王清，謝春明，張志珺

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是癡呆最常見的病因，占所有癡呆類型的60%～80%[1]。據(jù)2015年WHO統(tǒng)計，全球約有4 747萬的癡呆患者，預(yù)計2050年該數(shù)據(jù)可達(dá)現(xiàn)在的3倍，發(fā)展中國家占比將達(dá)到71%[2]。我國AD患病人數(shù)2015年已達(dá)950萬，占全世界近1/5，給家庭和社會造成極大負(fù)擔(dān)[3-4]。盡管AD經(jīng)過近百年的研究，但其病因、發(fā)病機(jī)制及危險因素遠(yuǎn)未闡明，并導(dǎo)致AD藥物研發(fā)屢屢受挫，2014年兩項發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志、針對改善β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)異常沉積的Ⅲ期臨床藥物試驗均告失敗[5]，再次證實AD的病因病機(jī)尚未明確且干預(yù)時機(jī)太晚是失敗的關(guān)鍵！因此，尋找影響AD的風(fēng)險因素，探討其影響AD的機(jī)制、早期識別AD高危人群、發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)靶點已經(jīng)成為AD研究領(lǐng)域的熱點。

現(xiàn)有研究表明，糖尿病和AD均與老齡化密切相關(guān)，并且發(fā)病率和患病率均隨著年齡增長而升高[6-7]。糖尿病的特征主要表現(xiàn)為胰島功能受損，外周組織發(fā)生胰島素抵抗可以引起高血糖癥和高胰島素血癥。最近流行病學(xué)研究和生物學(xué)研究證據(jù)表明，慢性糖尿病病程通常伴有認(rèn)知功能損害，嚴(yán)重者可以進(jìn)展至癡呆，特別是AD。由于目前尚缺乏治愈AD的方法，降低癡呆的發(fā)病風(fēng)險就顯得尤為迫切和重要。作者主要圍繞糖尿病與AD的關(guān)系以及如何干預(yù)糖尿病的研究進(jìn)展作一綜述。

1 糖尿病作用機(jī)制

既往糖尿病管理方面通常集中于控制傳統(tǒng)并發(fā)癥，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變、腎病和心血管疾病。近年來，越來越多的流行病學(xué)和臨床研究數(shù)據(jù)表明，慢性、長期的糖尿病病程會顯著降低腦代謝、觸發(fā)炎癥反應(yīng)以及線粒體功能障礙，特別是顯著促進(jìn)糖尿病患者認(rèn)知功能的衰退，進(jìn)而增加發(fā)展為癡呆的風(fēng)險，尤其是AD[8-13]。

糖尿病是輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment，MCI)和AD的危險因素[13]已成共識。前瞻性研究報道認(rèn)為糖尿病與認(rèn)知衰退的發(fā)展有因果關(guān)系，特別指出糖尿病可促進(jìn)患者執(zhí)行功能衰退[9]，這種認(rèn)知功能損害可能與患糖尿病的時間、血液中衰老的糖化血紅蛋白水平[12]顯著相關(guān)，而使用胰島素可以降低認(rèn)知衰退的風(fēng)險[14]。Ott等[15-16]的研究表明，糖尿病患者合并有癡呆的幾率是正常人的兩倍，且女性糖尿病患者發(fā)展為認(rèn)知衰退的風(fēng)險比男性糖尿病患者高出19%[17]。隨訪研究證實，糖尿病、肥胖是AD的獨立風(fēng)險因素，但風(fēng)險級別可能低于ApoE ε 4等位基因[18]。此外，結(jié)構(gòu)影像學(xué)的研究也發(fā)現(xiàn)，長期患有糖尿病的患者海馬區(qū)的體積顯著縮小，并進(jìn)而影響認(rèn)知功能[19]。

糖尿病引起認(rèn)知衰退和AD的相關(guān)機(jī)制如下：

(1) 胰島素抵抗[20-22]：Pugazhenthi等[22]研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可使蛋白激酶B(protein kinase B，PKB)活性降低，導(dǎo)致糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)活性升高，從而促進(jìn)tau蛋白的過度磷酸化和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變性。另一途徑是胰島素抵抗可使患者患有高胰島素血癥，隔離胰島素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)，激活大腦和外周炎癥分子網(wǎng)絡(luò)，降低Aβ清除率，促進(jìn)Aβ的異常沉積，從而增加AD風(fēng)險。

