唐天弼　王建萍　武棟　高永革　范榮

繼發(fā)性肺結(jié)核是成年人肺結(jié)核中最常見(jiàn)類型，是由于初次結(jié)核感染后，體內(nèi)潛伏病灶中的結(jié)核分枝桿菌重新活動(dòng)和釋放而發(fā)病，少數(shù)可為外源性再感染，特別是并發(fā)HIV感染或AIDS時(shí)[1]。肺部影像學(xué)、痰涂片分枝桿菌抗酸染色鏡檢(簡(jiǎn)稱“痰涂片”)、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)(簡(jiǎn)稱“痰培養(yǎng)”)及γ-干擾素釋放試驗(yàn)(infterferon-γ release assays，IGRA)等檢查是繼發(fā)性肺結(jié)核診斷和治療的重要臨床參考依據(jù)，但這些傳統(tǒng)方法在臨床應(yīng)用中存在著一些不足，尋找方便快捷及高敏感度的檢測(cè)方法一直是臨床追求的目標(biāo)。有學(xué)者研究表明，血清糖類抗原125(CA125)和鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平在繼發(fā)性肺結(jié)核患者中初診時(shí)均有不同程度的升高[2-3]，抗結(jié)核藥物治療后則較治療前有所降低，可作為繼發(fā)性肺結(jié)核診斷及治療效果的判別指標(biāo)[4-6]；但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，并不是所有繼發(fā)性肺結(jié)核患者初診時(shí)的CA125和SF水平均升高。為明確繼發(fā)性肺結(jié)核患者CA125和SF指標(biāo)是否增高及增高原因，筆者收集張家口市傳染病醫(yī)院296例初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者，觀察所有患者CA125、SF、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和各營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)[包括血紅蛋白(Hb)、白蛋白(ALB)、血清前白蛋白(PA)]的變化情況，并探索各指標(biāo)的變化情況與肺結(jié)核浸潤(rùn)病變侵及胸膜間的關(guān)系，進(jìn)一步分析評(píng)價(jià)肺結(jié)核浸潤(rùn)性病變侵及范圍在病情評(píng)估中的實(shí)際意義。

資料和方法

1.一般資料：收集2013年11月至2017年4月入住張家口市傳染病醫(yī)院的初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者296例，其中男143例(48.3%),女153例(51.7%)；年齡15～81歲，平均(50.8±17.9)歲。依據(jù)肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變是否侵及胸膜將患者分為未侵及胸膜組(89例)，其中男 37例(47.6%)、女52例(52.4%)，平均(49.4±17.1)歲；侵及胸膜組(207例)，其中男106例(51.2%)、女101例(48.8%)，平均(52.5±18.8)歲。所有患者均經(jīng)知情同意并簽署《治療藥物及檢查知情同意書(shū)》。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)；營(yíng)養(yǎng)狀況(Hb、ALB、PA)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；具體見(jiàn)表1。肺實(shí)質(zhì)病變是否侵及胸膜與BMI指標(biāo)經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，無(wú)明顯相關(guān)性(r=-0.11，P=0.283)，但與Hb、ALB、PA指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.33，P=0.001；r=-0.52，P=0.000；r=-0.52，P=0.000)。

