崔曉萌(綜述) 姜林娣(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 上海 200032)

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCA-associated vasculitis,AAV)是一類可累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病,以寡免疫性小血管炎和致病性ANCA存在為特點(diǎn),包括顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)、肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA,Wegener’s granulomatosis)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA,Churg-Strauss syndrome)。近年來隨著對(duì)AAV認(rèn)識(shí)的不斷深入,檢測(cè)手段和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,其可能威脅患者生命的嚴(yán)重性,早期診斷和規(guī)范治療對(duì)于改善預(yù)后所起的重要作用,使AAV受到多學(xué)科的廣泛重視。但不能忽視的是,對(duì)于這一疾病發(fā)病機(jī)制的研究仍然存在諸多尚未解決的問題,一些患者以現(xiàn)有治療方案診治仍然難以完全緩解或容易復(fù)發(fā)。本文就近幾年來對(duì)AAV的研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述,為AAV更進(jìn)一步的研究提供依據(jù)。

流行病學(xué)AAV的發(fā)病和臨床特征存在明顯地域差別?？傮w來說,AAV不同亞型在歐洲的年發(fā)病率約為10%,但根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的來源不同波動(dòng)范圍較大,其中MPA、GPA和EGPA的年發(fā)病率分別為2.4～10.1、2.1～14.4和 0.5～3.7/百萬人,AAV的整體患病率約為47～184/百萬人。但這些數(shù)據(jù)并不能完全代表亞洲患者,日本AAV患者以MPA為最常見類型,MPA年發(fā)病率顯著高于英國(guó)(18.2vs.6.5/百萬人)[1],且在GPA患者中有一半為MPO-ANCA陽性。中國(guó)AAV患者p-ANCA/MPO陽性比例也顯著高于c-ANCA/PR3,AAV患者中MPA約占80%,即使在GPA患者中亦有60%為MPO-ANCA陽性[2]。此外,歐洲國(guó)家AAV患者合并間質(zhì)性肺病(interstitial lung diseases,ILD)的比例不足10%,而肺部受累在亞洲AAV患者中更多見,這種差別普遍認(rèn)為是由于ANCA亞型比例的地域差別造成的。

發(fā)病因素

基因因素 目前在MPO-AAV和PR3-AAV患者都發(fā)現(xiàn)一些基因變異與疾病易感性相關(guān),提示基因多態(tài)性參與AAV的發(fā)病過程?；蚪M研究證實(shí)PR3-AAV患者6號(hào)染色體HLA-DPB區(qū)域存在單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNPs),在MPO-AAV和HLA-DQ間也發(fā)現(xiàn)類似聯(lián)系,在PR3-AAV患者中還發(fā)現(xiàn)SERPINA1和PRTN3基因的多態(tài)性[3],而MPO-AAV患者中CTLA-4為G等位基因攜帶者的比例更高。IL-10、CD226、ITGB2、PTPN22和IL2RA的基因多態(tài)性也有研究報(bào)道。

環(huán)境因素 環(huán)境中硅暴露在MPO-AAV的發(fā)病中起著一定作用。硅被巨噬細(xì)胞吞噬后沉積在肺,產(chǎn)生促炎因子吸引中性粒細(xì)胞,進(jìn)而引起慢性T細(xì)胞活化并刺激自身免疫反應(yīng)。

感染因素 與其他系統(tǒng)性血管炎不同的是,AAV與感染之間的關(guān)系很早之前即有報(bào)道,PR3-ANCA陽性的AAV患者中鼻腔慢性攜帶金黃色葡萄球菌的患者有更高的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),提示金黃色葡萄球菌感染可能在疾病發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。對(duì)于金黃色葡萄球菌所起的作用,存在諸多假說?！白陨砜乖パa(bǔ)理論”提出由互補(bǔ)DNA鏈或互補(bǔ)mRNA編碼的反義肽誘發(fā)的獲得免疫可產(chǎn)生抗體。基于此理論,PR3的互補(bǔ)反義肽cPR3誘發(fā)抗獨(dú)特型免疫反應(yīng),從而產(chǎn)生可對(duì)抗自身抗原PR3的自身抗體。有研究發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌部分序列和cPR3之間存在同源性,PR3-AAV患者體內(nèi)同時(shí)存在PR3-ANCA和cPR3的抗體,用人cPR3免疫大鼠可產(chǎn)生cPR3和PR3的抗體[4]。

細(xì)菌黏附素FimH和溶酶體相關(guān)膜蛋白2(lysosome associated membrane protein 2,LAM-2)之間也存在同源性,在寡免疫腎小球腎炎患者體內(nèi),即使ANCA陰性亦可存在抗LAM-2抗體,而以FimH感染的大鼠可以交叉產(chǎn)生抗LAM-2抗體和寡免疫腎小球腎炎[5]。此外存在于革蘭氏陽性菌成分中的TLR-9配體可以誘導(dǎo)AAV患者B細(xì)胞產(chǎn)生ANCA,激活中性粒細(xì)胞表達(dá)PR3和MPO[6]。