(2) IDE：IDE是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Aβ水平的調(diào)節(jié)劑，可以消除Aβ的神經(jīng)毒性作用。IDE作用底物是胰島素和Aβ，這是AD和糖尿病至關(guān)重要的發(fā)病機(jī)制。糖尿病患者常伴有高胰島素血癥，這使得胰島素通過競爭性抑制作用阻礙胰島素降解酶與Aβ的結(jié)合，導(dǎo)致Aβ分解減少、沉積增加[20-21]。

(3) 高血糖癥：高血糖癥可以通過多元醇、乙酰胺通路增加進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖含量，進(jìn)而干擾細(xì)胞內(nèi)第二信號通路，使活性氧產(chǎn)生和清除失衡，氧自由基產(chǎn)生增加，并促進(jìn)腦毛細(xì)血管基底膜增厚等結(jié)構(gòu)異常，從而導(dǎo)致慢性腦缺血、微小栓塞、全面腦萎縮和腦白質(zhì)變性等腦結(jié)構(gòu)和功能異常改變。由此可知慢性高血糖癥可能是糖尿病患者認(rèn)知衰退的主要原因之一[17]。此外，高血糖還可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)形成高級糖化產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)[10]，并通過以下途徑發(fā)揮作用：① 與細(xì)胞外蛋白質(zhì)交聯(lián)，加速β-淀粉樣物質(zhì)的沉積；② 在細(xì)胞微管中破壞tau蛋白的穩(wěn)定性，促使纖維纏結(jié)形成；③ 降低與AD病理過程相關(guān)的蛋白質(zhì)的溶解度，并增加其對蛋白酶的抵抗等途徑影響AD病理過程。AD患者的老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)中常常發(fā)現(xiàn)AGEs和ApoE ε 4等位基因的存在也支持這一觀點[10]。

(4) 腦血管病變：① 糖尿病相關(guān)的腦血管病變可導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松、大動脈缺血性卒中和皮質(zhì)萎縮，而這些結(jié)構(gòu)的改變是認(rèn)知功能衰退和癡呆的危險因素[20]；② 血腦屏障由一些小動脈和毛細(xì)血管組成，糖尿病的并發(fā)癥大多與破壞血管的完整性有關(guān)，其破壞血腦屏障后，血漿中的成分如免疫球蛋白和Aβ便從血管中漏到腦組織，并沉積在錐體神經(jīng)元區(qū)域；慢性血腦屏障破壞可使免疫球蛋白和Aβ在神經(jīng)元表面沉積，進(jìn)而內(nèi)化和沉積于細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、突觸丟失、細(xì)胞死亡。這些改變最終導(dǎo)致AD病理過程的發(fā)生和發(fā)展[12]。

(5) 神經(jīng)炎癥：① 失控的神經(jīng)炎癥反應(yīng)致使膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)毒性因子如炎癥介質(zhì)、活性氧等損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致AD病理過程的發(fā)生和惡化以及臨床出現(xiàn)認(rèn)知衰退[22]；② 炎癥過程可以直接促進(jìn)炎癥部位產(chǎn)生Aβ[23]；③ AD患者大腦補體系統(tǒng)明顯激活，膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex，MAC)可以嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜中，使細(xì)胞代謝紊亂，最終溶解細(xì)胞[24]。

(6) 線粒體功能障礙：① 線粒體損傷可觸發(fā)炎癥小體的形成，間接導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙進(jìn)而損害認(rèn)知功能[22]；② 細(xì)胞色素C氧化酶活性的降低可使腦Aβ水平和Aβ斑塊含量升高[25]；③ 線粒體功能障礙可導(dǎo)致Aβ的產(chǎn)生和積累，反過來Aβ的神經(jīng)毒性作用于線粒體導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變性。這一惡性循環(huán)最終導(dǎo)致tau過度磷酸化、突觸損傷和神經(jīng)細(xì)胞死亡，而這些病理改變則是AD的典型病理過程[26]。

綜上所述，在老年人群中糖尿病與認(rèn)知衰退及AD有很強的關(guān)聯(lián)性，這種關(guān)系在未來研究中有待進(jìn)一步證實。

2 預(yù)防和治療方法

眾所周知，臨床上對AD患者的治療旨在延緩疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量?，F(xiàn)階段在無法獲得特異性治療AD有效方法的前提下，早期識別AD高危人群，針對AD高危因素展開早期防治工作具有重要的意義。

