陳雪梅　蔡秋杰　張華敏

摘要：我國的“古代經(jīng)典名方”研發(fā)工作正在推進中，日本漢方藥與中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑有一定的相似性，又有其本國特點。本文從日本漢方發(fā)展的背景、制劑審批基準、制劑生產(chǎn)、銷售等方面進行了概述，并將其與中醫(yī)復(fù)方制劑的審批條件、市場規(guī)模等方面進行了比較。中醫(yī)古代經(jīng)典名方的研發(fā)監(jiān)管應(yīng)借鑒日本漢方質(zhì)量管理、知識產(chǎn)權(quán)保護等經(jīng)驗，汲取其中藥西用的歷史教訓(xùn)，以期更好地發(fā)展及惠及民眾。

關(guān)鍵詞：中醫(yī)古代經(jīng)典名方；日本漢方制劑；啟示

DOI： 10.3969/j.issn.2095-5707.2018.02.001

中圖分類號：R2-03；R79 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：2095-5707（2018）02-0001-04

Abstract： The project of the research and development about Ancient Classical TCM Representative Prescriptions are carrying forward. There are a certain similarities between Japanese Kampo and ancient classical TCM representative prescriptions， but Japanese Kampo has its own national characteristics. This article summarized from the background of the development of Japanese Kampo， preparations approval benchmark， preparation production， sales and other aspects， and it also compared the examination and approval conditions and market scale of Japanese Kampo with TCM compound formulations. The development and supervision of ancient classical TCM representative prescriptions should use the experience of Japanese Kampo in quality management and intellectual property protection for reference， and draw lessons from the Western use of Chinese medicine. Then it can better develop TCM and benefit the people.

Key words： ancient classical TCM representative prescriptions； Japanese Kampo； inspiration

2008年，國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊管理補充規(guī)定》，提出“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)”[1]。2016年《中華人民共和國中醫(yī)藥法》[2]發(fā)布，明確提出加強古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑開發(fā)，國家中醫(yī)藥管理局和國家食品藥品監(jiān)督管理總局（原國家食品藥品監(jiān)督管理局）逐步推進“古代經(jīng)典名方”的研發(fā)工作。2017年10月，《中藥經(jīng)典名方復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定（征求意見稿）》（以下簡稱《簡化注審規(guī)定》）在社會范圍內(nèi)征求意見[3]。隨著國家古代經(jīng)典名方制劑政策的不斷出臺，免臨床試驗的“中醫(yī)經(jīng)典名方”的研發(fā)和簡化注冊審批都將積極推動中醫(yī)古代經(jīng)典名方的傳承，促進中醫(yī)藥的發(fā)展。日本和中國一衣帶水，日本漢方醫(yī)學(xué)源于中醫(yī)學(xué)，但日本對于漢方制劑卻擁有多年的研究和應(yīng)用經(jīng)驗，開發(fā)、注冊、監(jiān)管與中醫(yī)古代經(jīng)典名方有諸多相似之處。因此，在推進古代經(jīng)典名方遴選的同時，了解汲取日本漢方發(fā)展歷程及研究經(jīng)驗，對我國中醫(yī)古代經(jīng)典名方的研發(fā)工作是極其必要和必需的。

1 日本漢方制劑

1.1 日本漢方發(fā)展歷程及特點

漢方醫(yī)學(xué)是基于中醫(yī)并在日本發(fā)展的傳統(tǒng)草藥醫(yī)學(xué)[4]。它在公元6世紀左右從中國經(jīng)由朝鮮半島傳入日本，隨著實踐發(fā)展，又不斷融入了日本特色內(nèi)容。

歷史上，漢方發(fā)展最鼎盛的時期是江戶時期（1603-1867年），當(dāng)時出現(xiàn)了不同流派，有推崇張仲景《傷寒論》注重實踐經(jīng)驗的古方派、以中國明代醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的后世派、折衷古方和后世的古今折衷派、折衷西方醫(yī)學(xué)與中國醫(yī)學(xué)的漢蘭折衷派。17世紀，西醫(yī)學(xué)由荷蘭開始傳入日本，日本受其解剖學(xué)的影響，并與中醫(yī)結(jié)合，采用西醫(yī)學(xué)說解釋中醫(yī)理論及以西醫(yī)病名作漢方主治證候者漸成風(fēng)氣，并擴大漢方在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病治療中的應(yīng)用[5]。由于醫(yī)學(xué)流派的涌現(xiàn)，加之醫(yī)家長期臨床經(jīng)驗的積累和西醫(yī)的影響，日本漢方形成具備了自身特色的體系，即以《傷寒論》為理論的基本框架，具有注重方與證對應(yīng)、西醫(yī)醫(yī)學(xué)病名與方劑對應(yīng)、方劑應(yīng)用加減變化少等特點。