表1　兩組患者一般情況比較

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)：考慮到臨床上CA125和SF指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果受其他疾病等因素影響較大，其應(yīng)用價(jià)值和臨床指導(dǎo)意義可能會(huì)受到局限，故在患者的選擇和排除方面謹(jǐn)慎納入。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)初治繼發(fā)性肺結(jié)核患者；(2)患者有不同程度的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、盜汗、消瘦、乏力等結(jié)核癥狀；(3)患者胸部CT掃描可見(jiàn)肺實(shí)質(zhì)改變，表現(xiàn)為肺內(nèi)有滲出性和滲出增生性病灶、干酪性肺炎、干酪灶和空洞(除凈化空洞外)等活動(dòng)性肺結(jié)核征象；(4)患者痰菌檢查陽(yáng)性，即痰涂片、痰培養(yǎng)、支氣管鏡下刷檢分枝桿菌涂片及培養(yǎng)，以及IGRA檢測(cè)，其中一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)陽(yáng)性；(5)患者血尿常規(guī)、肝腎功能均正常；(6)患者無(wú)青光眼和精神異常，無(wú)癲癇，非妊娠期，無(wú)長(zhǎng)期使用免疫抑制藥物史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)治耐藥肺結(jié)核患者；(2)并發(fā)糖尿病、AIDS、矽肺等痰抗酸桿菌陽(yáng)性高檢出率的肺結(jié)核患者;(3)患者入院前院外接受阿莫西林、氟喹諾酮等抗生素治療和祛痰治療(該類患者因反復(fù)抗感染治療無(wú)效仍伴有結(jié)核中毒癥狀才懷疑肺結(jié)核而轉(zhuǎn)診，會(huì)導(dǎo)致痰結(jié)核抗酸桿菌檢測(cè)呈低陽(yáng)性檢出率)；(4)白血病、卵巢癌及其他惡性腫瘤患者；(5)非惡性腫瘤患者，但應(yīng)予以排除如下情況，如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化、妊娠、腹膜炎、心包積液、心臟或腎臟功能不全、腎病綜合征、貧血、原發(fā)性血色病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥等；(6)其他非結(jié)核性肺部疾病患者；(7)對(duì)任何一種抗結(jié)核藥物耐藥，或藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果提示為耐多藥結(jié)核病或廣泛耐藥結(jié)核病患者。

3.分組標(biāo)準(zhǔn)：本研究考慮到若依據(jù)肺結(jié)核浸潤(rùn)病變累及肺葉分組，則侵及胸膜患者的肺結(jié)核病變會(huì)多見(jiàn)多葉分布及出現(xiàn)空洞等影像，而未侵及胸膜的患者的肺結(jié)核病變則會(huì)多見(jiàn)局限單側(cè)肺尖浸潤(rùn)影，病灶分布范圍更為局限，導(dǎo)致痰分枝桿菌抗酸染色陽(yáng)性檢出率更低，不利于統(tǒng)計(jì)分析；故以肺結(jié)核病變是否累及胸膜進(jìn)行分組。分組標(biāo)準(zhǔn)參照《協(xié)和呼吸病學(xué)》[7]肺炎旁胸腔積液病理分期第一期和臨床分型中第一類診斷標(biāo)準(zhǔn)(此階段不發(fā)生胸腔積液)。

4.診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)定義：(1)肺結(jié)核：符合《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]。(2)繼發(fā)性肺結(jié)核[1]：由于初次結(jié)核感染后，在原發(fā)病變已靜止甚至痊愈一定時(shí)期后，體內(nèi)潛伏病灶中的結(jié)核分枝桿菌重新活動(dòng)和釋放而再次發(fā)生的活動(dòng)性肺結(jié)核，經(jīng)痰涂片、培養(yǎng)或快速診斷試劑檢驗(yàn)為陽(yáng)性者，并具有相應(yīng)臨床特征和X線表現(xiàn)；或不符合細(xì)菌學(xué)確診標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)影像學(xué)、組織病理學(xué)等其他臨床檢查結(jié)果考慮為活動(dòng)性肺結(jié)核患者。(3)侵及胸膜：為胸部CT掃描和胸腔超聲檢查顯示肺實(shí)質(zhì)結(jié)核病灶為浸潤(rùn)病變，并累及臟層胸膜，導(dǎo)致局部胸膜反應(yīng)，但不伴有胸腔積液及胸膜肥厚粘連。