2.1 積極預(yù)防和管理糖尿病

糖尿病管理應(yīng)早期和長期、積極而理性、綜合治療和全面達(dá)標(biāo)，遵循糖尿病管理的5個要點：糖尿病教育、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療、運動治療、血糖監(jiān)測和藥物治療。

(1) 口服降糖藥。① 磺酰脲類：屬于促胰島素分泌劑，其促胰島素分泌作用不依賴于血糖濃度。該類藥的主要作用為刺激β細(xì)胞分泌胰島素，其作用于β細(xì)胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，刺激含有胰島素的顆粒外移和胰島素釋放，使血糖下降[27]。② 格列奈類：為非磺酰脲類促胰島素分泌劑。此藥物也作用在胰島β細(xì)胞膜上的ATP敏感的鉀離子通道，但結(jié)合位點與磺酰脲類不同，是一類快速作用的胰島素促分泌劑[28]。③ 雙胍類：最主要應(yīng)用的是二甲雙胍，通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶信號系統(tǒng)而發(fā)揮多方面代謝調(diào)節(jié)作用[29]。④ 格列酮類：主要激活過氧化物酶體增強物激活受體γ起作用，增加靶組織對胰島素作用的敏感性而降低血糖[30]。⑤ α葡萄糖苷酶抑制劑：食物中淀粉、糊精和雙糖的吸收需要小腸黏膜刷狀緣的α-葡萄糖苷酶，該抑制劑可抑制這一類酶從而延遲碳水化合物吸收，降低餐后高血糖[31]。

(2) 胰島素是控制高血糖的重要和有效手段[32]。

(3) 其他：如胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑和DPP-Ⅳ抑制劑[32-33]等為降糖藥物。

Malinowski等[34]發(fā)現(xiàn)，噻唑烷二酮類可以激活過氧化物酶體增殖物活化受體，影響基因轉(zhuǎn)錄和減少炎癥反應(yīng)。鼻內(nèi)使用胰島素可以改善AD患者的記憶和注意力[35]，且APOE ε 4非攜帶者治療效果優(yōu)于APOE ε 4攜帶者[36]。GLP-1R受體激動劑可恢復(fù)受損的胰島素信號,發(fā)揮對神經(jīng)元和突觸神經(jīng)的影響,提高認(rèn)知，改善AD患者癥狀[37]。

2.2 體力活動(physical activity，PA)

目前越來越多的證據(jù)表明活躍的身體對老年人大腦有保護(hù)功能[38]。流行病學(xué)研究、短期隨機(jī)對照試驗、生物研究均證實PA可以降低老年人認(rèn)知功能障礙風(fēng)險或者提高認(rèn)知功能[39-41]。持續(xù)6個月的隨機(jī)對照試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PA可以改善中度至重度老年癡呆患者的認(rèn)知功能[42]。大量研究表明，PA可以通過減少血管危險因素如高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥和肥胖等來降低認(rèn)知衰退的風(fēng)險[38]。流行病學(xué)研究表明PA可能是AD的一個獨立預(yù)防因素[38]，并取得了令人信服的證據(jù)：(1) PA可刺激神經(jīng)發(fā)生；(2) PA可以提高腦細(xì)胞的結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性和電生理特性；(3) PA可提高大腦中神經(jīng)營養(yǎng)因子水平；(4) PA可改善血管生成；(5) PA可促進(jìn)突觸發(fā)生；(6) PA可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；(7) PA可影響AD病理過程中Aβ的形成[38]?？偟膩碚f，眾多研究一致說明PA可以改善認(rèn)知功能。然而最優(yōu)的運動類型、持續(xù)時間和強度仍然是懸而未決的問題。

2.3 針灸療法

從傳統(tǒng)的、博大精深的中醫(yī)藥學(xué)尋找能夠改善認(rèn)知功能的藥物和治療方法一直是國內(nèi)外研究的熱點。針灸作為一項傳統(tǒng)的中醫(yī)治療方法，在中國已經(jīng)使用了3 000多年，據(jù)報道其對AD認(rèn)知障礙的治療副作用少而療效確切，并逐漸廣泛地應(yīng)用于臨床實踐。目前較為一致的觀點認(rèn)為針灸療法治療AD的機(jī)制總體如下：(1) 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，比如增加大腦組織中Ach含量[43]、谷氨酸含量[44]以及去甲腎上腺素含量[45]。(2) 保護(hù)神經(jīng)元，如抗氧化應(yīng)激損傷[46]、改善神經(jīng)突觸的可塑性[47]和抑制細(xì)胞凋亡[48]。(3) 提高神經(jīng)營養(yǎng)因子含量[49]。(4) 激活海馬蛋白激酶，改善細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路[50]。(5) 抑制腦組織炎癥反應(yīng)[51]。(6) 調(diào)節(jié)異常蛋白質(zhì)水平，如抑制tau蛋白表達(dá)[52]、降低Aβ水平[46]。(7) 增加大腦自噬體數(shù)目[53]。