明治維新時期（19世紀60-90年代），日本排斥中醫(yī)學(xué)，漢方一度瀕臨絕境。20世紀70年代，日本步入老齡化，以老年疾病為主的疑難雜病越來越多，漢方優(yōu)勢漸顯，政府也采取措施關(guān)注漢方醫(yī)學(xué)發(fā)展，漢方逐漸復(fù)興起來。

1.2 漢方與醫(yī)療保險

日本把漢方制劑分為“醫(yī)用漢方制劑”和“一般用漢方制劑”。醫(yī)用漢方制劑需要醫(yī)生開具處方，在醫(yī)院藥局購買，納入社會保險和國民健康保險范圍。而一般用漢方制劑，可以在藥店藥局自行購買，不納入保險范圍。1967年，小太郎漢方制藥公司的醫(yī)用漢方制劑以“藥價收載”方式公布，包括葛根湯、五苓散、當(dāng)歸芍藥散等在內(nèi)的6種漢方顆粒制劑始被政府醫(yī)療保險應(yīng)用。1976年，日本世界醫(yī)師會會長武見太郎以“漢方藥已經(jīng)2000多年的人體臨床檢驗”的理由使一批漢方處方的顆粒制劑免除一般新藥必須經(jīng)歷的系列藥理和臨床實驗手續(xù)，直接進入日本的醫(yī)療保險體系，并由此帶動漢方醫(yī)療及其相關(guān)產(chǎn)業(yè)出現(xiàn)前所未有的快速和持續(xù)增長。自從漢方藥品進入醫(yī)療保險體系后，由生產(chǎn)總值不足100億日元，實現(xiàn)逐漸遞增，1978年200億日元，1983年536億日元，1988年突破1000億日元，1992年曾一度上升至1848億日元[6]。

1.3 漢方制劑的審批基準

日本漢方藥的審批主要基于《一般用漢方制劑承認基準》[7]，市售所有漢方制劑的處方基本均來源于此。日本厚生勞動省組織行業(yè)專家從《傷寒論》《金匱要略》《和劑局方》等約700種處方中確定備選處方，并同時參考其本國的《經(jīng)驗漢方處分分量集》《漢方診療醫(yī)典》等漢方書籍中的處方比例、劑量、給藥途徑和適應(yīng)癥，經(jīng)過日本中央藥事委員會討論、征求意見后，于1975年4月頒布《一般用漢方制劑承認基準》，收錄了210種常用處方，其中148種為醫(yī)用漢方制劑。

《一般用漢方制劑承認基準》自頒布以后，經(jīng)過了反復(fù)改版增補，最近一次增補為2012年，增補至294種處方。增補方式為先由日本藥事與食品衛(wèi)生委員會（日本厚生勞動省的顧問機構(gòu)）根據(jù)一般用漢方處方審查調(diào)研小組的調(diào)查結(jié)果并結(jié)合專家意見等討論確定增補處方，再以厚生勞動省醫(yī)藥食品局審查管理課長通知的形式對外公布[8]。目前，《一般用漢方制劑承認基準》收載的處方絕大部分出自中醫(yī)經(jīng)典名著，其中來自《傷寒論》《金匱要略》中的方劑將近半數(shù)，也有少量方劑出自日本漢方醫(yī)籍，如《本朝經(jīng)驗方》《方機》《吉益東洞經(jīng)驗方》《勿誤藥室方函》等。

圖1為《一般用漢方制劑承認基準》著錄的經(jīng)典方劑小柴胡湯。如圖所示，書中對每一處方均明確其配伍、用法用量及功能主治。組成藥物無炮制，均為生藥；藥物劑量為范圍劑量，各藥品生產(chǎn)的申請者可在此范圍內(nèi)自主確定藥材配伍量；功能主治相對寬泛，癥狀與疾病名稱并用，例如，小柴胡湯功能主治中，既有厭食、惡心等癥狀，也有胃炎等西醫(yī)病名。