5.檢查方法：本研究痰涂片采用抗酸桿菌Ziehl-Neelsen(萋-尼)染色法(簡(jiǎn)稱“涂片法”)，痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)采用MGIT 960快速液體培養(yǎng)。痰菌檢查為涂片法和MGIT 960培養(yǎng)至少1項(xiàng)陽(yáng)性。IGRA檢測(cè)判讀標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)N<400 ng/L，T-N≥14 ng/L且≥N/4時(shí)為陽(yáng)性(表示測(cè)試樣本中含有針對(duì)結(jié)核分枝桿菌特異的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞，存在結(jié)核感染)，否則為陰性；其中N為陰性對(duì)照反應(yīng)水平，T為結(jié)核特異抗原刺激水平。結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥檢測(cè)為Xpert MTB/RIF基因快速分子生物學(xué)檢測(cè)。

治療前抽取空腹靜脈血測(cè)定血常規(guī)、生化全項(xiàng)、hs-CRP、血清SF及CA125等腫瘤指標(biāo)和IGRA檢測(cè)；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析檢測(cè)血清CA125和SF水平。治療后每個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、hs-CRP、SF和CA125。所用試劑均為相應(yīng)配套試劑，嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

胸部CT掃描檢查的意義：(1)區(qū)分胸膜病變與肺實(shí)質(zhì)病變。(2)評(píng)價(jià)肺實(shí)質(zhì)病變嚴(yán)重程度。(3)觀察胸腔積液有無(wú)分隔。(4)發(fā)現(xiàn)胸膜表面病變。(5)指導(dǎo)和評(píng)價(jià)治療。

6．治療方法：對(duì)所選患者均給予口服2H-R-E-Z/4H-R-E抗結(jié)核方案治療(H：異煙肼， 0.3 g/次，1次/d；R：利福平， 0.45 g/次，1次/d；Z：吡嗪酰胺， 0.5 g/次，3次/d；E：乙胺丁醇， 0.75 g/次，1次/d)。給予晨起空腹口服抗結(jié)核藥物治療6個(gè)月。治療前無(wú)肝腎功能損傷及耐藥患者。

兩組患者的CA125、SF、hs-CRP、IGRA指標(biāo)，及痰菌檢查結(jié)果與侵及胸膜采用Spearman相關(guān)性分析。采用logistic逐步回歸篩選變量并建立肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)侵及胸膜預(yù)測(cè)概率值回歸方程logit(P)=1/[1+EXP(0.099X1+0.009X2+1.772X3-5.471)]。新變量logit(P)聯(lián)合檢測(cè)變量，篩選出與疾病有關(guān)的危險(xiǎn)因素并控制混雜因素的影響。新變量及各單項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)分析，曲線下面積(AUC)采用梯形面積之和計(jì)算，并計(jì)算約登指數(shù)(約登指數(shù)=敏感度+特異度-1)。

參照多田氏顱內(nèi)血腫計(jì)算公式[9]，通過(guò)胸部CT掃描估算肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變侵及胸膜面積，多處侵及累計(jì)相加總和；其中：胸膜面積(Y)=π×長(zhǎng)徑(L)×層數(shù)(N)×層厚(S)/4，長(zhǎng)徑(L)=肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變侵及胸膜最大長(zhǎng)徑，層數(shù)(N)=顯示侵及層面總數(shù)，層厚(S)=侵及層面之間的厚度。將侵及胸膜面積(Y)、CA125和SF指標(biāo)原始數(shù)據(jù)的自然對(duì)數(shù)(ln)進(jìn)行轉(zhuǎn)換變量以實(shí)現(xiàn)近似正態(tài)分布，建立線性回歸分析和變量回歸方程，分析lnCA125、lnSF與侵及胸膜的相關(guān)性(ln=logeX，為以e為底的自然對(duì)數(shù)，實(shí)現(xiàn)原始數(shù)據(jù)近似正態(tài)分布，從而符合回歸分析)。

