王 瑋(綜述) 沈?qū)W東 何 奔(審校)

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科 上海 200127)

心臟超聲增強(qiáng)造影主要包括3個(gè)方面的內(nèi)容:右心聲學(xué)造影,左心聲學(xué)造影(left ventricular opacification,LVO)和心肌聲學(xué)造影(myocardial contrast echocardiograph,MCE)。LVO歷史最為悠久,其造影劑為生理鹽水震蕩而產(chǎn)生的氣泡或碳酸氫鈉與維生素B6混合而產(chǎn)生的二氧化碳,用于診斷或排除肺內(nèi)或心內(nèi)右向左分流。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)新型診療技術(shù)的迫切需求,一種體積更微小、性質(zhì)更穩(wěn)定的造影劑被發(fā)明出來,憑借著其優(yōu)秀的物理特性,配合新研發(fā)的超聲造影顯像技術(shù),實(shí)現(xiàn)了LVO和MCE。這些心臟超聲增強(qiáng)造影技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室研究走向臨床應(yīng)用之后,顯著提升了超聲心動(dòng)圖在心血管疾病中的診療價(jià)值。

國外心臟超聲增強(qiáng)造影技術(shù)發(fā)展已經(jīng)逐漸成熟,經(jīng)歷了幾次指南修訂,逐漸規(guī)范了操作,更新了適應(yīng)證和禁忌證,對(duì)突發(fā)事件的處理制定了完善的流程,相對(duì)而言,我國在這方面起步較晚,為了更快掌握這項(xiàng)技術(shù),就要對(duì)造影劑特性、超聲造影新技術(shù)、使用安全性及操作技術(shù)要點(diǎn)有充分的認(rèn)識(shí),并且與時(shí)俱進(jìn),及時(shí)更新。

超聲儀器和微泡物理特性2001年以來,超聲儀器最重要的進(jìn)展是LVO和心肌灌注造影劑(ultrasound contrast agent,UCA)的市場(chǎng)化。隨著造影劑微泡成分細(xì)節(jié)和物理特性的公布,2014年美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)(American Society of Echocardiography,ASE)頒布了有關(guān)超聲工作者實(shí)施超聲造影的指南,對(duì)微泡物理特性和超聲儀器的理解進(jìn)行了更新[1]。在過去的十年,所有投入臨床使用的超聲設(shè)備都成功地采用了實(shí)時(shí)低機(jī)械指數(shù)(mechanical index,MI)技術(shù),運(yùn)用低MI諧波成像進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)LVO。根據(jù)定義,MI<0.2為極低MI,MI在0.2～0.3為低MI,MI在0.3～0.5為中MI,MI>0.5為高M(jìn)I。實(shí)時(shí)極低MI技術(shù)能夠提升左室腔和心肌內(nèi)微泡的對(duì)比增強(qiáng)效果。雖然多數(shù)UCA并未被批準(zhǔn)用于心肌灌注成像,但極低MI技術(shù)還是在多數(shù)臨床研究部門作為心肌灌注顯像,用于提高急診和門診負(fù)荷超聲試驗(yàn)對(duì)冠心病的檢出以及心臟腫塊性質(zhì)的診斷評(píng)價(jià)。另外,不同的供應(yīng)商有不同的方法來提高心腔和心肌內(nèi)造影微球的成像,如反向脈沖、功率檢波和對(duì)比脈沖序列[2-3]。

反向脈沖多普勒 反向脈沖多普勒(美國ATL公司研發(fā),現(xiàn)被美國GE公司收購)是一種組織抵消技術(shù),能克服心腔和心肌多個(gè)脈沖相位改變帶來的運(yùn)動(dòng)假象。雖然反向脈沖多普勒技術(shù)能提供強(qiáng)大的組織抑制,保留造影微泡存在部位的超聲顯像,并通過接收偶次諧波得到很高的分辨率,但會(huì)帶來明顯的衰減,特別是心尖切面心肌的基底段。