藥物因素 許多藥物也與AAV的發(fā)病有關(guān),如肼苯噠嗪、丙基硫氧嘧啶、左旋咪唑-可卡因等[7]。肼苯噠嗪為DNA甲基化抑制劑,推測(cè)它通過逆轉(zhuǎn)DNA沉默,增加中性粒細(xì)胞表面MPO和PR3表達(dá)。

發(fā)病機(jī)制

ANCA誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞活化 中性粒細(xì)胞活化,可釋放毒性顆粒蛋白,造成壞死性小血管炎,是AAV發(fā)病機(jī)制中最主要的特點(diǎn),這一過程包括諸多環(huán)節(jié)。AAV患者中性粒細(xì)胞動(dòng)員使其PR3和MPO的膜表達(dá)增高,更易被ANCA激活。首先,TNF-1、IL-18、細(xì)菌脂多糖、HMGB-1和C5a等促炎因子可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞動(dòng)員,通過促進(jìn)中性粒細(xì)胞顆粒內(nèi)多種酶的釋放而增加ANCA相關(guān)自身抗原的膜表達(dá),并使ANCA介導(dǎo)的超氧化物釋放和脫顆粒作用增強(qiáng)[8]。此外CD177可在中性粒細(xì)胞表面提呈PR3,一方面它通過CD177-CD11b/CD18受體相互作用直接介導(dǎo)AAV患者中性粒細(xì)胞表面PR3高表達(dá),另一方面CD177可與內(nèi)皮功能蛋白PECAM-1相互作用,拮抗其功能,促進(jìn)中性粒細(xì)胞滲出[9]。另有表觀遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)AAV患者的基因沉默修飾缺失可導(dǎo)致PR3和MPO編碼基因表達(dá)紊亂,從而導(dǎo)致自身抗原在細(xì)胞膜上表達(dá)增加[10]。

ANCA在與抗原結(jié)合后還需要與中性粒細(xì)胞FcγR結(jié)合才能完全活化中性粒細(xì)胞,有研究表明抗體Fc上的CH2糖基化是其與FcγR相結(jié)合的關(guān)鍵[11]。

中性粒細(xì)胞活化可以釋放多種毒性顆粒蛋白,并產(chǎn)生IL-1,這一過程受多種途徑調(diào)控。活化的中性粒細(xì)胞釋放中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶(NSP)等毒性顆粒蛋白,NSP活化需要溶酶體酶DPPI作用。DPPI缺乏的大鼠中性粒細(xì)胞產(chǎn)生IL-1的水平顯著下降,可以避免其發(fā)生血管炎,而以IL-1受體拮抗劑處理的大鼠可免于發(fā)生MPO-ANCA相關(guān)腎小球腎炎[12]。IL-1一方面受NSP和DPPI調(diào)控,另一方面還受NADPH的氧化酶NOX-2調(diào)控。NOX-2缺乏的大鼠,腎臟IL-1濃度升高,呈現(xiàn)更嚴(yán)重的腎臟損害[13]。

當(dāng)名詞或代詞由一個(gè)句子來修飾時(shí)，該句子要放在其所修飾的名詞或代詞的后面，稱為定語從句，被修飾的名詞或代詞叫先行詞。

通過ANCA的結(jié)合,中性粒細(xì)胞的β結(jié)整合蛋白與內(nèi)皮細(xì)胞上ICAM-1相互作用,使中性粒細(xì)胞得以緊密黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上。這種緊密黏附一方面使中性粒細(xì)胞表面的PR3表達(dá)進(jìn)一步增加,另一方面內(nèi)皮細(xì)胞活化,導(dǎo)致微血管滲透性和中性粒細(xì)胞滲出增加[14]。

活化的中性粒細(xì)胞還可以形成胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs),NETs由去濃縮的染色質(zhì)和包括PR3和MPO等的抗菌肽構(gòu)成,具有捕獲細(xì)菌的抗菌特性。ANCA介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞活化可以釋放NETs,在AAV患者腎組織內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)NETs,血清中也存在NETs的生物標(biāo)記,過度的NETs參與了AAV的發(fā)病機(jī)制。釋放NETs的中性粒細(xì)胞可將MPO和PR3轉(zhuǎn)移至樹突細(xì)胞,隨后產(chǎn)生MPO-ANCA并誘發(fā)自身免疫性血管炎[15]。MPO-ANCA可以進(jìn)一步誘發(fā)NETs,減弱可降解NETs的DNAse-1活性,并可抑制抗NETs抗體的產(chǎn)生[16]。NETs還可以促進(jìn)血小板黏附和聚集,參與血管損傷。