結(jié)　　果

1.治療前兩組患者檢查指標(biāo)的比較：89例未侵及胸膜患者和207例侵及胸膜患者的CA125、SF、hs-CRP比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，但I(xiàn)GRA檢查差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組痰結(jié)核分枝桿菌檢查陽(yáng)性和陰性例數(shù)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=296.00，P=0.000)，見(jiàn)表2。兩組患者的CA125、SF、hs-CRP指標(biāo)與是否侵及胸膜經(jīng)Spearman相關(guān)性分析存在明顯相關(guān)性(r值分別為0.38、0.32、0.64，P值均=0.000)，而IGRA水平與是否侵及胸膜無(wú)明顯相關(guān)性(r=-0.14，P=0.386)。

未侵及胸膜組與侵及胸膜組中痰結(jié)核分枝桿菌檢查陽(yáng)性與CA125、SF、IGRA、hs-CRP指標(biāo)，經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，均無(wú)相關(guān)性(未侵及胸膜組：rCA125=0.13，P=0.361；rSF=0.20，P=0.147；rIGRA=-0.14，P=0.386；rhs-CRP=0.08，P=0.614。侵及胸膜組：rCA125=0.00，P=0.971；rSF=0.00，P=0.976；rIGRA=0.09，P=0.937；rhs-CRP=0.05，P=0.750)。

2.兩組患者各項(xiàng)檢查指標(biāo)的logistic逐步回歸分析：設(shè)X1=CA125，X2=SF，X3=痰結(jié)核分枝桿菌檢查，肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)侵及胸膜預(yù)測(cè)概率值回歸方程為logit(P)=1/[1+EXP(0.099X1+0.009X2+1.772X3-5.471)]，生成一組新變量logit(P)。CA125、SF、痰菌檢查與侵及胸膜具有相關(guān)性(P值分別為0.001、0.005、0.025)，而IGRA與侵及胸膜無(wú)相關(guān)性(P=0.692)，見(jiàn)表3。

表2　各檢測(cè)項(xiàng)目的結(jié)果在兩組患者中的比較

注CA125、SF、IGRA、hs-CRP等計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]表示；痰菌檢查陽(yáng)性為痰涂片和痰培養(yǎng)任一陽(yáng)性結(jié)果

表3　兩組患者各項(xiàng)檢查指標(biāo)的logistic回歸分析結(jié)果

注“-”為缺失值

3.CA125、SF指標(biāo)和新變量logit(P)的ROC曲線分析：新變量logit(P)的AUC(0.88)>CA125的AUC(0.78)=SF的AUC(0.78)。新變量logit(P)、CA125和SF的各項(xiàng)分析數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。新變量logit(P) 、CA125和SF指標(biāo)ROC曲線見(jiàn)圖1。

圖1　新變量logit(P) 、CA125和SF指標(biāo)ROC曲線

4.通過(guò)胸部CT掃描估算肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變侵及胸膜面積 (cm2) 的相關(guān)分析和線性回歸分析：CA125、SF指標(biāo)與侵及胸膜面積(Y)經(jīng)Spearman相關(guān)系數(shù)分析，存在明顯相關(guān)性(r值分別為0.69、0.55，P值均=0.000);而痰菌檢查與侵及胸膜面積(Y)無(wú)明顯相關(guān)(r=-0.07，P=0.568)。CA125指標(biāo)回歸方程為lnCA125=2.758+0.324lnY，SF指標(biāo)回歸方程為lnSF=4.951+0.252lnY。轉(zhuǎn)換變量CA125=15.768×Y0.324，SF=141.316×Y0.252。