功率調(diào)制 功率調(diào)制(荷蘭Philips公司研發(fā))是一種能在極低MI(0.05～0.2)條件下改善信噪比的技術(shù),這項(xiàng)技術(shù)也是一種多脈沖抵消技術(shù)。超聲檢查時(shí),每個(gè)脈沖的功率、振幅都是可變的,低功率脈沖產(chǎn)生線性回聲,稍高脈沖功率既從組織中產(chǎn)生線性回聲,也從微泡中產(chǎn)生非線性回聲,來自兩個(gè)不同脈沖(放大的低功率脈沖和稍高的脈沖)的線性回聲彼此相減,探頭僅顯示來自微泡的非線性脈沖。功率調(diào)制也檢測(cè)基波的非線性回聲,但不具有像反向脈沖那樣的分辨率和圖像質(zhì)量。

對(duì)比脈沖序列 通過脈沖間相位和振幅檢波,聯(lián)合上述多脈沖技術(shù)的對(duì)比脈沖序列(德國SIEMENS公司研發(fā))超聲顯像,能在低MI情況下,加強(qiáng)微泡非線性脈沖的活性,抵消來自組織的線性反應(yīng)。對(duì)比成像能對(duì)每個(gè)特異性脈沖排序,在極低MI(<0.2)的情況下,以優(yōu)良的分辨率實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)LVO和MCE。與二維低MI諧波顯像比較,對(duì)比脈沖序列成像的優(yōu)點(diǎn)是有更好的組織抵消和微泡增強(qiáng)對(duì)比效果。

諧波成像 心臟組織產(chǎn)生的諧波較微球要小得多。選擇性諧波接收器優(yōu)先于心肌,接收從微球發(fā)出的信號(hào)(檢波),能夠充分顯示微球在心肌內(nèi)的灌注。諧波成像近探頭處能量低,當(dāng)聲波穿過組織時(shí)諧波能量增加。

聲波的振幅越大,轉(zhuǎn)換成諧波的能量越多。因?yàn)榧傧蟮穆晧核捷^低,所以假象產(chǎn)生的諧波較少。來自肺、肋骨和皮膚的反射所含的諧波成分極少,來自組織深部的反射能量更低,如云霧狀和雜波反射假像。因此,采用諧波成像技術(shù)可以顯著提高聲學(xué)造影的圖像質(zhì)量。

超聲造影劑 1968年首次報(bào)道,注射含吲哚靛綠(indocyanine)的生理鹽水進(jìn)行心臟聲學(xué)造影。1984年,Feinstein等[4]率先用聲振的方法制作聲學(xué)造影劑。上述造影劑通過靜脈注入進(jìn)入右房右室,由于氣泡直徑過大(50～90μm)不能通過肺毛細(xì)血管微循環(huán),不能引起左室顯影,稱為右心造影劑。

20世紀(jì)90年代后,由于改變了造影劑中氣體的成分,出現(xiàn)了在體循環(huán)中能短期存在并能使心肌顯影的氟碳造影劑[5-6],被稱為左心造影劑。超聲微泡造影劑由含惰性氣體的內(nèi)核(如全氟丙烷、六氟化硫)和穩(wěn)定的外殼(如脂類、白蛋白或聚合物)在聲振的情況下制作完成[7]。與生理鹽水振蕩形成的氣泡不同,微泡直徑極小(1～8μm),可以通過肺毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。目前市場(chǎng)上此類造影劑組成上略有差異,不同國家采用不同的造影劑。第1代造影劑于20世紀(jì)末問世,如Levovist、Albunex,具有脂質(zhì)外殼,內(nèi)含空氣,微泡體積小可通過肺循環(huán),但諧振能力及穩(wěn)定性差,在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間短,不能獲得滿意的心肌顯影。第2代造影劑具有高分子氟碳?xì)怏w內(nèi)核,比空氣溶解度低,具有穩(wěn)定的脂質(zhì)或聚合物外殼,在聲場(chǎng)中更穩(wěn)定,并且在循環(huán)中持續(xù)時(shí)間更長[8],如Definity、Optison及Sonovue。第3代造影劑具有靶向作用,在第2代造影劑的基礎(chǔ)上,將藥物或有治療作用的復(fù)合物黏附于造影劑上,使其攜帶的基因片段進(jìn)入靶體用以治療。