總之，針灸療法治療AD是安全又有效的[54]。相信隨著對針灸治療AD機(jī)制研究的深入，針灸通過多種途徑改善AD臨床癥狀和病理機(jī)制將更加清晰，并為臨床治療AD提供新的思路。

3 結(jié)論和展望

目前，關(guān)于糖尿病與AD風(fēng)險之間的關(guān)系基本明確，即糖尿病可以增加AD風(fēng)險。這就要求我們要對糖尿病進(jìn)行積極干預(yù)，未雨綢繆。鑒于AD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，治療AD需要綜合運用多種干預(yù)策略。針對AD和癡呆的主要風(fēng)險因素和保護(hù)性因素，除了對高血壓、糖尿病、肥胖、高同型半胱氨酸血癥等原發(fā)病積極治療外，還可以進(jìn)行認(rèn)知訓(xùn)練、經(jīng)顱磁刺激、針灸乃至康復(fù)理療等治療。由于AD的發(fā)病機(jī)制存在多種學(xué)說，故今后應(yīng)通過設(shè)計更為合理和全面的研究方案，特別是基于社區(qū)人群的大規(guī)模的隊列研究，來探索糖尿病在AD病理過程中的作用機(jī)制，以期為闡明AD發(fā)病機(jī)制和尋找更為特異而有效的治療靶點提供依據(jù)和理論基礎(chǔ)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] KEITH F,LAURA B.Alzheimer’s Association Report：2014 Alzheimer’s disease facts and figures[J].Am St,2014,10(2):47-92.

[2] PRINCE M,GUERCHET M,PRINA M.The epidemiology and impact of dementia:current state and future trends[EB/OL].2015.Available online:http://www.who.int/en.

[3] PRINCE M,WIMO A,GUERCHET M,et al.World Alzheimer Report 2015:The global impact of dementia:an analysis of prevalence,incidence,cost and trends[EB/OL].2015.Available online:http://www.alz.co.uk.

[4] PRINCE M,KNAPP M,GUERCHET M,et al.World Alzheimer Report 2016:Improving healthcare for people living with dementia[EB/OL].2016.Available online:http://www.alz.co.uk.

[5] DOODY R,FARLOW M,AISEN P,et al.Phase 3 trials of solanezumab and bapineuzumab for Alzheimer’s disease[J].N Engl J Med,2014,370(15):1459-1460.

[6] BARBAGALLO M,DOMINGUEZ L J.Type 2 diabetes mellitus and Alzheimer’s disease[J].World J Diabetes,2014,5(6):889-893.

[7] CHEN L,ZIMMET P.The worldwide epidemiology of type 2 diabetes mellitus—Present and future perspectives[J].Nat Rev Endocrinol,2012,8(4):228-236.

[8] ROBERTS R O,KNOPMAN D S,CHA R H,et al.Diabetes and Elevated HbA1c levels are Associated with Brain Hypometabolism but not Amyloid Accumulation[J].J Nucl Med，2014,55(5):759-764.

[9] LU F P,LIN K P,KUO H K.Diabetes and the risk of multi-system aging phenotypes:a systematic review and Meta-analysis[EB/OL].2009.Available online:www.plosone.org.

[10]GUDALA K,BANSAL D,SCHIFANO F,et al.Diabetes mellitus and risk of dementia:A meta-analysis of prospective observational studies[J].J Diabetes Investig,2013,4(6):640-650.

[11]FELICE F G,FERREIRA S T.Inflammation,defective insulin signaling,and mitochondrial dysfunction as common molecular denominators connecting type 2 diabetes to Alzheimer disease[J].Diabetes,2014,63(7):2262-2272.