討　　論

繼發(fā)性結(jié)核病再次發(fā)病有兩種可能，一為陳舊性原發(fā)病灶內(nèi)結(jié)核分枝桿菌又重新活動(dòng)，引起病灶復(fù)燃，稱內(nèi)源性復(fù)發(fā)；一為原發(fā)感染已治愈后再次由外界感染結(jié)核分枝桿菌而發(fā)病，稱外源性重染。多見(jiàn)于12歲以上年長(zhǎng)兒童、少年及成年人，主要病型為浸潤(rùn)型肺結(jié)核。有研究報(bào)道，繼發(fā)性肺結(jié)核患者中CA125和SF指標(biāo)水平可無(wú)升高的情況，而結(jié)核性胸膜炎的胸腔積液及其血清中CA125和SF指標(biāo)明顯升高[10-15]，因此推測(cè)CA125和SF升高可能與肺結(jié)核肺內(nèi)浸潤(rùn)性病變侵及胸膜有關(guān)。本研究依據(jù)繼發(fā)性肺結(jié)核肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變是否侵及胸膜將患者分為兩組，分析CA125和SF指標(biāo)與肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變是否侵及胸膜，以及與侵及胸膜面積的相關(guān)性。

表4　CA125、SF與新變量logit(P)的預(yù)測(cè)概率情況

注表內(nèi)數(shù)據(jù)按照曲線下的面積數(shù)據(jù)結(jié)果順序列表

表5　血清CA125、SF檢測(cè)結(jié)果的線性回歸分析

本研究結(jié)果顯示，未侵及胸膜組和侵及胸膜組的痰結(jié)核分枝桿菌檢查、hs-CRP、CA125、SF指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，但I(xiàn)GRA比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的CA125、SF、hs-CRP指標(biāo)與是否侵及胸膜經(jīng)Spearman相關(guān)性分析，均呈明顯相關(guān)性(P值均<0.05)，與IGRA指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性。兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步經(jīng)logistic逐步回歸分析，是否侵及胸膜與痰結(jié)核分枝桿菌檢查、CA125及SF指標(biāo)具有相關(guān)性(P值均<0.05)，與IGRA無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。Kim等[10]分析CA125的升高主要與痰抗酸桿菌涂片陽(yáng)性、結(jié)核感染的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度有關(guān)。但由于本研究采用與之不同的分組方式，導(dǎo)致兩組患者中痰結(jié)核分枝桿菌檢查陽(yáng)性與CA125、SF、IGRA、hs-CRP指標(biāo)均無(wú)明顯相關(guān)性(P值均>0.05)。Kalantri等[16]分析，當(dāng)肺結(jié)核病灶不累及胸膜上皮時(shí)，不會(huì)引起CA125的升高釋放。本研究顯示，痰結(jié)核分枝桿菌檢查陽(yáng)性結(jié)果、CA125及SF指標(biāo)升高與侵及胸膜有關(guān)，可能與胸膜受到結(jié)核分枝桿菌刺激，釋放大量的CA125和SF[5,17]，經(jīng)胸膜吸收后進(jìn)入血循環(huán)有關(guān)。另外，肺結(jié)核患者肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變蔓延至胸膜，結(jié)核感染范圍外延擴(kuò)大，較未侵及胸膜者感染更為嚴(yán)重，痰結(jié)核分枝桿菌更易被檢出。由于IGRA檢查不能區(qū)分潛伏性結(jié)核感染和活動(dòng)性結(jié)核病，與肺實(shí)質(zhì)結(jié)核浸潤(rùn)病變是否侵及胸膜及結(jié)核感染嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性。CRP指標(biāo)是評(píng)估疾病活動(dòng)性和療效監(jiān)測(cè)的良好指標(biāo)，CRP升高的程度能夠反映炎癥組織的嚴(yán)重程度或活動(dòng)性；在急性炎性感染時(shí)，CRP與疾病活動(dòng)性有良好的相關(guān)性，但無(wú)特異性，不適用于疾病診斷。有研究表明，hs-CRP指標(biāo)的明顯升高可作為結(jié)核病活動(dòng)性和嚴(yán)重程度的指標(biāo)，并可預(yù)測(cè)病情發(fā)展[18-20]，本研究中侵及胸膜組患者的hs-CRP指標(biāo)明顯高于未侵及胸膜組，與之相符。