補(bǔ)體旁路激活作用與AAV的關(guān)系 補(bǔ)體活化也是AAV發(fā)病過程的重要環(huán)節(jié)。在MPO-ANCA誘發(fā)的腎小球腎炎動(dòng)物模型中,補(bǔ)體C5和B因子缺乏可以避免血管炎發(fā)生,而C4缺乏則可誘發(fā)血管炎,用抑制C5的單克隆抗體同樣可以起到保護(hù)作用,表明補(bǔ)體活化旁路途徑參與了AAV的發(fā)病機(jī)制[17]。補(bǔ)體C5的活化作用需要C5a受體(C5aR)的參與,應(yīng)用人C5aR拮抗劑CCX168可以抑制動(dòng)物模型腎血管炎的發(fā)生[18]?；顒?dòng)性AAV患者體內(nèi)C3a、C5a、可溶性C5b-9、Bb血漿濃度升高,而CFH濃度下降,Bb血漿水平與活動(dòng)性AAV患者腎臟病變和疾病活動(dòng)程度正相關(guān),而CFH水平則與疾病活動(dòng)程度負(fù)相關(guān)[19]。提示補(bǔ)體旁路激活途徑和C5的活化在起著關(guān)鍵性作用。ANCA介導(dǎo)的NETs中C3a、C5a和C5b-9水平均升高[20],提示補(bǔ)體旁路激活途徑與ANCA介導(dǎo)的NETs也密切相關(guān)。

ANCA相關(guān)的免疫應(yīng)答調(diào)控 B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答紊亂在諸多風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等,均有廣泛研究。但對(duì)于系統(tǒng)性血管炎中淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答發(fā)生的變化和所起的作用,目前研究相對(duì)尚少。AAV患者的炎癥損傷局部可發(fā)現(xiàn)活化的B細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn),提示這兩種細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在AAV發(fā)病機(jī)制中也起著一定作用。

AAV患者體內(nèi)B細(xì)胞亞群分布存在異常。記憶性B細(xì)胞表面CD19+表達(dá)明顯增多,活動(dòng)性GPA患者體內(nèi)CD38+B細(xì)胞明顯增多,調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Bregs)在活動(dòng)性AAV患者體內(nèi)數(shù)量減少[21]。目前化學(xué)合成的抗CD20抗體已被臨床應(yīng)用誘導(dǎo)和維持AAV患者的病情緩解。

AAV患者體內(nèi)存在異常的T輔助細(xì)胞分化,在活動(dòng)彌漫病變中,T輔助細(xì)胞向Th2型轉(zhuǎn)化,而在局灶性病變中則以Th1型為主。MPO-ANCA活化的中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)Th17分泌IL-17A和IL-23,IL-17A可以動(dòng)員中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞定位在腎組織[22],提示Th17可能在AAV進(jìn)程中起著重要作用。此外,AAV患者的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)不能有效抑制T細(xì)胞增生,加重了免疫應(yīng)答紊亂。

活化的中性粒細(xì)胞可分泌B細(xì)胞活化因子(BAFF)/B淋巴細(xì)胞刺激因子(BLyS)和增殖誘導(dǎo)配體(APRIL),在B細(xì)胞的分化、增殖和產(chǎn)生免疫球蛋白過程中發(fā)揮作用。AAV患者體內(nèi)BAFF/BLyS水平升高,而在治療后下降[23],提示中性粒細(xì)胞也調(diào)控著B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。

其他種類抗體 如前所述,抗LAM-2抗體即使在ANCA陰性的AAV患者也可單獨(dú)表達(dá)。該抗體水平可在AAV患者應(yīng)用免疫抑制治療后迅速下降,在緩解期很少發(fā)現(xiàn),而在病情復(fù)發(fā)時(shí)再次出現(xiàn)[24],因此與AAV的治療反應(yīng)和活動(dòng)性有關(guān)。但抗LAM-2抗體檢出率低,且其檢測(cè)方法目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。膜突蛋白是一種可以將肌動(dòng)蛋白連接在細(xì)胞膜上的埃茲蛋白。有研究在MPO-AAV患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)抗膜突蛋白抗體,且與更為嚴(yán)重的腎臟病變有關(guān)[25]。但其無法反映疾病活動(dòng)性,且目前僅在日本的研究中有報(bào)道。纖溶酶原作為纖溶系統(tǒng)的重要蛋白,其抗體水平在AAV患者中明顯升高,且與腎小球損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)[26]。正五聚蛋白3是一種存在于中性粒細(xì)胞顆粒中的蛋白質(zhì),在凋亡的中性粒細(xì)胞表面表達(dá),AAV患者體內(nèi)其抗體水平升高,并且即使在ANCA陰性的AAV患者也可發(fā)現(xiàn)該抗體[27]。以上這些抗體均在某種程度上反映了AAV病情的嚴(yán)重程度,但其敏感性和特異性,以及與疾病活動(dòng)性的關(guān)系,均缺乏大型研究的證實(shí)。