超聲造影劑的安全性超聲造影劑通過靜脈注射約20 s后即可使左側(cè)心腔顯影,隨后進(jìn)入冠脈使心肌顯影,并在體內(nèi)循環(huán)中持續(xù)存在3～5 min,然后破裂降解。一旦微泡被破壞,脂類外殼(如Definity)會(huì)通過脂肪酸代謝或通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝,內(nèi)部的氣體則通過肺循環(huán)呼出[9]。

超聲造影劑對(duì)死亡率的影響 2007年,由于在注射Definity 30 min內(nèi)先后出現(xiàn)了4例死亡病例,FDA對(duì)Optison和Definity的使用提出了新的黑框警告和禁忌證,但隨后調(diào)查人員并未發(fā)現(xiàn)死亡與使用超聲造影劑之間的確切聯(lián)系,因此FDA在2008年降低了警告級(jí)別。為了消除使用者的疑慮,Lisa等[10]回顧性分析研究證實(shí),在使用或不使用超聲造影劑的兩組住院患者中,盡管造影劑組患者病情更重,合并癥更多,但兩組病例24 h內(nèi)的死亡率無顯著差異(造影組0.42%vs.未造影組0.37%,P=0.60)。Michael等[11]得到相同的結(jié)論(造影組1.06%vs.未造影組1.08%,P=0.61),還意外發(fā)現(xiàn)當(dāng)校正其他因素后,造影組的死亡率比未造影組低24%。在危重患者(包括心力衰竭、急性心肌梗死、心律失常、呼吸衰竭、肺栓塞、肺氣腫及肺動(dòng)脈高壓)中,研究者發(fā)現(xiàn)接受超聲增強(qiáng)造影患者的死亡率并未增加(OR=1.18,95%CI:0.82～1.71,P=0.37)[12],造影組48 h內(nèi)的死亡率比未造影組降低28%[13]。根據(jù)納入上千例接受Definity或Optison造影劑的文獻(xiàn)報(bào)道[14-16],威脅生命的反應(yīng)罕見(<1/10 000),不應(yīng)將這種極小概率的威脅視為不做造影的理由,有足夠的證據(jù)顯示造影劑的收益風(fēng)險(xiǎn)比足夠高,而且其風(fēng)險(xiǎn)較其他影像學(xué)檢查常用的造影劑更低。

超聲造影劑在心肺相關(guān)疾病或肺高壓中的安全性 最初的FDA推薦指出,如果患者存在不穩(wěn)定的心肺相關(guān)疾病或肺高壓(pulmonary hypertension,PHT),需要在注射造影劑后30 min內(nèi)監(jiān)測(cè)生命體征和氧飽和度。一個(gè)Ⅳ期、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、多中心研究評(píng)價(jià)了Definity對(duì)右室收縮壓正常(RVSP<35 mmHg,1 mmHg=0.133 kPa,下同)或升高(RVSP>35 mmHg)患者的影響[17]。在30～60 s內(nèi)緩慢推注Definity (10μL/kg)后10 mL生理鹽水沖洗,發(fā)現(xiàn)無論右室壓正常組還是升高組,造影劑對(duì)肺循環(huán)和體循環(huán)的血液動(dòng)力學(xué)均無顯著影響。一項(xiàng)多中心研究納入1 513例接受Definity造影的受試者[18],平均年齡(69±14)歲,其中55%為男性,包括911例(60%)輕度PHT、515例(34%)中度PHT和87例(6%)重度PHT,結(jié)果發(fā)現(xiàn)不良事件的發(fā)生率極低(0.002%),其中大部分與Definity無關(guān)。一項(xiàng)大樣本的回顧性研究包括1 900例RVSP≥35 mmHg、414例(7%)≥50 mmHg和118例(2%)≥ 60 mmHg的受試者[19],無論是短期隨訪(≤72 h)還是長期隨訪(≤30天),心肌梗死或死亡的發(fā)生率均未增加,且造影相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率與右室壓之間并未見關(guān)聯(lián)。因此,2011年FDA對(duì)黑框警告進(jìn)行修訂,撤銷了對(duì)PHT患者需要監(jiān)測(cè)的條款,認(rèn)為PHT患者行超聲造影對(duì)評(píng)價(jià)右室壁的節(jié)段運(yùn)動(dòng)是有益的,但必須以極慢的速度滴注[20]。