肺結(jié)核為慢性消耗性疾病，營(yíng)養(yǎng)不良是結(jié)核病的一個(gè)關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞和補(bǔ)體系統(tǒng)損傷，是結(jié)核病發(fā)生和發(fā)展的重要原因之一[22]。本研究顯示，侵及胸膜組的營(yíng)養(yǎng)狀況水平(Hb、ALB、PA) 明顯低于未侵及胸膜組，與肺內(nèi)結(jié)核浸潤(rùn)病變侵及胸膜存在負(fù)相關(guān)。SF是人體重要的鐵貯存蛋白，參與造血和免疫系統(tǒng)的調(diào)控，SF水平可反映鐵貯備情況及機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。營(yíng)養(yǎng)狀況與肺內(nèi)結(jié)核浸潤(rùn)病變嚴(yán)重程度相關(guān)，ALB、PA在炎性狀態(tài)期間減少，未治療的肺結(jié)核患者的ALB、PA水平降低[23]，WHO結(jié)核病營(yíng)養(yǎng)指南[24]建議抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)結(jié)核病患者的營(yíng)養(yǎng)支持治療。

有學(xué)者研究表明，肺結(jié)核患者治療前CA125水平升高，治療期間可下降到正常值，提示痰菌陰性的患者可采用CA125測(cè)定[2,25]。本研究經(jīng)logistic逐步回歸和ROC曲線綜合分析顯示，擬合的新變量Y的ROC曲線下面積大于任何單一指標(biāo)的曲線下面積，CA125最佳臨界值27.10 kU/L，SF最佳臨界值284.95 μg/L；未侵及胸膜組的CA125和SF指標(biāo)無(wú)明顯升高，且痰結(jié)核分枝桿菌檢查多數(shù)為陰性，而侵及胸膜組痰結(jié)核分枝桿菌檢查陰性患者可利用CA125和SF指標(biāo)判斷治療效果。

本研究參照多田氏顱內(nèi)血腫計(jì)算公式，通過(guò)胸部CT掃描建立估算肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變侵及胸膜面積公式(Y)。因侵及胸膜長(zhǎng)短徑不等且形狀不規(guī)則而采用橢圓面積公式，侵及胸膜面積估算(Y)=π×長(zhǎng)徑(L)×層數(shù)(N)×層厚(S)/4。侵及胸膜面積(Y)與CA125、SF指標(biāo)水平均呈明顯相關(guān)性(r分別為0.69、0.55，P值均<0.01)。Azza等[26]分析將CA125作為評(píng)估結(jié)核病嚴(yán)重程度的參數(shù)之一，CA125和影像學(xué)病變范圍呈正相關(guān)。本研究中CA125、SF指標(biāo)升高與肺浸潤(rùn)病變侵及胸膜面積呈正相關(guān)，表明侵及胸膜面積越大結(jié)核感染越嚴(yán)重。侵及胸膜面積估算(Y)、CA125指標(biāo)和SF指標(biāo)原始數(shù)據(jù)自然對(duì)數(shù)(ln)轉(zhuǎn)換變量后符合線性正態(tài)分布并進(jìn)行線性回歸模型Anova分析，侵及胸膜面積估算(Y)與CA125指標(biāo)和SF指標(biāo)有線性依存關(guān)系(lnCA125：F=68.65,P<0.01；lnSF：F=29.45,P<0.01)。結(jié)核分枝桿菌刺激胸膜使CA125和SF升高并通過(guò)回吸收進(jìn)入血循環(huán)導(dǎo)致血清指標(biāo)升高，抗結(jié)核藥物治療有效可使肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變侵及胸膜面積減少，CA125和SF也隨之逐漸降低，肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變可消失，以及無(wú)胸膜侵及、胸膜肥厚遺留粘連或胸膜鈣化，CA125和SF指標(biāo)表現(xiàn)為治療后較治療前降低[4-6]或下降到正常值[24]。侵及胸膜面積(Y)與痰結(jié)核分枝桿菌檢查無(wú)明顯相關(guān)性(r=-0.07，P=0.568)。本研究顯示，痰結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性與肺浸潤(rùn)病變侵及胸膜面積大小無(wú)相關(guān)性，但與是否侵及胸膜相關(guān)。

