝取分數(shù)低者,介入后療效可能最佳[18]。血氧水平依賴磁共振成像術(blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging,BOLD-MRI)可評估腎組織的氧合程度,BOLD-MRI基線R2值與腎圖測定的eGFR比值越高,介入治療對改善腎功能的療效越好[19]。因此借助MRI可預測和評估ARAS患者血管重建術后的療效。PET-CT可區(qū)分組織處于休眠狀態(tài)還是已失去生存力,目前已被用于冠心病患者的評估,由于缺氧標記物部分從腎臟排泄,故對腎臟的評估或許更有意義[20]。雖然理論上PET-CT可預測ARAS患者行血管重建術的療效,但目前還需進一步研究證實。

UK的一項單中心前瞻性縱向觀察性研究[23]共納入611例狹窄>50%的ARAS患者,其中152例合并心力衰竭,終點是全因死亡或因心力衰竭住院,結(jié)果提示介入治療可大幅減少心力衰竭患者的全因死亡率和因心衰住院的次數(shù)。而對CORAL試驗的931例患者中有充血性心衰病史者進行分析[24],比較兩組復合事件發(fā)生率、因充血性心力衰竭住院以及心血管死亡事件,結(jié)果均無顯著差異,隨訪2年后,兩組的收縮壓、eGFR亦無差異。van den Berg等[25]收集有關論文25篇,包括79例腎動脈狹窄合并突發(fā)肺水腫患者,7篇共94例合并充血性心衰和腎功能不全患者,觀察介入治療的療效,其中76%的患者在血管成形術后無突發(fā)肺水腫復發(fā),復發(fā)者均與腎動脈再狹窄或心律失常有關。合并充血性心衰和腎功能不全組所有患者心衰癥狀均改善(根據(jù)NYHA分級評估),因此認為,對合并一過性肺水腫或充血性心衰和腎功能不全的ARAS患者,推薦血管成形術。Khangura等[26]回顧性研究了2004—2012年間梅奧臨床中心所有ARAS患者,若其射血分數(shù)大于50%,則納入觀察,研究目的是比較合并或不合并冠狀動脈疾病對腎動脈支架置入療效的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組腎動脈狹窄程度相似,合并冠心病組患者中,糖尿病、外周血管疾病、腦血管疾病和基礎腎功能差所占比例較高,發(fā)展至ESRD的比例在合并冠心病組較高(11%vs.2%,P=0.05);血管重建術后腎功能惡化占15%,而不合并冠心病組為2%(P=0.01)。在校正了性別、基礎血壓、腎功能、糖尿病、膽固醇水平和用藥等因素后,上述差異仍有統(tǒng)計學意義。

對于具體患者來說,預測、確定ARAS的自然病程有助于判斷血管重建術還是藥物治療對其更為合適。對14 000例疑似主動脈或腎動脈狹窄者,在冠脈造影同時行主動脈造影,1 189例進行了至少兩次造影。結(jié)果顯示,在第1次造影后1年,6%的ARAS有進展,6年后達28%。Caps用多普勒超聲前瞻性研究了ARAS的進展情況,對170例患者的295支腎動脈進行了隨訪,3年和5年后分別有35%和51%的腎動脈病灶進展。按第1次檢查時的腎動脈狹窄情況分別觀察,發(fā)現(xiàn)原先腎動脈無狹窄、狹窄小于60%及狹窄超過60%的腎動脈,其3年的累計病灶進展率分別為18%、28%和49%。這295支腎動脈中,9支在3年后完全堵塞,其中7支原先狹窄超過60%。值得注意的是,臨床事件(如腎功能改變或血壓升高)與血管病變進展之間的關系可能不大,絕大多數(shù)藥物治療研究中的患者雖血管病變進展明顯,但腎功能變化輕微。

其他治療措施實驗性豬腎動脈狹窄模型研究[27]發(fā)現(xiàn),在血管成形術后經(jīng)靜脈給予間充質(zhì)干細胞,可抑制腎臟炎癥、纖維化、氧化應激,改善微循環(huán)和腎臟的血流動力學,從而促進腎臟修復。Oliveira-sales等[28]研究也發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞可抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的激活、改善狹窄側(cè)腎血流量及eGFR、提高健側(cè)腎臟的排鈉能力和抑制炎癥反應,從而保護健側(cè)腎臟功能。內(nèi)皮素-1受體拮抗劑也有助于延緩腎功能的惡化[29]。

結(jié)語ARAS只是全身血管硬化的一部分,其主要死因是心血管疾病,如充血性心衰、中風和心梗。目前普遍認為藥物治療是基礎,而介入治療仍有爭議,一系列大型臨床試驗并未證實介入治療能使患者獲益,但也不乏有研究和個案報道肯定介入治療的療效,如改善伴發(fā)急性腎損傷患者的腎功能、降低一過性肺水腫患者的死亡風險、有效控制頑固性高血壓、改善心衰癥狀及降低心衰患者的全因死亡率和因心衰住院的次數(shù)等。一些實驗室或影像學指標可能有助于指導治療方式的選擇,基礎尿白蛋白/肌酐≤22.5 mg/g、基礎BNP>80 pg/mL、術前腎動脈血管阻力指數(shù)≤0.75、增強MRI或可預測介入治療的療效。在決定治療方案時應考慮到這些因素并結(jié)合具體情況,充分評估患者的全身狀況和介入治療風險,從而制定最適合患者的個體化方案。

參 考 文 獻

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