《一般用漢方制劑承認基準》是日本漢方藥研究及生產(chǎn)的基礎(chǔ)，在只以水為提取溶劑的前提下，任何企業(yè)可自主選擇劑型、制定工藝及質(zhì)量標(biāo)準，免除藥理和臨床研究，并直接申請生產(chǎn)。對于未收錄于《一般用漢方制劑承認基準》、1968-2015年批準生產(chǎn)的漢方制劑，企業(yè)申請生產(chǎn)只需要工藝和質(zhì)量標(biāo)準研究，在只以水為提取溶劑的前提下，也可免除藥理和臨床研究。而如采用其他工藝或未被收錄的新的漢方制劑，則必須提供處方合理性依據(jù)，進行藥理毒理學(xué)和臨床研究[9]。

1.4 漢方顆粒劑及質(zhì)量控制

漢方制劑主要以顆粒劑為主，按原處方的煎服方法經(jīng)現(xiàn)代加工，不僅保留了原方的功效及有效成分，而且具備成藥易貯藏、易攜帶、易服用的特點，深受民眾喜愛。顆粒劑最初由國立東亞治療學(xué)第一代所長板倉武在1943年開發(fā)制作。1947年，武田制藥的渡邊武首次公開發(fā)表顆粒劑制造；1950年，京都圣光園細野診療所細野史郎將自制的20種顆粒劑應(yīng)用于臨床治療；1957年，小太郎漢方制藥公司始向市場出售一般用顆粒劑，共35種；1967年，顆粒劑開始被日本政府醫(yī)療保險收載，從當(dāng)時的6種到1986年增加至148種，沿用至今。

1974年日本制定了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，1989年又出版了《漢方GMP》，成為日本漢方藥制劑生產(chǎn)實施的標(biāo)準[10]。為確保漢方藥的高品質(zhì)，日本多方位、多環(huán)節(jié)地對顆粒劑進行質(zhì)量控制，將其與標(biāo)準湯劑進行藥理、化學(xué)等多方面的比較，厚生勞動省要求生產(chǎn)企業(yè)提交“關(guān)于與標(biāo)準湯劑比較的資料”，制劑的指標(biāo)成分規(guī)格要達到標(biāo)準湯劑下限值的70%以上。同時對顆粒劑的粒度、穩(wěn)定性，甚至包裝材料都有嚴格要求，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

1.5 漢方使用與銷售

日本沒有漢方醫(yī)師的資格認證，漢方的使用者都是西醫(yī)。日本明治維新后，院校沒有正規(guī)的漢方醫(yī)學(xué)教育。2006年，日本文部科學(xué)省將《中醫(yī)學(xué)概論》列入全國80所專業(yè)或綜合性大學(xué)醫(yī)學(xué)部的必修課程。從2008年開始，作為日本醫(yī)生臨床考試內(nèi)容之一，《中醫(yī)學(xué)概論》納入日本醫(yī)生資格考試的試題范圍[11]。1976年以前，全日本運用漢方診療的醫(yī)師僅400人左右，2008年則達到12萬之眾。據(jù)日本漢方生藥制劑協(xié)會漢方藥處方狀況調(diào)查，2008年調(diào)查醫(yī)師684人，漢方使用率83.5%；2011年調(diào)查醫(yī)師627人，漢方使用率89.0%[12]。

目前，日本漢方制劑的生產(chǎn)企業(yè)18家，其中津村藥業(yè)占了近80%的市場份額，處于壟斷地位[8]。日本漢方制劑銷售主要是內(nèi)銷，在日本的市場占有率也十分有限。據(jù)不完全統(tǒng)計，2016年日本所有漢方藥銷售額約81.78億人民幣，其中醫(yī)用漢方制劑僅占日本健康保險年度總額的1.2%～1.5%，一般用漢方制劑約占自費藥物市場的1.4%[13]。

2 中醫(yī)經(jīng)典名方制劑與日本漢方制劑比較

《簡化注審規(guī)定》第二條規(guī)定，“國家中醫(yī)藥管理局會同國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定古代經(jīng)典名方的目錄。該目錄應(yīng)包括每個方劑的處方出處、處方藥味及劑量、制法等基本內(nèi)容”，名方目錄內(nèi)容體例與日本《一般用漢方制劑承認基準》目錄體例基本一致。但同時《簡化注審規(guī)定》第三條規(guī)定了實施簡化注冊審批的經(jīng)典名方制劑應(yīng)當(dāng)符合的條件，其中明確規(guī)定，處方制備方法、劑型、給藥途徑、日用飲片量及功能主治都應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致。目前公布的征求意見稿中，中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑與日本漢方最主要的區(qū)別是，⑴中醫(yī)古代經(jīng)典名方藥物遵古炮制，劑量標(biāo)準明確；日本漢方藥味不炮制只使用生藥，劑量不明確而只是范圍劑量；⑵明確規(guī)定中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑功能主治應(yīng)當(dāng)采用中醫(yī)術(shù)語表述，應(yīng)當(dāng)與古代醫(yī)籍記載一致，說明中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑主要由中醫(yī)醫(yī)師應(yīng)用為主，這與日本一般用漢方制劑可以自行購買，醫(yī)用漢方制劑須由西醫(yī)醫(yī)生開具也是截然不同的。