[12]GOLDWASER E L,ACHARYA N K,SARKAR A,et al.Breakdown of the cerebrovasculature and blood-brain barrier:a mechanistic link between diabetes mellitus and Alzheimer’s disease[J].J Alzheimer Dis,2016,54(2):445-456.

[13]CHENG G,HUANG C,DENG H,et al.Diabetes as a risk factor for dementia and mild cognitive impairment:a meta-analysis of longitudinal studies[J].Intern Med J,2012,42(5):484-491.

[14]EDWARD W,GREGG P,JANE A,et al.Is diabetes associated with cognitive impairment and cognitive decline among older women?[J].Arch Intern Med,2000,160(1):74-80.

[15]OTT A,STOLK R P,van HARSKAMP F,et al.Diabetes mellitus and the risk of dementia:the Rotterdam Study[J].Neurology,1999,53(9):1937-1942.

[16]OTT A,STOLK R P,HOFMAN A,et al.Association of diabetes mellitus and dementia:the Rotterdam Study [J].Diabetologia,1996,39(11):1392-1397.

[17]BIESSELS G,STAEKENBORG S,BRUNNER E,et al.Risk of dementia in diabetes mellitus:a systematic review[J].Lancet Neurol,2006,5(1):64-74.

[18]PROFENNO L A,PORSTEINSSON A P,FARAONE S V.Meta-analysis of Alzheimer’s disease risk with obesity,diabetes,and related disorders[J].Biol Psychiat,2010,67(6):505-512.

[19]JAGUST W,MUNGAS D,HAAN M.Central obesity and the aging brain [J].Arch Neurol,2005,62:1545-1548.

[20]FARRIS W,MANSOURIAN S,CHANG Y,et al.Insulin-degrading enzyme regulates the levels of insulin,amyloid beta-protein,and the beta-amyloid precursor protein intracellular domain in vivo[J].P Natl Acad Sci U S A,2003,100(7):4162-4167.

[21]YANG Y,SONG W.Molecular links between Alzheimer’s disease and diabetes mellitus[J].Neuroscience,2013,250:140-150.

[22]PUGAZHENTHI S,QIN L,REDDY P H.Common neurodegenerative pathways in obesity,diabetes,and Alzheimer’s disease[EB/OL].2016.Available online:www.el sevier.com/locate/bbadis.

[23]KLOPPENBORG R P,BERG E,KAPPELLE L J,et al.Diabetes and other vascular risk factors for dementia:which factor matters most? a systematic review[J].Eur J Pharmacol,2008,585(1):97-108.

[24]MCGEER P L,ROGERS J,MCGEER E G.Inflammation,antiinflammatory agents,and Alzheimer’s disease:the last 22 years[J].J Alzheimer Dis,2016,54(3):853-857.

[25]RIBE E M,LOVESTONE S.Insulin signalling in Alzheimer’s disease and diabetes:from epidemiology to molecular links[J].J Gen Intern Med,2016,280(5):430-442.

[26]NATALIA A,STEFANOVA N,EKATERINA A,et al.An antioxidant specifically targeting mitochondria delays progression of Alzheimer’s disease-like pathology[J].Aging,2016,8(11):2713-2733.

[27]HENQUIN J C,DUFRANE D,GMYR V,et al.A pharmacological approach to understanding the control of insulin secretion in human islets[J].Diabetes Obes Metab,2017,19(8):1061-1070.

[28]CHEN M,HU C,JIA W.Pharmacogenomics of glinides[J].Pharmacogenomics,2015,16(1):45-60.

[29]PIETROCOLA F,KROEMER G.Metformin:a metabolic modulator[J].Oncotarget,2017,8(6):9017-9020.

[30]YASMIN S,JAYAPRAKASH V.Thiazolidinediones and PPAR orchestra as antidiabetic agents:from past to present[J].Eur J Med Chem,2017,126:879-893.

[31]STANDL E,SCHNELL O.Alpha-glucosidase inhibitors 2012-cardiovascular considerations and trial evaluation[J].Diabetes Vasc Dis Re,2012,9(3):163-169.

[32]QASEEM A,BARRY M J,HUMPHREY L L,et al.Oral pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus:a clinical practice guideline update from the American College of Physicians[J].Ann Intern Med,2017,166(4):279-290.

[33]THOMPSON P L,DAVIS T M.Cardiovascular effects of glucose-lowering therapies for type 2 diabetes:new drugs in perspective[J].Clin Ther,2017,39(5):1012-1025.