超聲造影劑的過敏反應(yīng) 超聲造影的過敏反應(yīng)發(fā)生率約為1/10 000,考慮由微泡外殼而非IgE介導(dǎo)引起[21]。雖然發(fā)生率極低,但還是建議建立一套機(jī)制來協(xié)調(diào)超聲實(shí)驗(yàn)室護(hù)士和醫(yī)師的配合,以便對(duì)這些威脅生命的急性反應(yīng)能早期發(fā)現(xiàn)和有效處理。在造影劑使用前,經(jīng)過心肺復(fù)蘇培訓(xùn)的人員和所需設(shè)備要隨時(shí)做好準(zhǔn)備,每位患者都應(yīng)被列入急性反應(yīng)的監(jiān)測(cè)名單。所有的超聲實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)備有造影劑的過敏測(cè)試盒,這些測(cè)試盒應(yīng)和常用的造影材料放在一起。醫(yī)務(wù)人員要對(duì)這些測(cè)試盒進(jìn)行維護(hù),每個(gè)月要檢查測(cè)試盒的有效期。一旦發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng),護(hù)士應(yīng)能針對(duì)患者的基本癥狀進(jìn)行初步處理,并迅速報(bào)告上級(jí)醫(yī)師。支氣管痙攣引起的呼吸窘迫是最嚴(yán)重的癥狀,其他反應(yīng)還包括休克、蕁麻疹、喉頭水腫和癲癇發(fā)作。

超聲造影劑的其他不良反應(yīng) 背痛是Definity較常見的不良反應(yīng),但是這種癥狀產(chǎn)生的實(shí)際原因還在研究中。主流的假設(shè)是與補(bǔ)體介導(dǎo)相關(guān)的特異性反應(yīng),同樣的反應(yīng)也可以發(fā)生在其他含有脂質(zhì)可推注的造影劑。如果在使用造影劑的過程中發(fā)生背痛,應(yīng)該停止注射,并監(jiān)視生命體征。一般不需要進(jìn)一步的治療,多數(shù)患者背痛可以在幾分鐘內(nèi)自行緩解。造影劑的其他不良反應(yīng)比較少見,包括頭疼、潮紅等。這些癥狀通常在終止造影劑注射后消失。

在卵圓孔未閉和先天性心臟病患者的安全性 FDA規(guī)定右至左分流是超聲造影劑使用的禁忌證。然而,卵圓孔未閉(patent foramen ovale,PFO)十分常見,發(fā)生率為35%[20]。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)未能檢索到任何因使用超聲造影劑增加體循環(huán)栓塞危險(xiǎn)(包括PFO)的報(bào)道[22]。因此,目前不認(rèn)為通過PFO少量的右至左分流會(huì)增加造影劑使用的危險(xiǎn)。在糾正或未被糾正的先天性心臟病患者中造影劑可安全用于評(píng)價(jià)右室和左室節(jié)段運(yùn)動(dòng)和心肌灌注[23]。