同時，相對我國來說，日本漢方制劑的生產(chǎn)企業(yè)較少，市場規(guī)模也相對較小，日本漢方企業(yè)18家，銷售基本為津村把持，而我國將近有2000家藥企，市場規(guī)模也是漢方市場的百倍以上[14]，這也是兩國不同之處。一旦我國古代經(jīng)典名方目錄和技術(shù)要求出臺，將會迎來新一輪的注冊申請高峰，企業(yè)之間競爭會更加激烈。

由于歷史原因，日本漢方制劑有中藥西用的特點，違背中醫(yī)辨證論治的基本理論，曾一度出現(xiàn)了小柴胡湯事件[15]，即20世紀90年代報道的因使用小柴胡湯顆粒治療肝炎導(dǎo)致發(fā)生了188例間質(zhì)性肺炎，甚至22人死亡的惡劣事件，從而使?jié)h方銷售量曾一度下滑，日本后續(xù)也完善了小柴胡湯制劑的禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等表述。這為我國敲響了中醫(yī)制劑用藥安全性的警鐘，復(fù)方制劑的使用必須遵守中醫(yī)辨證論治的根本原則。

3 日本漢方對中醫(yī)經(jīng)典名方研發(fā)啟示

日本對漢方的研發(fā)大致有4條經(jīng)驗值得汲取和借鑒。⑴政策導(dǎo)向。縱觀日本漢方藥歷史可發(fā)現(xiàn)，允許西醫(yī)使用、納入醫(yī)療保險等對漢方制劑的銷售和發(fā)展至關(guān)重要，我國現(xiàn)行管理辦法在這方面尚未突破，從調(diào)動企業(yè)積極性、更好地推進中醫(yī)古代經(jīng)典名方研發(fā)銷售的角度看，值得向日本學(xué)習(xí)。⑵確保安全和療效?！逗喕徱?guī)定》標(biāo)準煎液應(yīng)作為我國經(jīng)典名方制劑藥用物質(zhì)確定的基準，是經(jīng)典名方制劑的研究關(guān)鍵，需要建立相應(yīng)的評價指標(biāo)和評價方法。建議考察日本知名藥企，借鑒其制作標(biāo)準湯液的成熟經(jīng)驗，在保證質(zhì)量和安全的條件下把藥物療效發(fā)揮到最佳狀態(tài)。⑶質(zhì)量保障。漢方制劑對于生藥質(zhì)量及提取工藝技術(shù)標(biāo)準都有嚴格要求，這也是漢方制劑質(zhì)量得以保障的關(guān)鍵。我國藥企眾多，良莠不齊，只有保證中藥制劑的質(zhì)量，才能保證其市場競爭力。⑷知識產(chǎn)權(quán)保護。日本注重專利，采取了全方位的專利保護戰(zhàn)略。我國中醫(yī)古代經(jīng)典名方相關(guān)政策的出臺也需及時保護自主知識產(chǎn)權(quán)，以期進一步搶占國際市場。另外，如日本方劑劑量偏小，處方中擁有多種本國藥材等，有利于節(jié)約藥材資源，也是我國經(jīng)典名方制劑研究中可以借鑒的。

4 小結(jié)

中醫(yī)藥發(fā)展業(yè)已上升為國家戰(zhàn)略，中醫(yī)藥迎來了天時、地利、人和的大好時機，此形勢下中醫(yī)古代經(jīng)典名方相關(guān)政策的出臺也是時勢所需。中日兩國復(fù)方制劑的研發(fā)監(jiān)管各自有其國情特點，也具有一定的相似性。中醫(yī)古代經(jīng)典名方制劑的研發(fā)需要汲取日本漢方研發(fā)的經(jīng)驗，規(guī)避日本漢方制劑發(fā)展過程中所走的彎路，以期進一步振興中藥產(chǎn)業(yè)、發(fā)展中醫(yī)藥、服務(wù)健康中國建設(shè)。

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（收稿日期：2017-12-30）

（修回日期：2018-02-26；編輯：魏民）