[34]MALINOWSKI J M,BOLESTA S.Rosiglitazone in the treatment of type 2 diabetes mellitus:a critical review[J].Clin Ther,2000,22(10):1151-1168.

[35]REGER M A,WATSON G S,GREEN P S,et al.Intranasal insulin improves cognition and modulates beta-amyloid in early AD[J].Neurology,2008,70(6):440-448.

[36]REGER M A,WATSON G S,BAKER L D,et al.Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults:modulation by APOE genotype[J].Neurobiol Aging,2006,27(3):451-458.

[37]DURING M J,CAO L,ZUZGA D S,et al.Glucagon-like peptide-1 receptor is involved in learning and neuroprotection[J].Nat Med,2003,9(9):1173-1179.

[38]ROLLAND Y,ABELLAN V,VELLAS B.Physical activity and Alzheimer’s disease:from prevention to therapeutic perspectives [J].J Am Med Dir Assoc,2008,9(6):390-405.

[39]BLONDELL S J,HAMMERSLEY-MATHER R,VEERMAN J L.Does physical activity prevent cognitive decline and dementia?:a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies[EB/OL].2014.Availableonline:https://www.biomedcentral.com.

[40]BEYDOUN M A,BEYDOUN H A,GAMALDO A A,et al.Epidemiologic studies of modifiable factors associated with cognition and dementia:systematic review and meta-analysis[EB/OL].2014.Available online:https://www.biomedcentral.com.

[41]DOUGHERTY R J,ELLINGSON L D,SCHULTZ S A,et al.Meeting physical activity recommendations may be protective against temporal lobe atrophy in older adults at risk for Alzheimer’s disease[EB/OL].2016.Available online :https://www.alz.co.uk.

[42]KIM M J,HAN C W,MIN K Y,et al.Physical exercise with multicomponent cognitive intervention for older adults with Alzheimer’s disease:a 6-month randomized controlled trial[J].Dement Geriatr Cogn,2016,6(2):222-232.

[43]余曙光，周奇志，張新如，等.針刺對老年癡呆模型大小鼠AchE活性影響的實驗研究[J].針灸臨床雜志,2002,18(9):43-45.

[44]唐純志，賴新生，林展弘，等.電針對老年性癡呆大鼠腦興奮性氨基酸含量的影響[J].四川中醫(yī),2005,23(2):16-17.

[45]包永欣，呂冠華.針刺對癡呆小鼠記憶障礙和單胺神經(jīng)遞質(zhì)的影響 [J].上海針灸雜志,2003,22(7):23-25.

[46]CAO Y,WANG J,DU S Q,et al.Mechanisms of acupuncture effect on Alzheimer’s disease in animal-based researches [J].Curr Top Med Chem,2016,16(5)：574-578.

[47]盧圣峰，邵欣，唐勇，等.電針促進(jìn)阿爾茨海默病模型小鼠_SAMP8_海馬神經(jīng)元突觸可塑性的神經(jīng)細(xì)胞黏附機(jī)制[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2008,23(12):1057-1060.

[48]張迪，孫麗英.電針-百會風(fēng)府-穴對學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠細(xì)胞凋亡的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2007,34(7):1006-1008.

[49]賈成文，張敏，趙衛(wèi)峰.補腎益髓-針灸法對癡呆模型大鼠CNS信息轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2005,28(6):38-41.

[50]牛文民，劉志斌，楊曉航，等.嗅三針治療對阿爾茨海默病模型大鼠海馬蛋白激酶A活性的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合研究,2014,6(3):133-136.

[51]朱書秀，孫國杰.電針對阿爾茨海默病模型大鼠學(xué)習(xí)記憶能力及海馬區(qū)膠質(zhì)細(xì)胞的影響[J].中國針灸,2009,29(2):133-136.

[52]REINIGER L,LUKIC A,LINEHAN J,et al.Tau,prions and Abeta:the triad of neurodegeneration[J].Acta Neuropathol,2011,121(1):5-20.

[53]張忠，李志剛，薛衛(wèi)國，等.電針“百會”、“涌泉”兩穴對+APP_PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶行為與海馬超微結(jié)構(gòu)的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥,2015,8(4):389-394.

[54]ZHOU J,PENG W,XU M,et al.The effectiveness and safety of acupuncture for patients with Alzheimer disease:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[EB/OL].2015.Availiable online:http://journals.lww.com/md-journal/ pages/default.aspx.