合理造影的關(guān)鍵步驟由于LVO與MCE檢查結(jié)果與操作者技術(shù)水平相關(guān),為了確保造影檢查操作規(guī)范,減少人為因素差異,提出以下幾個(gè)要點(diǎn):(1)在超聲儀器設(shè)置方面,使用極低MI (<0.2)實(shí)時(shí)超聲造影檢查模式,國內(nèi)外指南均推薦使用心尖四腔心、兩腔心和三腔心切面進(jìn)行觀察,因此聚焦點(diǎn)置于二尖瓣環(huán)水平(觀察心尖部而將聚焦點(diǎn)置于心尖水平除外),適當(dāng)調(diào)節(jié)增益,保持圖像幀頻> 25 Hz。(2)在造影劑方面,為使造影劑中的微泡均勻分布,在注射前需充分震蕩,但切忌用力過猛破壞微泡而影響MCE的心肌顯像,輸注造影劑時(shí)不可過快,否則圖像容易出現(xiàn)聲衰減或聲影。(3)在圖像采集方面,一般靜脈注射后30 s左心室開始顯影,仔細(xì)觀察左心室內(nèi)及從心尖至基底段心肌造影劑顯像是否均勻。如果左心室中段和基底段出現(xiàn)聲衰減或聲影,可減慢造影劑輸入速度,或使用“閃爍(Flash)”破壞微泡而改善情況,如果心尖部產(chǎn)生渦流,可能是MI設(shè)置過高或注射造影劑劑量不足,通過調(diào)低MI或補(bǔ)充注入造影劑消除渦流。當(dāng)左心室顯像滿意且無聲衰時(shí)采集圖像,采集的連續(xù)動(dòng)態(tài)圖像包括Flash前2個(gè)心動(dòng)周期、隨后觸發(fā)Flash (MI 0.9)及其后15個(gè)心動(dòng)周期的心肌再灌注圖像。

結(jié)語目前超造影檢查仍存在一些缺陷,如在某些節(jié)段容易產(chǎn)生偽影,定量分析尚未得到普遍認(rèn)可等,但隨著聲學(xué)造影劑的不斷改進(jìn),超聲技術(shù)的日益發(fā)展和計(jì)算機(jī)圖像處理功能的加強(qiáng),超聲造影增強(qiáng)檢查具有廣闊的發(fā)展前景。通過與多種影像學(xué)檢查手段結(jié)合,優(yōu)勢(shì)互補(bǔ),在心血管疾病的診斷、治療及預(yù)后判斷中將發(fā)揮更大的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] PORTER TR,ABDELMONEIM S,BELCIK JT,etal.Guidelines for the cardiac sonographer in the performance of contrast echocardiography:a focused update from the American Society of Echocardiography[J].JAmSocEchocardiogr,2014,27(8):797-810.

[2] LINDNER JR,DENT JM,MOOS SP,etal.Enhancement of left ventricular cavity opacification by harmonic imaging after venous injection ofAlbunex[J].AmJCardiol,1997,79(12):1657-1662.

[3] SEOL SH,DAVIDSON BP,BELCIK JT,etal.Real-time contrast ultrasound muscle perfusion imaging with intermediate-power imaging coupled with acoustically durablemicrobubbles[J].JAmSocEchocardiogr,2015,28(6):718-726.

[4] FEINSTEIN SB,TEN CATE FJ,ZWEHL W,etal.Two-dimensional contrast echocardiographyinvitrodevelopment and quantitative analysis of echo contrast agents[J].JAmCollCardiol,1984,3(1):14-20.

[5] FEINSTEIN SB,CHEIRIF J,TEN CATE FJ,etal.Safety and efficacy of a newtranspulmonary ultrasound contrast agent:initial multicenter clinical results[J].JAmCollCardiol,1990,16(2):316-324.

[6] PORTER TR,XIE F.Visually discernible myocardial echocardiographic contrast after intravenous injection of sonieated dextrose albumin microbubbles containing high molecular weight,less soluble gasses[J].JAmCollCardiol,1995,25 (2):509-515.