綜上所述，肺結(jié)核患者痰結(jié)核分枝桿菌檢查陽(yáng)性、hs-CRP、CA125和SF指標(biāo)升高與肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變侵及胸膜呈正相關(guān)，IGRA與肺實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)病變侵及胸膜無(wú)相關(guān)性，提示IGRA指標(biāo)不宜作為肺結(jié)核活動(dòng)性、嚴(yán)重性參考指標(biāo)。營(yíng)養(yǎng)狀況(Hb、ALB、PA)與肺結(jié)核浸潤(rùn)病變侵及胸膜呈負(fù)相關(guān)。肺結(jié)核CA125、SF指標(biāo)升高與肺浸潤(rùn)病變侵及胸膜面積呈正相關(guān)。本研究依據(jù)胸膜為參照分組方式為進(jìn)一步相關(guān)研究提供新的可參考的方法和思路。CA125和SF指標(biāo)檢測(cè)具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)傷、可重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)。臨床中明確肺結(jié)核患者CA125和SF腫瘤指標(biāo)增高原因，可以減少患者不必要顧慮，同時(shí)避免過(guò)度檢查，如肺結(jié)核患者的其他血清腫瘤指標(biāo)明顯升高則需要警惕并發(fā)肺癌可能。合理觀察CA125、SF、hs-CRP和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)變化與肺結(jié)核浸潤(rùn)病變侵及胸膜關(guān)系可作為肺結(jié)核活動(dòng)性、嚴(yán)重性、病變累及范圍良好輔助判斷指標(biāo)，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥、針對(duì)性營(yíng)養(yǎng)支持治療和病情評(píng)估有一定的實(shí)際意義。

本研究不足之處是研究對(duì)象分組數(shù)據(jù)中排除了結(jié)核性胸膜炎、肺外結(jié)核、復(fù)治耐藥及并發(fā)癥等痰結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性檢出率高的肺結(jié)核患者，今后需增加納入患者種類進(jìn)一步分析說(shuō)明。侵及胸膜面積為估算值，變量回歸方程只作為臨床參考；數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布及方差齊性標(biāo)準(zhǔn)，因此選擇非參數(shù)檢驗(yàn)，降低了檢驗(yàn)效率。

志謝本研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果由東北大學(xué)王雷震教授審核

[1] 王辰，王建安.內(nèi)科學(xué)(上冊(cè))．北京：人民衛(wèi)生出版社，2016：743-753.

[2] Mohammad OI, Okab AA, Behisy MME, et al. Value of CA-125 in diagnosis and assessment of severity of active pulmonary tuberculosis. Egypt J Chest Dis Tubercul,2016, 65(1):205-209.

[3] Ma J, Xia D, Hu J, et al. Predictive Role of Serum Tumor Markers in Diagnosis of Pulmonary Tuberculosis.Iran J Public Health, 2016,45 (4):435-440.

[4] Tasci C, Ozkaya S, Ozkara B, et al. The utility of tumor markers CA 125, CA 15-3, and CA 19-9 in assessing the response to therapy in pulmonary and pleural tuberculosis. Onco Targets Ther, 2012,5:385-390.

[5] 全斌，喻艷林. 腫瘤相關(guān)抗原在肺結(jié)核診斷及病情評(píng)估中的應(yīng)用. 皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào), 2015, 34(1): 39-42.

[6] Miranda P, Gil-Santana L, Oliveira MG, et al. Sustained elevated levels of C-reactive protein and ferritin in pulmonary tuberculosis patients remaining culture positive upon treatment initiation. PLoS One, 2017,12(4): e0175278.

[7] 蔡柏薔，李龍蕓．協(xié)和呼吸病學(xué)．北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2005:743-753.

[8] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)．WS 288—2008 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:1-3.