淋巴細(xì)胞亞群 AAV患者的B細(xì)胞亞群分布異常,特別是抑制免疫活動(dòng)的Bregs,如CD25+B細(xì)胞在病情活動(dòng)時(shí)減少,而在病情緩解時(shí)增多。與之類似,AAV患者的CD5+B細(xì)胞數(shù)量下降,且在活動(dòng)期下降更為明顯,應(yīng)用利妥昔單抗治療后CD5+B細(xì)胞數(shù)量明顯增多,而在復(fù)發(fā)患者隨著病情活動(dòng)該細(xì)胞數(shù)量再次下降,而應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療的患者未發(fā)現(xiàn)類似變化[28]。AAV患者體內(nèi)異常的T輔助細(xì)胞分化同樣提示這些T輔助細(xì)胞亞群有希望成為檢測(cè)疾病的新的生物標(biāo)記物。然而淋巴細(xì)胞亞群能否用于反映AAV病情的活動(dòng)性還需要更多研究更為有力的驗(yàn)證。

血管活化過程中的標(biāo)記物 C3a、C5a、可溶性C5b-9和Bb水平均可在AAV活動(dòng)期升高,提示這些指標(biāo)可以作為生物標(biāo)記物評(píng)估病情活動(dòng)性。此外,病情活動(dòng)患者尿中Bb水平與血肌酐水平負(fù)相關(guān),且與腎組織標(biāo)本中正常腎組織的百分比負(fù)相關(guān)[29]。這些指標(biāo)是否能夠有效評(píng)估病情還需要大型前瞻性研究的結(jié)果證實(shí)。

Toll樣受體中除了TLR-9外,TLR-4也參與ANCA動(dòng)員中性粒細(xì)胞的過程。新近研究發(fā)現(xiàn),TLR-4的配體鈣蛋白S100A8/S100A9在血管炎患者中表達(dá)增高,且在病情緩解但未來有復(fù)發(fā)傾向的患者中S100A8/S100A9的水平升高,在用利妥昔單抗治療的PR3-AAV患者中檢測(cè)該蛋白質(zhì),在2～6個(gè)月內(nèi)該蛋白質(zhì)水平?jīng)]有下降的患者未來有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[30]。

尿中的生物標(biāo)記 目前臨床上對(duì)AAV患者行定期尿液檢查多通過檢測(cè)尿中紅細(xì)胞、蛋白質(zhì)和沉渣來評(píng)估病情,但特異性不佳。兩種新的標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)為腎血管炎的診斷和病情評(píng)估提供了新的檢測(cè)手段。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)是一種將單核細(xì)胞動(dòng)員到炎癥部位的趨化因子,活動(dòng)性腎血管炎患者尿中MCP-1水平明顯高于其他原因?qū)е碌哪I小球腎炎,其敏感性(89%)和特異性(94%)均很高,并且其水平與病情嚴(yán)重程度及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[31]。CD163是只表達(dá)在單核巨噬細(xì)胞表面的糖基化膜蛋白,在促炎因子如LPS等刺激后形成可溶性CD163(sCD163)。AAV大鼠模型腎臟損害早期尿sCD163水平即達(dá)到高峰?；顒?dòng)性腎血管炎患者尿中sCD163含量明顯高于腎外血管炎和腎血管炎緩解期患者,其對(duì)活動(dòng)性腎血管炎的診斷敏感性(83%)和特異性(96%)均很高[32]。

結(jié)語隨著越來越多研究的開展,對(duì)于AAV的認(rèn)識(shí)不斷深入,但仍存在許多疑問函待解決。不同地域間流行病學(xué)差異的原因,以及不同亞型之間臨床表現(xiàn)差異的原因都值得深入探討。對(duì)AAV患者基因多態(tài)性的研究大多集中于歐美人群,而僅有個(gè)別基因在對(duì)亞洲患者的研究中被證實(shí)。對(duì)于AAV發(fā)病機(jī)制的研究不斷進(jìn)展,但補(bǔ)體旁路激活途徑在AAV發(fā)病中的具體作用機(jī)制、B細(xì)胞和T細(xì)胞各亞群對(duì)于AAV發(fā)病過程的影響仍不明確。此外,各項(xiàng)新型生物標(biāo)記物如何安全準(zhǔn)確高效地應(yīng)用于臨床診斷、治療和隨訪,也是今后研究的方向。

參 考 文 獻(xiàn)

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