[7] POSTEMA M,VAN WAMEL A,TEN CATE FJ,etal.High-speed photography during ultrasound illustrates potential therapeutic applications of microbubbles[J].MedPhys,2005,32(12):3707-3711.

[8] SEOL SH,LINDNER JR.A primer on the methods and applications for contrast echocardiography in clinical imaging[J].JCardiovascUltrasound,2014,22(3):101-110.

[9] PLATTS DG,FRASER JF.Contrast echocardiography in critical care:echoes of the future?A review of the role of microsphere contrast echocardiography[J].CritCareResusc,2011,13(1):44-55.

[10] KUSNETZKY LL,KHALID A,KHUMRI TM,etal.Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent:results in 18,671 patients[J].JAmCardiolColl,2008,51(17):1704-1706.

[11] MAIN ML,RYAN AC,DAVIS TE,etal.Acute mortality in hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent(multicenter registry results in 4 300 966 consecutive patients)[J].AmJCardiol,2008,102(12):1742-1746.

[12] EXUZIDES A,MAIN ML,COLBY C,etal.A retrospective comparison of mortality in critically ill hospitalized patients undergoing echocardiography with and without an ultrasound contrast agent[J].JACCCardiovascImaging,2010,3(6):578-585.

[13] MAIN ML,HIBBERD MG,RYAN A,etal.Acute mortality in critically ill patients undergoing echocardiography with or without an ultrasound contrast agent[J].JACCCardiovascImaging,2014,7(1):40-48.

[14] DOLAN MS,GALA SS,DODLA S,etal.Safety and efficacy of commercially available ultrasound contrast agents for rest and stress echocardiography:a multicenter experience[J].JAmCollCardiol,2009,53(1):32-38.

[15] HERZOQ CA.Incidence of adverse events associated with use of perflutren contrast agents for echocardiography[J].JAMA,2008,299(17):2023-2025.

[16] WEI K,MULVAQH SL,CARSON L,etal.The safety of definity and optison for ultrasound image enhancement:a retrospective analysis of 78,383 administered contrast doses[J].JAmSocEchocardiogr,2008,21(11):1202-1206.

[17] WEI K,MAIN ML,LANG RL,etal.The effect of definity on systemic and pulmonary hemodynamics in patients[J].JAmSocEchocardiogr,2012,25(5):584-588.

[18] WEVER-PINZON O,SUMA V,AHUJA A,etal.Safety of echocardiographic contrast in hospitalized patients with pulmonary hypertension:a multi-center study[J].EurHeartJCardiovascImaging,2012,13(10):857-862.

[19] ABDELMONEIM SS,BERNIER M,SCOTT CG,etal.Safety of contrast agent use during stress echocardiography in patients with elevated right ventricular systolic pressure:a cohortstudy[J].CircCardiovascImaging,2010,3(3):240-248.

[20] VAN DEN BOSCH AE,MEIJBOOM FJ,MCGHIE JS,etal.Enhanced visualization of the right ventricle by contrast echocardiography in congenital heart disease[J].EurJEchocardiogr,2004,5(2):104-110.

[21] KELLER MW,SEGAL SS,KAUL S,etal.The behavior of sonicated albumin microbubbleswithin the microcirculation:a basis for their use during myocardial contrast echocardiography[J].CircRes,1989,65(2):458-467.

[22] PARKER JM,WELLER MW,FEINSTEIN LM,etal.Safety of ultrasound contrast agents in patients with known or suspected cardiac shunts[J].AmJCardiol,2013,112(7):1039-1045.

[23] KUTTYS,OLSON J,DANFORD CJ,etal.Ultrasound contrast and real-time perfusion in conjunction with supine bicycle stress echocardiography for comprehensive evaluation of surgically corrected congenital heart disease[J].EurHeartJCardiovascImaging,2012,13(6):500-509.