[9] 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)腦卒中防治工程委員會(huì)，腦卒中防治系列規(guī)范指導(dǎo)編審委員會(huì).中國(guó)腦出血診療指導(dǎo)規(guī)范．北京：2015中國(guó)腦卒中大會(huì)資料匯編，2015.

[10] Kim ES, Park KU, Song J, et al. The clinical significance of CA-125 in pulmonary tuberculosis. Tuberculosis (Edinb),2013,93(2):222-226.

[11] Isanaka S, Aboud S, Mugusi F, et al. Iron status predicts treatment failure and mortality in tuberculosis patients: a prospective cohort study from Dar es Salaam, Tanzania. PLoS One, 2012,7(5): e37350.

[12] Minchella PA, Donkor S, McDermid JM, et al. Iron homeostasis and progression to pulmonary tuberculosis disease among household contacts. Tuberculosis (Edinb), 2015,95 (3): 288-293.

[13] Rizk E, Rakha EB, El-Rahman AA, et al. Pulmonary tuberculosis: could tumor markers CA 15-3 and CA 125 be useful for diagnosis and evaluation of response to therapy.Comp Clin Pathol, 2018,27(1):107-114.

[14] Sahin F, Yildiz P. Serum CA-125: biomarker of pulmonary tuberculosis activity and evaluation of response to treatment. Clin Invest Med,2012,35(4):E223-228.

[15] Jacobs R, Tshehla E, Malherbe S, et al. Host biomarkers detected in saliva show promise as markers for the diagnosis of pulmonary tuberculosis disease and monitoring of the response to tuberculosis treatment. Cytokine, 2016,81:50-56.

[16] Kalantri Y, Naik G, Joshi SP, et al. Role of cancer antigen-125 from pleural & ascitic fluid samples in non malignant conditions. Indian J Med Res, 2007,125 (1):25-30.

[17] 梁曼曼,耿彪,林敏,等. 結(jié)核病患者治療過(guò)程中血清多種腫瘤標(biāo)志物水平的變化.中華傳染病雜志，2014,32(8):479-483.

[18] Kwas H, Guermazi E, Zendah I, et al. C-reactive protein and pulmonary tuberculosis: What correlation with disease severity.Eur Res pir J, 2015,46:PA2751.

[19] Rao S, Bernhardt V.Serum C-Reactive Protein in Pulmonary Tuberculosis: Correlation With Bacteriological Load and Extent of Disease. Infect Dis Clin Pract,2009,17 (5):314-316.

[20] Almani SA, Shaikh TZ, Khoharo HK, et al. Serum enolase-2, high-sensitivity C-reactive protein, and serum cholesterol in smear-positive drug-naive pulmonary tuberculosis. J Res Med Sci,2017,22: 49.

[21] Shameem M, Fatima N, Ahmad A, et al. Correlation of Serum C-Reactive Protein with Disease Severity in Tuberculosis Patients. Open J Res Dis,2012,2:95-100.

[22] Hayashi S, Takeuchi M, Hatsuda K, et al. The impact of nutrition and glucose intolerance on the development of tuberculosis in Japan.Int J Tuberc Lung Dis，2014,18(1):84-88.

[23] Wang C,Wei LL,Shi LY, et al. Screening and identification of five serum proteins as novel potential biomarkers for cured pulmonary tuberculosis. Sci Rep,2015,5:15615.

[24] WHO Guidelines Approved by the Guidelines Review Committee. Guideline: Nutritional Care and Support for Patients with Tuberculosis.Geneva: World Health Organization,2013:1-54.

[25] Mikacˇic＇ M, Vasilj I, Vasilj M，et al. Tumor Marker CA 125 in the Diagnosis of Active Pulmonary Tuberculosis-A Study of Adults in Mostar, B&H. Psychiatr Danub， 2017,29(Suppl 4):841-844.

[26] Azza FS, Bahaa IM, Esmat ES, et al. Role of cancer antigen 125 in active pulmonary tuberculosis. Egypt J Chest Dis Tubercul,2013,62(3):419-424.